Abstract
目的
动态观察缺氧诱导因子1α（hypoxia-inducible factor 1α, HIF-1α）、Bcl-2/腺病毒E1B19kDa相互作用蛋白3（Bcl-2/adenovirus E1B19kDa-interacting protein 3, BNIP3）在儿童创伤性脑损伤（traumatic brain injury, TBI）中的变化，并评估其预测儿童TBI病情轻重及预后的临床价值。
方法
前瞻性纳入2021年1月—2023年7月47例中重度TBI患儿为研究对象，根据格拉斯哥昏迷评分分为中度亚组（9~12分）和重度亚组（3~8分）；以同期因腹股沟斜疝诊治且无基础疾病的30例患儿为对照组。比较各组HIF-1α、BNIP3、自噬相关蛋白Beclin-1及S100B水平的差异，采用受试者操作特征曲线（receiver operating characteristic curve, ROC曲线）评估HIF-1α、BNIP3、Beclin-1及S100B对TBI病情轻重及预后的预测价值。
结果
TBI组患儿血清HIF-1α、BNIP3、Beclin-1、S100B水平高于对照组（P<0.05）；TBI患儿中，重度亚组HIF-1α、BNIP3、Beclin-1、S100B水平高于中度亚组（P<0.05）。相关性分析显示，血清HIF-1α、BNIP3、Beclin-1、S100B水平与格拉斯哥昏迷评分呈负相关（P<0.05）。治疗7 d后，非手术TBI和手术TBI患儿的血清HIF-1α、BNIP3、Beclin-1及S100B水平均较治疗前下降（P<0.05）。ROC曲线分析显示，血清HIF-1α、BNIP3、Beclin-1、S100B水平预测重度TBI的曲线下面积分别为0.782、0.835、0.872、0.880（P<0.05），预测TBI预后不良的曲线下面积分别为0.749、0.775、0.814、0.751（P<0.05）。
结论
TBI患儿血清HIF-1α、BNIP3及Beclin-1水平显著升高，检测其水平有助于临床判断TBI患儿的病情轻重及预后。
Keywords: 创伤性脑损伤, Bcl-2/腺病毒E1B-19kDa相互作用蛋白3, Beclin-1, 缺氧诱导因子1α, 儿童
Abstract
Objective
To dynamically observe the changes in hypoxia-inducible factor 1α (HIF-1α) and Bcl-2/adenovirus E1B19kDa-interacting protein 3 (BNIP3) in children with traumatic brain injury (TBI) and evaluate their clinical value in predicting the severity and prognosis of pediatric TBI.
Methods
A prospective study included 47 children with moderate to severe TBI from January 2021 to July 2023, categorized into moderate (scores 9-12) and severe (scores 3-8) subgroups based on the Glasgow Coma Scale. A control group consisted of 30 children diagnosed and treated for inguinal hernia during the same period, with no underlying diseases. The levels of HIF-1α, BNIP3, autophagy-related protein Beclin-1, and S100B were compared among groups. The predictive value of HIF-1α, BNIP3, Beclin-1, and S100B for the severity and prognosis of TBI was assessed using receiver operating characteristic (ROC) curves.
Results
Serum levels of HIF-1α, BNIP3, Beclin-1, and S100B in the TBI group were higher than those in the control group (P<0.05). Among the TBI patients, the severe subgroup had higher levels of HIF-1α, BNIP3, Beclin-1, and S100B than the moderate subgroup (P<0.05). Correlation analysis showed that the serum levels of HIF-1α, BNIP3, Beclin-1, and S100B were negatively correlated with the Glasgow Coma Scale scores (P<0.05). After 7 days of treatment, serum levels of HIF-1α, BNIP3, Beclin-1, and S100B in both non-surgical and surgical TBI patients decreased compared to before treatment (P<0.05). ROC curve analysis indicated that the areas under the curve for predicting severe TBI based on serum levels of HIF-1α, BNIP3, Beclin-1, and S100B were 0.782, 0.835, 0.872, and 0.880, respectively (P<0.05), and for predicting poor prognosis of TBI were 0.749, 0.775, 0.814, and 0.751, respectively (P<0.05).
Conclusions
Serum levels of HIF-1α, BNIP3, and Beclin-1 are significantly elevated in children with TBI, and their measurement can aid in the clinical assessment of the severity and prognosis of pediatric TBI.
Keywords: Traumatic brain injury, Bcl-2/adenovirus E1B19kDa-interacting protein 3, Beclin-1, Hypoxia-inducible factor 1α, Child
创伤性脑损伤（traumatic brain injury, TBI）是儿科常见的急危重症，具有较高的致死率和致残率。脑组织缺血缺氧是TBI后常见的病理改变［1］，而缺氧诱导因子1α（hypoxia-inducible factor 1α, HIF-1α）在这一病理过程中起关键作用［2］。既往研究发现，血清HIF-1α水平对成人重度TBI的诊断及预后评估具有较好的临床价值［3］，然而由于儿童颅骨及脑组织解剖结构与成人显著不同，在临床诊疗及预后评估方面与成人也存在差异［4］。Bcl-2/腺病毒E1B19kDa相互作用蛋白3（Bcl-2/adenovirus E1B19kDa-interacting protein 3, BNIP3）是HIF-1α下游直接的靶蛋白，其表达水平主要受HIF-1α调控［5］。Beclin-1是自噬的关键调控蛋白，其表达水平可反映自噬水平［6］。既往基础研究证实，自噬水平的改变在TBI的病理进程中发挥重要作用［7］。本团队既往临床研究发现，检测血清BNIP3、Beclin-1水平有助于儿童重症手足口病的早期诊断［8-9］，然而关于BNIP3、Beclin-1在TBI中表达的临床研究尚未见报道。本研究通过检测TBI患儿治疗前后血清HIF-1α、BNIP3及Beclin-1水平的变化，初步探讨其在儿童TBI中的临床价值。
1. 资料与方法
1.1. 研究对象
前瞻性选择徐州医科大学附属徐州儿童医院2021年1月—2023年7月收治的47例中重度TBI患儿为研究对象。纳入标准：（1）有明确脑外伤病史，经头颅CT或MRI检查证实为TBI；（2）格拉斯哥昏迷评分（Glasgow Coma Score, GCS）≤12分（≤8分为重度TBI）；（3）受伤至入院时间<24 h；（4）既往无神经系统疾病和脑外伤；（5）患儿监护人均知情同意。排除标准：（1）有自身免疫性疾病、血液疾病、内分泌疾病或恶性肿瘤等基础疾病；（2）入院前在外院手术治疗；（3）合并其他系统严重创伤。另选择同期因腹股沟疝在我院行手术治疗且无基础疾病的30例患儿作为对照组。
本研究经我院医学伦理委员会批准（2021-S-07-K07），并在中国临床试验中心注册（ChiCTR2100048753）。
1.2. 检测方法
所有研究对象入院1 h内采集外周血3 mL，离心分离血清后-80℃存储待检。采用双抗体夹心酶联免疫吸附法测定血清HIF-1α、BNIP3、Beclin-1及S100B 蛋白表达水平，试剂盒购自武汉云克隆科技股份有限公司（批号分别为SEA798Hu、SEJ545Hu、SEJ557Hu、SEA567Hu），严格按照试剂盒说明书进行操作。治疗7 d后，TBI患儿复查上述指标。
1.3. 随访
所有TBI患儿随访至伤后1个月，根据格拉斯哥预后评分（Glasgow Outcome Scale）判断患儿预后：5分，恢复良好；4分，轻度残疾；3分，重度残疾；2分，植物生存；1分，死亡。1~3分为预后不良，4~5为预后良好［10］。
1.4. 统计学分析
采用SPSS 25.0软件进行统计学分析。非正态分布的计量资料采用中位数（四分位数间距）［M（P 25，P 75）］表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验；正态分布的计量资料采用均数±标准差（ ）表示，组间比较采用两样本或配对t检验。计数资料以例数和百分率（%）表示，组间比较采用卡方检验。相关性分析采用Spearman秩相关法。采用受试者操作特征曲线（receiver operating characteristic curve, ROC曲线）评价诊断效能。P<0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1. 两组一般资料的比较
TBI组和对照组患儿间性别（ =0.004，P=0.949）、年龄（Z=-1.803，P=0.071）比较差异无统计学意义。TBI中度亚组和重度亚组患儿间性别（ =0.254，P=0.614）、年龄（Z=-0.166，P=0.868）及受伤至入院时间（Z=-0.732，P=0.464）比较差异无统计学意义。见表1。
表1.
两组患儿一般资料比较
| 组别 | 例数 |
男性 [例(%)] |
年龄 [M(P 25, P 75), 岁] |
受伤至入院时间 [M(P 25, P 75), h] |
|---|---|---|---|---|
| 对照组 | 30 | 20(67) | 2.71(1.83, 3.79) | - |
| TBI组 | 47 | 31(66) | 2.08(1.08, 3.92) | - |
| 中度亚组 | 30 | 19(63) | 2.21(1.08, 3.85) | 5.0(4.0, 6.0) |
| 重度亚组 | 17 | 12(71) | 1.92(1.04, 4.46) | 4.0(3.0, 6.5) |
注：［TBI］创伤性脑损伤。
2.2. 两组患儿血清HIF-1α、BNIP3、Beclin-1、S100B水平比较
TBI组患儿入院时血清HIF-1α、BNIP3、Beclin-1及S100B水平高于对照组（P<0.05），见表2。
表2.
两组患儿血清HIF-1α、BNIP3、Beclin-1、S100B水平比较 （ ，μg/L）
| 组别 | 例数 | HIF-1α | BNIP3 | Beclin-1 | S100B |
|---|---|---|---|---|---|
| 对照组 | 30 | 0.159±0.041 | 0.176±0.053 | 0.205±0.023 | 1.293±0.207 |
| TBI组 | 47 | 0.380±0.105 | 0.400±0.092 | 0.424±0.092 | 3.580±1.079 |
| t值 | -12.972 | -13.493 | -15.505 | -14.124 | |
| P值 | <0.001 | <0.001 | <0.001 | <0.001 |
注：［HIF-1α］缺氧诱导因子-1α；［BNIP3］Bcl-2/腺病毒E1B19kDa相互作用蛋白3。
2.3. 中重度TBI患儿血清HIF-1α、BNIP3、Beclin-1、S100B水平比较
TBI患儿中，重度亚组患儿入院时血清HIF-1α、BNIP3、Beclin-1及S100B水平高于中度亚组（P<0.05），见表3。
表3.
中重度TBI患儿血清HIF-1α、BNIP3、Beclin-1、S100B水平比较 （ ，μg/L）
| 组别 | 例数 | HIF-1α | BNIP3 | Beclin-1 | S100B |
|---|---|---|---|---|---|
| 中度亚组 | 30 | 0.342±0.088 | 0.359±0.071 | 0.381±0.072 | 3.066±0.769 |
| 重度亚组 | 17 | 0.447±0.101 | 0.471±0.083 | 0.499±0.075 | 4.486±0.952 |
| t值 | -3.747 | -4.891 | -5.283 | -5.574 | |
| P值 | 0.001 | <0.001 | <0.001 | <0.001 |
注：［HIF-1α］缺氧诱导因子-1α；［BNIP3］Bcl-2/腺病毒E1B19kDa相互作用蛋白3。
2.4. TBI患儿血清HIF-1α、BNIP3、Beclin-1、S100B水平与GCS评分的相关性分析
TBI患儿入院时HIF-1α、BNIP3、Beclin-1、S100B水平与GCS评分呈负相关（P<0.05），见表4。
表4.
TBI患儿血清HIF-1α、BNIP3、Beclin-1、S100B 水平与GCS评分的相关性
| 项目 | GCS评分 | |
|---|---|---|
| r s值 | P值 | |
| HIF-1α (μg/L) | -0.383 | 0.008 |
| BNIP3 (μg/L) | -0.544 | <0.001 |
| Beclin-1 (μg/L) | -0.597 | <0.001 |
| S100B (μg/L) | -0.581 | <0.001 |
注：［HIF-1α］缺氧诱导因子-1α；［BNIP3］Bcl-2/腺病毒E1B19kDa相互作用蛋白3；［GCS］格拉斯哥昏迷评分。
2.5. TBI患儿治疗后血清HIF-1α、BNIP3、Beclin-1、S100B水平变化
TBI患儿有4例提前出院，未复查血清学指标。考虑麻醉及手术治疗可能对上述血清学指标产生影响，余43例TBI患儿根据是否手术分为手术亚组和非手术亚组，其中手术亚组15例（重度7例，中度8），非手术亚组28例（重度6例，中度22例），两亚组患儿病情程度比较差异无统计学意义（ =1.874，P=0.171）。治疗7 d后，两亚组患儿血清HIF-1α、BNIP3、Becline-1、S100B水平均较治疗前下降（P<0.05），见表5。
表5.
TBI患儿治疗前后血清HIF-1α、BNIP3、Beclin-1、S100B水平的比较 （ ，μg/L）
| 组别 | 例数 | 治疗前 | 治疗后 | t值 | P值 |
|---|---|---|---|---|---|
| 非手术亚组 | 28 | ||||
| HIF-1α | 0.349±0.090 | 0.332±0.077 | 2.386 | 0.024 | |
| BNIP3 | 0.370±0.074 | 0.354±0.076 | 2.756 | 0.010 | |
| Beclin-1 | 0.387±0.072 | 0.371±0.060 | 3.020 | 0.005 | |
| S100B | 3.343±1.071 | 3.219±1.002 | 2.837 | 0.009 | |
| 手术亚组 | 15 | ||||
| HIF-1α | 0.428±0.124 | 0.381±0.106 | 3.263 | 0.006 | |
| BNIP3 | 0.438±0.105 | 0.414±0.095 | 3.199 | 0.006 | |
| Beclin-1 | 0.463±0.089 | 0.413±0.097 | 4.713 | <0.001 | |
| S100B | 3.640±0.910 | 3.430±0.766 | 2.288 | 0.038 |
注：［HIF-1α］缺氧诱导因子-1α；［BNIP3］Bcl-2/腺病毒E1B19kDa相互作用蛋白3。
2.6. 血清HIF-1α、BNIP3、Beclin-1、S100B水平预测重度TBI的价值
ROC曲线结果显示，入院时血清HIF-1α、BNIP3、Beclin-1、S100B预测重度TBI的曲线下面积（area under the curve, AUC）分别为0.782、0.835、0.872、0.880（P<0.05）。血清HIF-1α在0.363 μg/L时Youden值最大，诊断重度TBI的灵敏度为76.47%，特异度为66.67%；血清BNIP3在0.414 μg/L时Youden值最大，诊断重度TBI的灵敏度为70.59%，特异度为83.33%；血清Beclin-1在0.398 μg/L时Youden值最大，诊断重度TBI的灵敏度为100%，特异度为63.33%；血清S100B在4.140 μg/L时Youden值最大，诊断重度TBI的灵敏度为64.71%，特异度为93.33%。见表6。
表6.
入院时血清HIF-1α、BNIP3、Beclin-1、S100B对重度TBI的预测价值
| 指标 | 最佳截断值 (μg/L) | AUC | 95%置信区间 | P值 | 灵敏度 (%) | 特异度 (%) |
|---|---|---|---|---|---|---|
| HIF-1α | 0.363 | 0.782 | 0.648~0.917 | 0.001 | 76.47 | 66.67 |
| BNIP3 | 0.414 | 0.835 | 0.718~0.953 | <0.001 | 70.59 | 83.33 |
| Beclin-1 | 0.398 | 0.872 | 0.774~0.969 | <0.001 | 100 | 63.33 |
| S100B | 4.140 | 0.880 | 0.784~0.976 | <0.001 | 64.71 | 93.33 |
注：［HIF-1α］缺氧诱导因子-1α；［BNIP3］Bcl-2/腺病毒E1B19kDa相互作用蛋白3；［AUC］曲线下面积。
2.7. 不同预后TBI患儿入院时血清HIF-1α、BNIP3、Beclin-1、S100B水平比较
所有TBI患儿随访至伤后1个月，预后良好35例，预后不良12例。预后不良亚组血清HIF-1α、BNIP3、Beclin-1、S100B水平均高于预后良好亚组（P<0.05），见表7。
表7.
不同预后患儿入院时血清HIF-1α、BNIP3、Beclin-1、S100B水平的比较 （ ，μg/L）
| 组别 | 例数 | HIF-1α | BNIP3 | Beclin-1 | S100B |
|---|---|---|---|---|---|
| 预后良好亚组 | 35 | 0.357±0.100 | 0.376±0.084 | 0.396±0.073 | 3.296±0.909 |
| 预后不良亚组 | 12 | 0.446±0.095 | 0.470±0.082 | 0.505±0.096 | 4.408±1.144 |
| t值 | -2.678 | -3.345 | -4.079 | -3.419 | |
| P值 | 0.010 | 0.002 | <0.001 | 0.001 |
注：［HIF-1α］缺氧诱导因子-1α；［BNIP3］Bcl-2/腺病毒E1B19kDa相互作用蛋白3。
2.8. 血清HIF-1α、BNIP3、Beclin-1、S100B水平预测TBI预后的价值
ROC曲线结果显示，入院时血清HIF-1α、BNIP3、Beclin-1、S100B预测TBI患儿预后不良的AUC分别为0.749、0.775、0.814、0.751（P<0.05）。血清HIF-1α在0.316 μg/L时Youden值最大，预测TBI预后不良的灵敏度为100%，特异度为45.71%；血清BNIP3在0.446 μg/L时Youden值最大，预测TBI预后不良的灵敏度为66.67%，特异度为82.86%；血清Beclin-1在0.461 μg/L时Youden值最大，预测TBI预后不良的灵敏度为75.00%，特异度为77.14%；血清S100B在3.675 μg/L时Youden值最大，预测TBI预后不良的灵敏度为66.67%，特异度为77.14%。见表8。
表8.
血清HIF-1α、BNIP3、Beclin-1、S100B预测TBI预后不良的价值
| 指标 | 最佳截断值 (μg/L) | AUC | 95%置信区间 | P值 | 灵敏度 (%) | 特异度 (%) |
|---|---|---|---|---|---|---|
| HIF-1α | 0.316 | 0.749 | 0.605~0.892 | 0.011 | 100 | 45.71 |
| BNIP3 | 0.446 | 0.775 | 0.632~0.918 | 0.005 | 66.67 | 82.86 |
| Beclin-1 | 0.461 | 0.814 | 0.653~0.975 | 0.001 | 75.00 | 77.14 |
| S100B | 3.675 | 0.751 | 0.580~0.922 | 0.010 | 66.67 | 77.14 |
注：［HIF-1α］缺氧诱导因子-1α；［BNIP3］Bcl-2/腺病毒E1B19kDa相互作用蛋白3；［AUC］曲线下面积。
3. 讨论
TBI是导致儿童死亡和残疾的主要原因之一，其病理机制复杂，至今尚未完全明确，致使临床诊疗策略受限［11］。早期正确评估TBI患儿的病情，并予以合理的治疗有助于改善患儿预后。
HIF-1α是机体响应缺氧的重要信号分子，在脑组织缺血缺氧中发挥重要作用［12］。TBI后各种病理因素引起脑水肿、颅内压增高，导致脑组织缺血缺氧，而脑组织缺血缺氧则会进一步加重脑水肿，形成恶性循环［13］。既往诸多研究证实，HIF-1α与TBI后多种病理改变密切相关，然而其在TBI病理进程中的作用仍存在争议，研究结果不尽相同［14-15］，仍需进一步研究证实。本研究发现，TBI患儿血清HIF-1α表达水平显著升高，治疗进入恢复期后明显下降，且其表达水平与GCS评分呈负相关，提示血清HIF-1α是预测儿童TBI病情严重程度及预后的潜在标志物。
神经细胞凋亡、自噬被证实在TBI的病理进程中发挥重要作用［7，16］。BNIP3是Bcl-2蛋白超家族中BH3-only亚家族成员，可与腺病毒转录基因E1B编码的蛋白或Bcl-2蛋白结合，参与细胞凋亡、自噬等过程［17］。Mu等［18］研究证实，TBI大鼠脑组织BNIP3表达显著增加，并介导神经细胞凋亡的发生。Beclin-1是调控自噬的关键蛋白，在自噬小体的形成中起着重要作用［6］。Zhou等［19］研究证实，TBI小鼠脑组织Beclin-1表达显著增加。然而关于BNIP3、Beclin-1在TBI中表达的临床研究未见报道。本研究发现，TBI患儿血清BNIP3、Beclin-1表达水平较对照组显著升高，且与病情严重程度呈正相关，治疗进入恢复期后其表达水平明显下降，提示检测血清BNIP3、Beclin-1表达水平有助于判断TBI患儿病情及预后。此外，BNIP3是HIF-1α下游直接靶分子，在缺氧状态下可被诱导表达上调，进而参与各种病理改变［20］。有研究证实，HIF-1α/BNIP3信号通路通过调控自噬在脑缺血再灌注的病理进程中发挥重要作用［21］。本研究发现，HIF-1α与BNIP3表达水平在TBI患儿的病程中呈同向改变，结合自噬相关蛋白Beclin-1的表达变化及既往相关研究结果［21-22］，推测HIF-1α/BNIP3信号通路可能通过调控自噬参与TBI的病理进程，这仍需进一步的研究证实。
目前儿童TBI的病情判断及预后评估主要通过GCS评分、神经影像学检查等，存在一定的局限性。临床治疗中镇静剂、麻醉剂的使用会影响GCS评分结果，而影像学检查主要用于确定病灶局限或弥散情况，且部分危重患儿难以完成头颅CT或MRI检查。临床上亟需能快速反映病情轻重且准确性、特异性均较高的客观指标。S100B蛋白是衡量脑损伤程度的经典标志物［23］，被证实在儿童TBI的诊断及预后评估方面具有较好的临床应用价值［24］，本研究结果与之一致。本研究还发现，血清HIF-1α、BNIP3、Beclin-1表达水平对儿童重度TBI诊断具有一定临床价值，有助于临床早期识别重度TBI。进一步研究分析显示，在预测TBI患儿预后方面，血清HIF-1α、BNIP3、Beclin-1也显示出较好的灵敏度和特异度，具有较好的临床应用前景。
综上所述，TBI患儿血清HIF-1α、BNIP3及Beclin-1表达水平显著升高，且与病情轻重相关，治疗后其表达水平明显下降，检测血清HIF-1α、BNIP3及Beclin-1水平有助于儿童TBI的病情判断及预后评估。然而由于本研究为单中心临床试验，纳入受试对象有限，有待多中心的临床研究进一步探索其临床价值。
基金资助
江苏省卫生健康委科研课题（M2021083）；徐州市科技计划项目（KC21152、KC23148）；彭城英才-医学青年后备人才项目（XWRCHT20220021）。
利益冲突声明
所有作者均声明无利益冲突。
作者贡献
朱磊负责研究设计、数据分析、论文撰写；王学成负责研究设计、标本采集与检测；徐妍妍、王楠负责标本采集与检测、数据整理与分析；朱炳鑫负责参与研究设计和临床诊疗方案的制定、临床资料的收集与整理；李政委负责临床诊疗方案的制定、标本采集。
参 考 文 献
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