Pancréatitis Aiguë Liée à La Tigécycline Chez Des Patients Brülés En Réanimation

RÉSUMÉ

La pancréatite aiguë (PA) liée à la tigécycline (TGC) est une complication rare. Nous rapportons 5 cas de PA survenue après l’administration de TGC chez des patients septiques hospitalisés dans un service de réanimation de brûlés en Tunisie sur une période de 9 ans. Parmi 303 patients traités par TGC, 5 ont développé une PA soit une incidence de 1,65%. L’âge moyen était de 28 ± 6 ans. Un seul patient avait des antécédents d’alcoolisme chronique. La dose prescrite était de 200 mg en dose de charge suivie de 100 mg deux fois par jour. La PA a été suspectée devant des douleurs abdominales associées à des nausées et vomissements (n=2), un syndrome occlusif (n=1) ou fortuitement devant l’augmentation des enzymes pancréatiques chez 2 patients sous ventilation mécanique. Le délai d’apparition des symptômes après l’introduction de la TGC était de 5,4 [2-7] jours. La lipasémie moyenne au moment du diagnostic était de 447 UI ± 135 UI (4,5 à 10 fois la normale). À l’imagerie, il s’agissait d’une pancréatite stade C de Balthazar dans tous les cas. Toutes les autres étiologies de PA ont été éliminées. Le délai moyen de résolution des symptômes après arrêt de TGC était de 4 ± 2 jours [5; 7] et celui de la normalisation des enzymes pancréatiques était de 9 jour [2; 20]. En conclusion, une surveillance clinico-biologique s’avère nécessaire chez les patients traités par tigécycline afin d’éviter les formes graves surtout chez les sujets à risque.

Introduction

Les tétracyclines ou « cyclines » (première génération: tétracycline, oxytétracycline) ont un spectre comprenant de nombreuses espèces de bactéries à Gram positif, à Gram négatif, et des agents intra cellulaires. Les tétracyclines dites de deuxième génération (doxycycline, minocycline) ont de meilleures caractéristiques pharmacocinétiques. L’émergence et la diffusion à de nombreuses espèces bactériennes de résistances à type d’efflux, d’inactivation enzymatique, et de protection ribosomale, ont restreint les indications des tétracyclines.¹ Une nouvelle famille, les glycylcyclines a été développée afin de contourner ces mécanismes de résistance. La tigécycline (Tygacil^®) est une nouvelle glycylcycline, antibiotique bactériostatique à large spectre comprenant l’ensemble des cocci à Gram positif (CG+), en particulier les staphylocoques et entérocoques, ainsi qu’une grande partie des bacilles à Gram négatif (BGN) et des anaérobies. Elle présente un intérêt certain dans les infections à BGN multirésistants.^2,3 Il a été rapporté dans la littérature que l’administration de tétracycline a été associée à la survenue de pancréatites aiguës (PA) et il est possible que TGC partage les mêmes effets indésirables, par un mécanisme d’action similaire, à savoir un dysfonctionnement hépatique attribué à la capacité du médicament à induire une dégénérescence graisseuse de cet organe.^4,5 À l’heure actuelle, peu de données sont disponibles pour suggérer que la pancréatite induite par les cyclines puisse se produire en l’absence d’une insuffisance hépatique.⁶ La PA induite par TGC est une complication rare, peu rapportée dans la littérature, avec une incidence inférieure à 1% dans les différentes études. Le premier cas de PA induite par TGC a été publié en 2008 par Gilson.⁷ Depuis, 19 articles ont été publiés avec seulement 22 cas rapportés. Nous rapportons 5 cas de PA survenues après l’administration de TGC chez des patients hospitalisés en réanimation pour prise en charge de brûlures étendues.

Méthodologie

Étude rétrospective menée sur une période de 9 ans (2012-2020) dans le service de réanimation des grands brûlés du centre de traumatologie et des grands brûlés de Tunisie. Nous avons revu les dossiers des patients ayant développé une PA au cours d’un traitement par TGC.

Le diagnostic de PA a été retenu sur l’association de deux des trois critères suivants: douleurs abdominales à type d’épigastralgies, élévation de la lipasémie au-dessus de trois fois la normale, imagerie par échographie, scanner ou IRM.⁸ L’imputabilité de TGC dans la PA a été retenue en se basant sur les critères suivants: la PA est survenue au cours d’un traitement par TGC, chez des patients qui ne prenaient aucun autre médicament réputé déclencheur de PA, chez qui aucune intervention thérapeutique associée à l’induction potentielle de PA (tel que sphinctérotomie endoscopique) n’a été notée, résolution des symptômes après l’arrêt de TGC.^8,9 Ainsi, les autres causes de PA à savoir la lithiase biliaire, l’alcoolisme, l’hypercalcémie, l’hypertriglycéridémie, le traumatisme et l’infection ont été exclues.

Nous avons recueilli les données démographiques, cliniques, paracliniques et évolutives à partir des dossiers médicaux.

Résultats

Durant la période d’étude, 3 163 patients ont été admis dont 303 ont été traités par TGC. Parmi eux, cinq ont présenté une PA, soit une incidence de 1,65%. L’âge moyen de nos patients était de 28+/-6 ans (21-35). Il s’agissait de 4 hommes et 1 femme. Aucun patient n’avait d’antécédent pathologique, en particulier d’alcoolisme chronique. La surface cutanée brûlée (SCB) moyenne était de 36+/-13%. L’intubation orotrachéale a été indiquée chez 4 patients. L’indication de l’administration de TGC était un état de choc septique à germes multi résistants : bactériémie à porte d’entrée cutanée à Acinetobacter baumannii (AB) dans 1 cas, à staphylocoque doré résistant à la méthicilline (SARM) dans 1 cas, pneumonie acquise sous ventilation mécanique (PAVM) dans 3 cas : AB dans 2 cas, Klebsiella pneumoniæ (KP) sécrétrice de BLSE dans 1 cas. TGC était associée à la fosfomycine chez 3 patients, à l’imipenème chez un patient et à la rifampicine chez un autre patient. La dose prescrite était de 200 mg en dose de charge suivie de 100mg deux fois par jour. Aucun patient n’avait de symptomatologie digestive au moment de l’initiation de l’antibiothérapie. La PA a été suspectée devant des douleurs abdominales associées à des nausées et vomissements dans 2 cas, devant un syndrome occlusif dans un cas et fortuitement, devant l’augmentation des enzymes pancréatiques chez 2 patients sous ventilation mécanique. Le délai d’apparition des symptômes après introduction de TGC était de 5,4 jours (2-7). Trois patients ont développé cette complication au cours du traitement et deux patients l’ont développée 48 heures après son arrêt. La lipasémie moyenne au moment du diagnostic était de 447+/-135 UI (4,5 à 10 fois la normale). Un scanner abdominal a été réalisé dans 4 cas montrant une pancréatite stade C de Balthazar.

Le délai moyen de résolution des symptômes après arrêt de TGC était de 4+/-2 jours (5 à 7) et celui de la normalisation des enzymes pancréatiques de 9 jours (2-20, Tableau I). Toutes les autres étiologies de PA (notamment lithiase biliaire, hypercalcémie, hypertriglycéridémie, traumatisme abdominal et infection ont été éliminées. La prise en charge a été basée sur l’arrêt de TGC, une réanimation hydro-électrolytique et un traitement symptomatique associant des antalgiques et des antiémétiques.

Tableau I.

Caractéristiques cliniques et évolutives des patients de notre série

Cas	Age (ans)	Sexe	Symptômes	Délai apparition symptômes (jours)	Durée TGC (jours)	Indication TGC	Lipase (UI/L)	Délai résolution Symptômes (jours)	TDM
Cas 1	33	M	Syndrome occlusif	2	5	Bactériémie AB	587	1	PA stade C
Cas 2	M	M	Fortuite biologie	7	5	PAVM KP	270	5	PA stade C
Cas 3	35	M	Douleur abdominale	5	5	Bactériémie SARM	416	5	Non fait
Cas 4	21	M	Douleurs abdominales Nausées vomissements	7	5	PAVM AB	384	7	PA stade C
Cas 5	22	F	Fortuite biologie	6	6	PAVM AB	580	3	PA stade C

Discussion

TGC, qui appartient à une nouvelle classe d’antibiotiques appelée glycylcyclines, a été homologuée par la FDA en juin 2005 pour un usage intraveineux (IV) chez l’adulte. Cette molécule est indiquée dans le traitement des infections de la peau et des tissus mous et dans les infections intra-abdominales compliquées ainsi que dans le traitement des pneumopathies communautaires et nosocomiales à germes multirésistants.^10,11 Elle est considérée comme une alternative aux carbapénèmes ou aux glycolipopeptides.^2,3 TGC a une activité similaire à la tétracycline, inhibant la synthèse des protéines bactériennes en se liant à la sous-unité ribosomale 30S.³ L’administration de tétracycline a été associée à la survenue d’une PA. TGC partage les mêmes effets secondaires par un mécanisme d’action similaire.^4,5 Trois mécanismes différents pourraient être impliqués dans le développement de la PA, à savoir la formation de métabolites toxiques, l’hypertriglycéridémie et des concentrations biliaires élevées de TGC.^4,7,12,13 Bien que TGC ait un spectre étendu incluant de nombreuses souches multirésistantes, elle pose un problème d’efficacité sur les souches sensibles mais avec une CMI élevée. Ceci peut être surmonté si la posologie est augmentée (200 mg en dose de charge puis 100 mg/12 heures), au prix d’une augmentation importante de la mauvaise tolérance digestive.^14,15 En effet, après l’administration de minocycline, à une dose de charge de 200 mg suivie d’une dose unique de 100 mg, les concentrations biliaires étaient 10 fois plus élevées que les concentrations sériques concomitantes. TGC, le premier membre disponible du groupe des glycylcyclines, est un dérivé de la minocycline et peut donc avoir des effets secondaires similaires. Les concentrations de TGC dans la bile se sont également avérées supérieures à la concentration sérique concomitante après une dose unique de 100 mg.⁵

Les PA induites par TGC sont considérées comme des complications rares. En effet, le deuxième rapport périodique de pharmacovigilance (PSUR) réalisé à l’échelle mondiale actualisé en 2007 a présenté un bilan cumulatif de 24 cas de PA liées à ce médicament.¹⁶ De ce fait, en 2008 soit 2 années après sa commercialisation, le fabricant de TGC a ajouté la PA comme l’un des effets indésirables.¹⁷ L’incidence de cette complication rapportée dans la littérature est entre 0,1% et 1%.^18-20 Dans notre série, l’incidence était plus élevée (1,65%).

Devant une PA en milieu de réanimation, il faut tout d’abord éliminer les causes les plus fréquentes telles que la lithiase biliaires, l’alcoolisme, l’hypercalcémie, l’hypertriglycéridémie, les traumatismes et les infections, avant de retenir l’origine médicamenteuse.²¹ En effet, le diagnostic de PA induite par un médicament est difficile à établir. Il est généralement basé sur les critères suivants: la PA survient au cours d’un traitement, toutes les autres causes courantes sont exclues, les symptômes de PA disparaissent après l’arrêt du médicament, les symptômes réapparaissent après un nouveau traitement par le médicament suspect, critères que nous avons utilisés pour poser le diagnostic chez nos patients, sans toutefois tenter de réintroduction.⁸

En revoyant les cas décrits dans la littérature (Tableau II), nous constatons que l’âge est plus avancé que dans nos cas. Dans la littérature, la PA a été suspectée devant un tableau digestif fait de douleurs abdominales, nausées et vomissements dans tous les cas.^5,7,18,21 Dans notre série, la symptomatologie digestive était révélatrice de PA chez deux patients. Pour les 3 autres patients, le diagnostic de PA a été suspecté 1 fois devant un tableau occlusif et découverte fortuitement devant un bilan pancréatique perturbé chez 2 patients, intubés et sédatés au moment du diagnostic. Le délai moyen d’apparition des symptômes après introduction de TGC était plus court dans notre série (5,4+/-2 jours) que dans la littérature (9,8 jours+/-5,61).⁷ Ceci pourrait être dû aux doses plus élevées prescrites dans notre service.^5,7,18,21-23 En effet, la dose utilisée dans les différentes séries était de 100 mg suivie de 50 mg/12h quand nous utilisons le double de cette dose. La dose standard de TGC peut aboutir à des concentrations subinhibitrices responsables non seulement d’échecs thérapeutiques mais aussi de développement de résistances. Une dose plus élevée de TGC (100 mg deux fois par jour après une dose de charge de 200 mg) a d’ailleurs été suggérée pour le traitement des infections systémiques graves.^24-26 Dans la littérature, la lipasémie moyenne au moment du diagnostic variait de 3 à 40 fois la normale. Dans notre série, elle était plus basse (4,5 à 10 fois la normale). Ceci pourrait être expliqué par le jeune âge de nos patients et l’absence des antécédents pathologiques comparativement aux patients de certaines études dont l’âge moyen était de 50 ans.^5,7,18,21-23 Dans notre série, le scanner abdominal a montré une infiltration de la graisse péri-pancréatique dans tous les cas (stade C de Balthazar). De la même manière, un infiltrat œdémateux a été la principale caractéristique d’imagerie chez les patients atteints de PA liée à TGC dans la littérature.²⁸ Le délai moyen de résolution des symptômes après arrêt de l’antibiotique dans notre série était de 4,2 +/- 2 jours, ce qui est comparable aux autres séries (3,7+/-2,58 jours).^{5,7,18,21-23,27} Cependant, le temps de normalisation des enzymes pancréatiques variait selon les individus et n’était pas corrélé au niveau initial d’élévation de l’enzyme. La PA due à la TGC était bénigne chez tous les patients. Aucune complication n’a été notée, aussi bien dans notre série que dans la littérature.¹⁹

Tableau II.

Caractéristiques des cas de la littérature

Étude	Age (ans)	Sexe	Symptômes	Délai apparition symptômes (jours)	Durée TCG (jours)	Indication TGC	Lipase (UI/L)	Délai résolution symptômes (jours)
Glisson7	35	M	Douleurs abdominales Nausées vomissements	13	15	Ostéite	1000	2
Lipshitz21	M	M	Douleur épigastrique Nausées vomissements	14	14	Infection sur prothèse	1406	3
Marshall27	55	F	Douleurs abdominales Nausées vomissements	3	10	Infection tissus mous	160	2
Hung19	69	F	Douleurs abdominales Nausées vomissements	3	8	Infection tissus mous	749	5
Mascarello22		M	Douleurs abdominales	12	12	Ostéomyélite	382	10
Prot-Labarthe29	9	M	Douleurs abdominales Nausées vomissements	14	56	Bactériémie	603	3
Marot23	64	M	Douleur épigastrique Nausées vomissements	6	6	Infection tissus mous	936	4
	58	M	Douleurs abdominales Nausées vomissements	7	8	Infection tissus mous Ostéomyélite	1660	5
Davido18		M	Douleurs abdominales vomissements	6	6	Pyélonéphrite	2460	2
		F	Douleurs abdominales Nausées	20	20	Ostéomyélite	1340	1

Conclusion

La pancréatite aiguë secondaire à TGC reste une complication rare avec une incidence de 1,65% chez les brûlés. Le délai moyen de sa survenue était de 5,4 ± 2 jours. Dans notre série, l’incidence de cet effet indésirable reste plus élevée comparativement à celle rapportée dans la littérature. De ce fait, une surveillance clinico-biologique systématique devrait être réalisée chez tout patient recevant une antibiothérapie par TGC, particulièrement chez les malades ayant des facteurs de risque de PA, à savoir les sujets alcooliques chroniques, les obèses et les sujets ayant des antécédents de dyslipidémie et de lithiase vésiculaire connue, ainsi que chez les patients sédatés, ne pouvant exprimer une douleur abdominale. Dans notre série, cette complication est restée bénigne grâce à un arrêt précoce de TGC.