Glaukompatient mit Verdacht auf Flammer-Syndrom: diagnostische Schritte und therapeutische Konsequenzen

Zusammenfassung

Entwickelt sich ein Glaukomschaden trotz eines völlig normalen Augendruckes oder schreitet der Schaden trotz gut eingestellten Augendruckes weiter voran, dann finden wir meist andere Risikofaktoren. Eine wichtige Gruppe sind die vaskulären Faktoren. Dabei sollten wir uns nicht nur auf die klassischen Risikofaktoren der Arteriosklerose, wie die arterielle Hypertonie oder die Dyslipidämie fokussieren, sondern auch auf Fehlregulationen der Durchblutung, insbesondere auf die primäre vaskuläre Dysregulation (PVD). Ein tiefer Blutdruck, jetzt oder in der Jugend, ein niedriger Body-Mass-Index oder oft kalte Hände und Füße geben wichtige Hinweise. Sehr oft ist eine PVD gekoppelt mit einer Reihe von anderen Symptomen und Zeichen, dann sprechen wir von einem Flammer-Syndrom (FS). Bei Hinweisen auf ein FS machen wir eine gezielte Anamnese, eine 24-h-Blutdruckmessung, eine Messung des retinalen Venendruckes, eine dynamische retinale Gefäßanalyse oder eine Nagelfalz-Kapillarmikroskopie. Das empfiehlt sich insbesondere dann, wenn der Patient noch relativ jung ist oder der Schaden rasch fortschreitet. Erhärtet sich der Verdacht, dann versuchen wir, die Blutdruckabfälle zu vermindern, den retinalen Venendruck zu senken, die Regulation der Durchblutung zu verbessern und den oxidativen Stress in den Mitochondrien zu reduzieren.

Abkürzungen

FS

Flammer-Syndrom

GON

glaukomatöse Optikusneuropathie

IOP

Augendruck

NTG

Normaldruckglaukom

OBF

Augendurchblutung

PVD

primäre vaskuläre Dysregulation

RVP

retinaler Venendruck  

Der Glaukomschaden und seine Risikofaktoren

Die glaukomatöse Optikusneuropathie (GON) hat 2 Hauptkomponenten: Verlust der retinalen Ganglienzellen mit ihren Axonen und ein Verlust der Astrozyten mit einem Umbau der extrazellulären Matrix. Das Zweite ist spezifisch für Glaukom und führt zur Papillenexkavation. Der Glaukomschaden ist nicht auf das Auge beschränkt, vielmehr umfasst er mehr oder weniger die ganze Sehbahn und sogar die Sehrinde.

Der bestbekannte und untersuchte Risikofaktor für einen Glaukomschaden ist der Augendruck (IOP). Nicht selten kann aber ein Glaukomschaden entstehen oder fortschreiten, obwohl der Augendruck spontan normal ist oder obwohl er therapeutisch auf ein normales Niveau gesenkt wurde. Bei diesen Patienten finden wir praktisch immer weitere Risikofaktoren, insbesondere vaskuläre Risikofaktoren.

Im Folgenden beschreiben wir unser diagnostisches und therapeutisches Vorgehen bei Glaukompatienten, bei denen wir einen Verdacht auf ein Flammer-Syndrom (FS) ¹ ,  ² ,  ³ haben.

Augendurchblutung beim Glaukom

Wir können die Durchblutung im und hinter dem Auge mit verschiedenen Methoden und in verschiedenen Geweben messen. Die große Mehrheit der publizierten Studien zeigt, dass bei Glaukompatienten die Augendurchblutung (OBF), insbesondere die Blutflussgeschwindigkeit, im Durchschnitt vermindert und der Flusswiderstand vergrößert ist. Diese Veränderungen sind bei Patienten mit Normaldruckglaukom (NTG) meist ausgeprägter als bei Patienten mit einem Hochdruckglaukom (HTG) ⁴ ,  ⁵ .

Ursache der Durchblutungsstörung beim Glaukom

Es stellt sich die Frage, ob diese OBF-Reduktion beim Glaukompatienten nur sekundär, d. h. nur eine Folge des erhöhten Augendruckes oder des Glaukomschadens ist. Tatsächlich kann ein hoher Augendruck die Durchblutung reduzieren, nämlich dann, wenn der Einfluss des IOP durch eine ungenügende oder eine überforderte Autoregulation nicht ausgeglichen werden kann. Natürlich hat auch ein Glaukomschaden mit seinem Substanzverlust eine sekundäre OBF-Reduktion zur Folge. Aber es spricht sehr vieles für eine zusätzliche, primäre Komponente dieser OBF-Reduktion. Das zeigt sich u. a. darin, dass bei Glaukompatienten nicht nur die Durchblutung im Auge, sondern auch in anderen Organen, wie z. B. in den Fingernagelfalzkapillaren vermindert ist. Das wurde bereits vor Jahrzehnten gezeigt ⁶ und vor Kurzem durch eine große Studie bestätigt ⁷ .

Dazu kommt, dass die Augendurchblutung prädiktive Bedeutung hat. Je schlechter die Durchblutung, desto größer ist die Wahrscheinlichkeit für eine Progression des Glaukomschadens ⁸ . Außerdem geht die OBF-Reduktion nicht selten dem Glaukomschaden voraus ⁹ ,  ¹⁰ .

Über lange Zeit suchten Forscher die Ursache der Durchblutungsverminderung beim Glaukom nur bei den klassischen Risikofaktoren der Arteriosklerose, wie z. B. der arteriellen Hypertonie oder dem Diabetes mellitus. Die Ergebnisse waren oft nicht überzeugend und teils sogar widersprüchlich. Während Patienten mit arterieller Hypertonie ein größeres Risiko für einen erhöhten IOP haben ¹¹ , ist hingegen unklar, ob die arterielle Hypertonie auch einen direkten Einfluss auf die GON hat. Mindestens bei den NTG-Patienten zeigt sich, dass eher der niedrige Blutdruck zum Schaden beiträgt ¹² ,  ¹³ ,  ¹⁴ . Ähnliches gilt für den Zusammenhang mit Diabetes mellitus. Unbestritten haben Diabetiker ein erhöhtes Risiko für einen IOP-Anstieg ¹⁵ . In Bezug auf die direkte Wirkung auf GON hingegen gibt es wahrscheinlich sowohl schützende als auch schädigende Phasen ¹⁶ .

Eine neue Perspektive gelang mit der Erkenntnis, dass beim Glaukom nicht nur oder sogar weniger die Arteriosklerose und ihre Risikofaktoren entscheidend sind, sondern eine vaskuläre Dysregulation, und zwar vor allem die primäre Form der vaskulären Dysregulation (PVD) ² . Diese Hypothese wurde zuerst von J. Flammer und Mitarbeitern formuliert ¹⁷ und anschließend von mehreren Gruppen bestätigt ¹⁸ ,  ¹⁹ ,  ²⁰ ,  ²¹ ,  ²² .

Ist diese PVD gekoppelt mit gewissen weiteren Symptomen und Zeichen, dann sprechen wir von einem Flammer-Syndrom.

Das Flammer-Syndrom

Das Flammer-Syndrom (FS) ¹ ,  ² ,  ³ beschreibt den Phänotyp von Menschen mit einer Prädisposition für eine veränderte, meist erhöhte Reaktion der Blutgefäße auf Stimuli wie Kälte, emotionalen Stress oder große Höhe. Die erhöhte Empfindlichkeit kann auch andere Wahrnehmungen, wie Gerüche, Schmerzen, Vibrationen oder Medikamentenwirkungen etc. betreffen. Die Hauptkomponente des FS ist die primäre vaskuläre Dysregulation. Primär, weil diese Form der vaskulären Dysregulation nicht Folge einer Krankheit, sondern vielmehr eine Folge einer Veranlagung ist ² . Eine PVD kann mit einer Kältestimulation (kombiniert mit einer Nagelfalz-Kapillarmikroskopie) oder mit einer retinalen Flackerlichtstimulation (dynamischen retinalen Gefäßanalyse, DVA) objektiviert werden.

Die 2 auffallendsten Symptome oder Zeichen von FS sind kalte Hände und/oder Füße ²³ und ein niedriger Blutdruck (BD) ²⁴ ,  ²⁵ . Der BD kann global niedrig sein, ganz typisch aber sind verstärkte BD-Abfälle, in der Orthostase oder noch häufiger im nächtlichen Tiefschlaf.

Menschen mit FS sind meist schlank (niedriger Body-Mass-Index) ²⁶ . Ihre Einschlafzeit ist verlängert ²⁷ . Bei allen Menschen ist das Einschlafen an eine bestimmte Temperatur der Füße gekoppelt. Da nun Menschen mit FS im Durchschnitt kältere Füße haben, brauchen sie entsprechend meist länger, um diese vor dem Einschlafen auf die Soll-Temperatur aufzuwärmen. Personen mit FS haben auch ein reduziertes Durstgefühl ²⁸ , dies, weil die leicht erhöhte ET-1-Plasmakonzentration (ET-1: Endothelin-1) das Durstzentrum im Gehirn bremst. Menschen mit FS haben allgemein eine erhöhte Empfindlichkeit, auch gegenüber gewissen Medikamenten, wie z. B. Kalziumantagonisten oder systemischen Betablockern. Einer der Gründe dafür ist die veränderte Genexpression von ABC-Transportproteinen, die u. a. auch Medikamente durch die Zellmembranen transportieren ²⁹ . Menschen mit FS haben auch eine tiefere periphere Schmerzschwelle und reagieren stärker auf Gerüche ³⁰ . Beim Aufstieg in große Höhe steigt das ET-1 verstärkt an, was sich u. a. in einem stärkeren Anstieg des retinalen Venendruckes äußert ³¹ . Personen mit FS leiden auch häufiger an Tinnitus und Hörstürzen. Sie bewegen sich gerne und haben eine Vorliebe für gewisse Sportarten wie z. B. Jogging oder Radfahren. Sie sind oft sehr erfolgreich im Berufsleben und haben eine Tendenz zum Perfektionismus ¹ ,  ² .

Okuläre Zeichen des Flammer-Syndroms

Viele Studien, die in diesem Zusammenhang wichtig sind, wurden bereits durchgeführt, bevor der Terminus Flammer-Syndrom eingeführt wurde. Deswegen wurden diese Resultate unter den damals üblichen Begriffen wie Vasospasmen, vasospastisches Syndrom oder primäre vaskuläre Dysregulation beschrieben ² ,  ³ .

Menschen mit FS haben meist eine verminderte Autoregulation der Augendurchblutung ³² . Dies erklärt auch, warum die Papillendurchblutung mit der systemischen Zirkulation, und damit auch mit der Fingerdurchblutung, korreliert. Personen mit FS haben sehr oft einen erhöhten retinalen Venendruck (RVP) ³³ . Ein weiteres Zeichen ist die verminderte Funktion der vaskulären Endothelzellen, was sich in einer verminderten Antwort der retinalen Gefäße auf Flackerlicht äußert ³⁴ . Ein anderes Zeichen ist eine vorübergehende Verschlechterung des Gesichtsfeldes nach Kälteprovokation durch Eintauchen einer Hand ins kalte Wasser. Diesen Effekt beobachten wir bei Glaukompatienten mit FS, nicht aber bei Glaukompatienten ohne FS ³⁵ ( Abb. 1 ). Abb. 2 zeigt zusammenfassend die wichtigsten FS-Symptome.

Abb. 1.

 Gesichtsfeld und Fingernagelfalzkapillaren vor ( a, c ) und kurz nach Kälteprovokation ( b, d ) bei einer Person mit Flammer-Syndrom.

Abb. 2.

 Zusammenfassung der wichtigsten Symptome und Zeichen des Flammer-Syndroms (aus ⁴³ ).

Warum trägt das FS zum Glaukomschaden bei?

Entscheidend bei der Entstehung des Glaukomschadens ist ein oxidativer Stress in den Mitochondrien der Axone und der Astrozyten und dies vor allem in der Papille. Eine Hauptursache dieses oxidativen Stresses ist eine instabile Sauerstoffversorgung. Dieses lokale Sauerstoffangebot kann bspw. schwanken wegen einer Schlafapnoe, viel häufiger aber wegen einer instabilen Durchblutung ⁴ ,  ³⁶ ,  ³⁷ ( Abb. 3 ).

Abb. 3.

 Vereinfachte Darstellung der Pathogenese eines Glaukomschadens (modifiziert aus ⁴⁴ ). Im Zentrum steht eine instabile Sauerstoffversorgung, die zu einem oxidativen Stress in den Mitochondrien der Axone und der Astrozyten führt.

In den sog. Reperfusionsphasen werden in der inneren Membran der Mitochondrien, in der auch die Atmungsketten eingebettet sind, vermehrt freie Sauerstoffradikale, vor allem Superoxid-Anionen (O ₂ ⁻ ) gebildet. Das führt u. a. zur chronischen Aktivierung der Astrozyten und langfristig auch zu deren Untergang.

Aktivierte Astrozyten bilden dann vermehrt Stickstoffmonoxid (NO). Trotz seiner sehr kurzen Halbwertszeit kann NO in die direkt benachbarten Axone diffundieren. Dort fusioniert NO mit den (ebenfalls vermehrt gebildeten) Superoxid-Anionen und bildet so das toxische Peroxynitrit (ONOO ⁻ ), was dann entscheidend zum Untergang der Neuronen beiträgt.

Was führt zu Schwankungen der Durchblutung des Auges und vor allem der Papille?

Schwankt der IOP auf hohem Niveau, dann ist auch eine intakte Autoregulation von Zeit zu Zeit überfordert. Ist die Autoregulation selber reduziert oder sogar ganz abwesend, dann führen bereits Schwankungen des Blutdruckes und des Augendruckes im Normbereich zu Schwankungen der Augendurchblutung.

Dies führt nicht nur zum Anstieg des oxidativen Stresses, sondern auch zu einem leichten Anstieg der Endothelinkonzentration. Das wiederum hemmt den axoplasmatischen Transport und führt zur weiteren Aktivierung der Astrozyten und, gut messbar, zu einem Anstieg des retinalen Venendruckes (RVP) ³⁸ . Ein erhöhter RVP vermindert den Perfusionsdruck und damit auch wiederum die Durchblutung ( Abb. 4 ). Der okulare Perfusionsdruck ist die Differenz zwischen dem arteriellen Druck beim Eintritt ins Auge und dem venösen Druck beim Austritt aus dem Auge. Je größer dieser Perfusionsdruck, desto größer ist das Druckgefälle und damit die treibende Kraft für den Blutfluss ³⁹ .

Abb. 4.

 Diese Grafik symbolisiert den arteriellen Druck beim Eintritt ins Auge und den venösen Druck beim Austritt aus dem Auge bei Gesunden, Menschen mit niedrigem Blutdruck (BD) oder einem erhöhten retinalen Venendruck (RVP) oder mit beidem. Die Folge ist eine Reduktion des Perfusionsdruckes und damit eine Verkleinerung des Druckgradienten, also der treibenden Kraft der Durchblutung.

Diese oben erwähnten Faktoren, die zur Reduktion und zur Instabilität der OBF führen, finden wir beim FS und so ist es nicht erstaunlich, dass das Syndrom entscheidend zur Pathogenese des Glaukomschadens, insbesondere beim Normaldruckglaukom, beiträgt. In einer gemeinsamen Studie mit einer Forschungsgruppe in Seoul konnten wir den seit Langem postulierten Zusammenhang zwischen NTG und FS bestätigen ²² .

Diagnostische Schritte

Haben wir bei einem Glaukompatienten einen Verdacht auf ein Flammer-Syndrom, dann gehen wir wie folgt vor:

• Gezielte Anamnese: Dies umfasst u. a. das Fragen nach Symptomen und Zeichen eines FS. Oft fehlen momentan gewisse Symptome, waren aber in der Jugend deutlich ausgeprägt.

• dynamische Analyse der retinalen Gefäße (DVA) mit Flackerlichtstimulation und/oder Kapillarmikroskopie mit Kälteprovokation

• Messung des retinalen Venendruckes

• 24-h-Blutdruckmessung

Therapie

Bestätigt sich die Vermutung, dann behandeln wir die primäre vaskuläre Dysregulation, normalerweise beginnend mit Magnesium 10 – 20 mmol pro Tag. Wenn das nicht genügt, addieren wir einen sehr niedrig dosierten Kalziumantagonisten, z. B. Nifedipin, 1 – 3 mg, selten bis 5 mg pro Tag. Diese Therapie darf nicht verwechselt werden mit der viel höher dosierten Kalziumantagonistentherapie bei Patienten mit einer arteriellen Hypertonie.

Ist der Blutdruck generell zu niedrig oder fällt er gelegentlich zu sehr ab, dann müssen wir als Erstes alles beseitigen, was zu Blutdruckabfällen beitragen kann (z. B. gewisse Hypnotika). Bleibt er zu tief, dann empfehlen wir eine vermehrte Salzeinnahme von 1 g bis ca. 3 g pro Tag, insbesondere am Abend, vor dem Schlafengehen. Wenn das nicht genügt, verschreiben wir in seltenen Fällen sehr niedrig dosiertes Fludrocortison, beginnend mit 0,1 mg 2× pro Woche. Fludrocortison ist ein Mineralokortikoid mit viel weniger Nebenwirkungen als Glukokortikoide.

Den retinalen Venendruck senken wir mit einem niedrig dosierten Kalziumantagonisten (z. B. Nifedipin) ⁴⁰ oder mit Ocufolin forte, einem Vitaminpräparat, das L-Methylfolat enthält ⁴¹ . L-Methylfolat ist zudem ein sehr potenter Scavenger von Peroxynitrit.

Zum Schutz der Mitochondrien vor oxidativem Stress empfehlen wir auch Ginkgo biloba ⁴² sowie eine antioxidative Ernährung, z. B. dunkle Schokolade (Polyphenole), Rotwein (Resveratrol), Kaffee (Polyphenole und 3-Methyl-1,2-cyclopentanedion, auch ein Scavenger von Peroxynitrit), Grüntee (Flavonoide, z. B. Katechin).

Die Anwesenheit eines FS schließt andere Risikofaktoren für einen Glaukomschaden nicht aus. Wenn bei einem Patienten mit FS und fortschreitendem Glaukomschaden der IOP im oberem Normbereich oder sogar darüber ist, muss er selbstverständlich gesenkt werden. Patienten mit FS haben eine gestörte Autoregulation der OBF und deswegen sind größere IOP-Schwankungen auch im Normbereich ungünstig.

Weitere ausführlichere Informationen zu diesem Thema finden Sie in diesem Review ⁴² oder auf diesen Webpages: www.glaukomforschung.ch und www.flammer-syndrome.ch .

Das Flammer-Syndrom ist also eine Veranlagung zur veränderten Reaktion der Blutgefäße und ist damit ein Risikofaktor für gewisse Krankheiten, insbesondere ein NTG. Der Verdacht ergibt sich meist aus der Anamnese. Vaskuläre Stimulationstests können dann die Diagnose bestätigen. Das Erkennen solcher Patienten ist wichtig, weil diese sich sonst oft unverstanden fühlen und weil relativ einfache Maßnahmen die Prognose dieser Patienten erheblich verbessern.