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Journal of Clinical Otorhinolaryngology Head and Neck Surgery logoLink to Journal of Clinical Otorhinolaryngology Head and Neck Surgery
. 2023 Nov 3;37(11):853–855. [Article in Chinese] doi: 10.13201/j.issn.2096-7993.2023.11.001

生物制剂治疗慢性鼻窦炎鼻息肉的现状和展望

The perspectives of biologics in the treatment of chronic rhinosinusitis with nasal polyps

张 罗 1,2,3,*
PMCID: PMC10985669  PMID: 37905479

Abstract

难治性慢性鼻窦炎伴鼻息肉的临床诊治是当前鼻科学领域亟待解决的难点问题，生物制剂的问世为难治性慢性鼻窦炎伴鼻息肉的药物治疗开辟了新途径。随着未来完成临床Ⅲ期注册研究的国产和进口生物制剂进入慢性鼻窦炎鼻息肉临床治疗领域，将全面揭示生物制剂治疗的临床意义。

Keywords: 慢性鼻窦炎鼻息肉, 生物制剂, 治疗

上世纪80年代，内镜鼻窦外科兴起，为慢性鼻窦炎伴鼻息肉(chronic rhinosinusitis with nasal polyps，CRSwNP)手术治疗的革命性进步，也极大地推动了相关临床研究的开展[1]。本人于1993年进入北京同仁医院耳鼻咽喉头颈外科工作，通过1995年全国硕士研究生统一考试，师从韩德民教授攻读鼻科学硕士研究生，在系统学习内镜鼻窦外科手术技术的同时，开展CRSwNP发病机制研究。当时，1994年发表于《Rhinology》的一篇会议纪要吸引了我的注意，其中强调了嗜酸性粒细胞在CRSwNP发病机制中的核心地位，促使我从1997年开始围绕嗜酸性粒细胞开展系列研究工作。1999—2001年先后在《中华耳鼻咽喉科杂志》和《临床耳鼻咽喉头颈外科杂志》等期刊发表了多篇综述和研究文章，是国内最早深入研究鼻息肉中嗜酸性粒细胞活化状态和浸润机制的学者[2-5]。20年后，以大量嗜酸性粒细胞组织浸润为特征的2型炎症在CRSwNP发病机制中占据核心地位，嗜酸性粒细胞型CRSwNP仍是鼻科学关注的热点问题[6-7]。

与内镜鼻窦外科发展同时出现的是鼻用皮质类固醇的推广应用。从上世纪90年代开始至今30年间，先后有二丙酸倍氯米松、布地奈德、丙酸氟替卡松、糠酸莫米松和糠酸氟替卡松等产品进入临床应用，成为CRSwNP药物治疗的核心药物，其在围手术期治疗和术后治疗中的重要作用成为广泛共识。内镜鼻窦手术和鼻用皮质类固醇治疗对CRSwNP的临床治疗具有划时代的意义，在提升疗效的同时降低了并发症，改善了患者的生活质量。但近年来越来越多的研究表明，随着术后随访时间的延长，复发率呈明显增高的趋势。针对难治性患者，即使采用扩展术式和DrafⅢ型手术，也不能降低复发率[1, 8]。

难治性(Refractory或Difficult)CRSwNP患者的临床诊治是当前鼻科学领域亟待解决的难点问题。所谓难治指治疗的结局不佳，即采用规范化的手术和药物治疗方式，仍无法取得满意的疗效，患者出现持续困扰症状或息肉复发。在现有的治疗方式难以取得突破性进展的情况下，2019年，度普利尤单抗(Dupilumab，赛诺菲公司)在欧洲和美国获批治疗CRSwNP，奥马珠单抗(Omalizumab，诺华公司)和美泊利单抗(Mepolizumab，葛兰素史克公司)随后获批，此外，贝纳利珠单抗(Benralizumab，阿斯利康公司)也已完成临床Ⅲ期研究，上述生物制剂的问世为难治性CRSwNP的药物治疗开辟了新途径[9]。国内北京同仁团队和广东中山三院团队均对现有产品的临床疗效进行了网状Meta分析研究[10-11]。尽管生物制剂用于治疗慢性鼻窦炎鼻息肉的时间不长，尚需积累更多的临床数据和应用经验，但现有的临床研究结果已经展现的良好的应用前景，为难治性慢性鼻窦炎鼻息肉治疗开辟了治疗新途径，具体体现在：①疗效好：针对难治性慢性鼻窦炎鼻息肉，生物制剂治疗2~3个月即可出现明显疗效，内镜息肉评分明显下降，嗅觉显著改善，口服激素和手术减少，患者生活质量提升[12]。在停止治疗半年时，尽管疗效有所下降，仍优于治疗前[13]；②安全性好：现有临床研究数据显示生物制剂治疗的总体安全性好，罕见严重不良反应，轻中度不良反应的发生率约为3%[12]；③新产品研发速度快，研究水平高：2017—2022年5年间，4个生物制剂成功完成临床Ⅲ期研究，研究结果发表于Lancet、Lancet呼吸子刊和JACI[12]，将鼻科学临床研究水平提升至前所未有的高度。与鼻用皮质类固醇的产品研发速度相比，生物制剂新产品的研发速度明显加快；④进口产品上市快：以往国外鼻用皮质类固醇产品进入国内临床应用一般需要10年左右时间，而目前已有度普利尤单抗和奥马珠单抗进入国内呼吸科和皮肤科临床应用，多个进口生物制剂正进行国际或国内多中心临床注册研究(表 1)，其中包括第一个进入临床研究的长效生物制剂德莫奇单抗，其血清半衰期长，可达每26周给药1次。上述产品有望在未来2年取得慢性鼻窦炎鼻息肉的适应证。

表 1.

部分进口生物制剂治疗CRS的临床研究

名称 生产厂商 作用机制 适应证 研究类型
Dupilumab(度普利尤单抗) 赛诺菲 抗IL-4Rα(IL-4/IL-13) CRSwNP 国内多中心Ⅲ期
CRSsNP 国际多中心Ⅲ期
变应性真菌性CRS 国际多中心Ⅲ期
Mepolizumab(美泊利单抗) 葛兰素史克 抗IL-5 CRSwNP 国际多中心Ⅲ期(MERIT)
Depemokimab(德莫奇单抗) 葛兰素史克 长效抗IL-5 CRSwNP 国际多中心Ⅲ期(ANCHOR)
Benralizumab(贝纳利珠单抗) 阿斯利康 抗IL5Rα 嗜酸性粒细胞性
CRSwNP		 国际多中心Ⅲ期(ORCHID)
Omalizumab(奥马珠单抗) 诺华 抗IgE CRSwNP 国内单中心4期
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北京同仁医院鼻科团队近年来高度关注生物制剂治疗，2019年发表 2篇英文综述[9, 14]，2021年在《中华耳鼻咽喉头颈外科杂志》率先报告10例奥马珠单抗治疗慢性鼻窦炎鼻息肉合并哮喘患者的短期疗效[15]，并提出慢性鼻窦炎鼻息肉治疗进入了生物制剂治疗的时代[16]。2022年在《WAOJ》报告奥马珠单抗治疗22例难治性患者的疗效[17]。2023年发表《生物制剂治疗慢性鼻窦炎伴鼻息肉》的专家论坛文章[12]，并在《Allergy》撰写有关生物制剂的述评[18]。与蓬勃发展的进口生物制剂相对应的是快速进步的国内生物制剂产品。以往鼻用皮质类固醇领域的国产产品多为进口产品的仿制药而非原研药，且上市时间远远落后于进口产品。而在生物制剂领域，已有多个产品进入临床注册阶段，其中多数正在进行临床Ⅱ期研究，一个抗IL-4Rα产品，即CM310(康诺亚公司)已完成Ⅱ期研究，目前进入临床Ⅲ期研究(表 2)。已完成的CM310Ⅱ期研究由全国19所医疗机构合作完成，历时超过2年，数据显示CM310的疗效优于度普利尤单抗，研究在Lancet子刊《EClinicalMedicine》发表[19]，达到我国鼻科学临床研究的崭新高度。随着未来2年，成功完成临床Ⅲ期注册研究的国产和进口生物制剂进入慢性鼻窦炎鼻息肉临床治疗领域，将全面揭示生物制剂治疗的临床意义。如果说鼻内镜鼻窦手术是CRS手术治疗的革命性进步，生物制剂治疗则有可能成为继鼻用皮质类固醇之后出现的革命性药物治疗方式，让我们拭目以待。

表 2.

部分国产生物制剂治疗CRSwNP的临床研究

药品代码 生产厂商 作用机制 适应证 研究类型
CM310 康诺亚 抗IL-4Rα CRSwNP 国内多中心Ⅱ期
国内多中心Ⅲ期
CM326 康诺亚 抗TSLP CRSwNP 国内多中心Ⅱ期
QX005N 荃信 抗IL-4Rα CRSwNP 国内多中心Ⅱ期
GR1802 智翔金泰 抗IL-4Rα CRSwNP 国内多中心Ⅱ期
TQH2722 正大天晴 抗IL-4Rα CRSwNP 国内多中心Ⅱ期
611 三生国健 抗IL-4Rα CRSwNP 国内多中心Ⅱ期
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Biography

张罗，医学博士和管理学博士，北京同仁医院院长。教育部长江学者特聘教授、国家杰出青年基金、中组部万人计划和北京学者。中国医师协会耳鼻咽喉头颈外科医师分会会长、中华医学会变态反应学分会候任主任委员和耳鼻咽喉头颈外科分会副主任委员。国际欧亚科学院院士主要从事慢性鼻窦炎、过敏性鼻炎和内翻性乳头状瘤等鼻病的发病机制和临床诊疗研究。发表中英文文章700余篇，其中英文文章350余篇。获全国优秀科技工作者和中国青年科技奖。

Funding Statement

国家重点研发计划(No：2022YFC2504100)；教育部长江学者创新团队(No：IRT13082)；中国医学科学院医学与健康科技创新工程项目资助(No：2019-I2M-5-022)；首都临床特色诊疗技术研究及转化应用重点项目(No：Z211100002921057)；首都卫生发展科研专项重点攻关项目(No：2022-1-1091)

Footnotes

利益冲突  作者声明不存在利益冲突

References

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