以胸闷为特点的胸闷变异性哮喘发病机制研究进展

Abstract

Chest tightness variant asthma (CTVA) is an atypical form of asthma with chest tightness as the sole or predominant symptom. The underlying receptors for chest tightness are bronchial C-fibers or rapidly adapting receptors. The nerve impulses are transmitted via the vagus nerve and processed in different regions of the cerebral cortex. Chest tightness is associated with sensory perception, and CTVA patients may have heightened ability to detect subtle changes in lung function, but such sensory perception is unrelated to respiratory muscle activity, lung hyperinflation, or mechanical loading of the respiratory system. Airway inflammation, pulmonary ventilation dysfunction (especially involving small airways), and airway hyperresponsiveness may underlie the sensation of chest tightness. CTVA patients are prone to comorbid anxiety and depression, which share similar central nervous system processing pathways with dyspnea, suggesting a possible neurological basis for the development of CTVA. This article examines the recognition and mechanisms of chest tightness, and explores the pathogenesis of CTVA, focusing on its association with airway inflammation, ventilation dysfunction, airway hyperresponsiveness, and psychosocial factors.

胸闷是一种主观感受，往往伴有不愉快的体验。临床上很多主诉为“胸闷”的患者由于胸闷症状长期得不到诊断和治疗，最终出现明确的精神心理问题^［1-2］。小样本研究发现有22.4%的成人胸闷患者（呼吸科就诊）及61.7%的儿童胸闷患者最终会被诊断为CTVA，并且从抗哮喘治疗中获益^［3-4］。这种以胸闷为特点的不典型哮喘于2013年在国际上首次提出并正式命名后，引起学术界的高度重视^［5-12］。本文从胸闷这一症状的识别及产生机制出发（包括神经传导及感知机制），进一步探讨CTVA的气道炎症、通气功能障碍、气道高反应性、精神心理因素特点及导致胸闷的机制，以期为临床诊疗提供一定的依据。

1. 胸闷症状的识别及发生机制

“闷”自古就被用以形容病症，在马王堆汉墓帛书、上博楚简、《素问》、《灵枢》、《甲乙经》、《诸病源候论》中均有记载^［13-15］。胸闷患者就诊时往往将这种不通畅的主观感受描述为：“胸闷”、“胸部紧缩感”、“胸部呈压迫感”、“胸口憋闷”、“胸口像被石头压着”、“总喜耸肩深呼吸”、“呼吸不畅”、“气不够用”、“胸部发闷、窒息感”、“呼吸闭塞感”、“一口气总上不来”、“只能透半口气”、“胸口好像一口气堵着”、“气急”等^{［1-2， 16］}。笔者在临床工作中注意到，一部分表述为“气急”的患者不存在明显的呼吸频率增快，只是用“气急”来描述“胸闷”。

在现代医学呼吸系统疾病诊断学中，胸闷属于“呼吸困难”的范畴^［17-18］。呼吸困难有感觉和情感两个维度^［17-19］。其中，感觉维度包括三种体验：空气不足（提示肺泡通气不足，与高碳酸血症、低氧和容量限制有关）、呼吸费力（提示呼吸肌活动增加，与阻力负荷和弹性负荷有关）及胸闷^［17］；而情感维度强调其对情绪影响的作用^［17-19］。

胸闷存在特定的神经传导通路。支气管C纤维和快适应受体是胸闷的潜在感受器，这些感受器可以感受气道炎症^［20］、气道壁水肿或平滑肌收缩^{［17-18， 21-23］}。胸闷的传入冲动通过迷走神经上传^［17］。研究发现，所有受试者在气道麻醉后，均报告组胺介导的胸闷感觉消失，但与负荷相关的呼吸困难却没有减轻^［24］。目前关于胸闷中枢神经系统机制研究还非常有限，可参考呼吸困难的中枢神经系统机制：传入活动在脑干传递并投射到丘脑区，激活了大脑皮质中的几个不同区域，包括右前岛叶、小脑蚓部、杏仁核、前扣带回皮质和后扣带回皮质^{［18， 25］}。

胸闷与感知能力有关，这种感知的能力因人而异，部分人可能对肺功能微小的改变感知能力更强^［26］。Salome等^［26］观察了一般人群对气道狭窄的感知能力，结果697名成人完成了调查问卷及接受支气管激发试验（组胺诱导）。根据受试者对组胺的反应将其分为四个组：无症状（喘息或胸闷）无AHR、有症状无AHR、无症状有AHR、有症状有AHR，并在完成激发试验后对受试者进行Borg评分。超过一半的有症状无AHR的受试者在支气管激发试验过程中感受到胸闷，胸闷且无AHR者与有AHR者相比FEV₁下降幅度较小，Salome等^［26］认为胸闷且无AHR者可能对肺功能微小的改变感知能力更强。

胸闷的感知可能与呼吸肌活动、肺过度充气以及呼吸系统机械负荷无关。Binks等^［27］发现乙酰甲胆碱诱导的支气管收缩可增加患者胸闷和呼吸费力感，而机械通气可显著减小患者感知到的呼吸费力程度，但不能缓解胸闷，因此认为胸闷感与呼吸肌活动无关。Moy等^［28］发现受试者在乙酰甲胆碱诱导的支气管收缩期间体验到胸闷感（92%）；而在承受外部阻力性负荷时，受试者基本无胸闷感（3%），但感到呼吸费力。两组的功能残气量无明显区别，胸闷发生在明显的过度充气之前（体积增加<0.5 L）。说明胸闷可能是与肺过度充气时或呼吸系统机械负荷增加时产生的感觉不同的独特感觉。

2. 胸闷变异性哮喘患者气道炎症导致胸闷的机制

CTVA患者存在气道炎症，但这些炎症类型目前还没有统一认识。Shen等^［5］的研究发现CTVA患者气道病理标本中存在嗜酸性粒细胞浸润，Cao等^［29］发现CTVA患者诱导痰嗜酸性粒细胞较健康对照组升高，朱本洪等^［30］发现CTVA患者嗜酸粒细胞阳离子蛋白较对照组明显升高，CTVA患者呼出气一氧化氮水平也升高^{［29， 31-33］}。以上研究均提示CTVA患者存在嗜酸性粒细胞炎症。而Taniguchi等^［34］只观察到部分CTVA患者气道病理标本嗜酸性粒细胞增高，与对照组比较差异无统计学意义；并且CTVA患者气道存在淋巴细胞和巨噬细胞的浸润。Taniguchi等^［35］将CTVA患者进一步分为吸入性糖皮质激素或联合短效β₂受体激动剂治疗有效的患者，以及对上述两药联合治疗不敏感，需要联合白三烯受体拮抗剂、抗组胺药或其他抗哮喘药治疗有效的患者。结果显示后者部分对吸入激素无效，需要双倍剂量的白三烯受体拮抗剂才能控制症状，因此后者发病可能是由涉及白三烯的机制引起的。

有研究进一步观察了CTVA患者与典型哮喘患者之间嗜酸性粒细胞气道炎症的差异。Cao等^［29］发现CTVA患者诱导痰嗜酸性粒细胞与典型哮喘患者并无明显差异。而Taniguchi等^［34］发现CTVA患者诱导痰嗜酸性粒细胞明显低于典型哮喘患者。两者之间差异缘于不同研究对患者的筛选标准不同：前者的研究对象需满足可变气流受限的客观检查阳性；而后者的研究对象是对支气管舒张剂治疗有效的胸闷患者，其中可能包括一部分可变气流受限检查阴性的患者。

气道炎症是CTVA患者感受到胸闷的重要原因^［17-18］。Marks等^［36］发现甲胆碱、代谢亚硫酸和AMP刺激会产生胸闷，其中甲胆碱直接作用于平滑肌产生支气管收缩，AMP引起肥大细胞脱颗粒释放组胺产生胸闷，代谢亚硫酸通过产生二氧化硫刺激气道受体产生胸闷。在支气管收缩程度一致的情况下，AMP和代谢亚硫酸导致更大程度的胸闷感。可见，气道炎症和随后气道受体的激活产生的胸闷感可能比支气管收缩所致胸闷感更强^［36］。

3. 胸闷变异性哮喘患者气道功能障碍、气道高反应性导致胸闷的机制

CTVA患者存在气道功能障碍。CTVA患者中心气道活检标本和外周气道活检标本细胞数无明显差异^［34］，提示患者大气道与小气道炎症程度可能无明显差别。而研究发现大气道与小气道的功能障碍程度存在差异。CTVA成人患者与健康对照组大气道功能无明显差异，而小气道功能明显下降^{［3， 37］}。与典型哮喘患者比较，CTVA成人患者小气道功能下降的程度以中重度下降为主：CTVA患者中小气道中重度受损者（15/30，50.0%）比例高于典型哮喘患者中小气道中重度受损者（15/56，26.8%）^［31］。CTVA患儿与健康对照组肺通气功能障碍的差异主要存在于小气道而非大气道^{［4， 32， 38-39］}。CTVA患儿与典型哮喘患儿对比研究结果存在差异。李沛珊等^［40］发现CTVA患儿大气道功能指标高于典型哮喘患儿，小气道功能指标低于典型哮喘患儿；刘芬等^［33］发现CTVA患儿大气道功能指标FEV₁%（103.3%）高于典型哮喘患儿（94.9%）和咳嗽变异性哮喘患儿（94.2%），CTVA患儿小气道重度下降比例为14%（6/42），与咳嗽变异性哮喘患儿类似18%（3/17），均低于典型哮喘患儿37%（18/48）。宋欣等^［32］发现CTVA组与典型哮喘组大气道功能下降程度和小气道重度下降程度均无明显差异。

CTVA患者肺通气功能障碍尤其是小气道功能障碍很可能是产生胸闷的原因，支气管收缩可产生胸闷感^［36］。Moy等^［28］认为胸闷感在乙酰胆碱诱导的支气管收缩早期即可出现，胸闷感先于显著的支气管收缩。胸闷症状的缓解可能与FEV₁改善不同步^{［26， 41］}。Bao等^［42］的研究发现，哮喘患者中胸闷者与非胸闷者相比，小气道功能指标下降的程度更明显。CTVA患者可能对肺功能微小的改变感受能力更强^［26］。以上研究说明，在FEV₁产生变化之前，很可能是小气道功能出现障碍，这种微小的变化即可以被感知进而引发胸闷。

CTVA患者的气道高反应性可能是产生胸闷的原因。部分CTVA患者激发试验过程中出现剧烈的胸闷反应甚至终止试验^［34］。与典型哮喘相比，CTVA患者的气道高反应性别具特点。CTVA患者支气管激发试验PD20‑FEV₁明显高于典型哮喘患者^{［32-33， 35］}。CTVA患者的气道高反应性多以极轻度或轻度升高为主，而典型哮喘患者气道高反应性以中度升高为主^［32］。气道高反应性是CTVA的重要特征^［2］，因此《胸闷变异性哮喘诊治中国专家共识》中建议CTVA的诊断标准需满足可变气流受限的客观检查^［1］。

4. 胸闷变异性哮喘患者精神心理因素导致胸闷的机制

CTVA的发病可能与精神心理因素有关。胸闷是焦虑症和抑郁症的重要躯体症状，是精神心理障碍就诊的第四大原因^［43-46］。胸闷可能激活大脑皮质的特定区域如中右前岛叶、小脑蚓部、杏仁核、前扣带回皮质和后扣带回等区域^{［18， 47］}。同样的区域也可以被其他不愉快的感觉激活：如呼吸困难的不愉快感可能在右侧前岛叶和杏仁核中进行处理，疼痛刺激会产生强烈的岛叶激活，右侧后扣带回皮质可能与情感维度有关^{［18， 48-49］}。有研究发现杏仁核功能与焦虑症有关^［50-52］，扣带回功能与抑郁症有关^［53-54］，说明胸闷与焦虑症和抑郁症有相似的中枢神经处理通路。提示CTVA的发病与精神心理因素有关，相关神经处理通路机制可能是CTVA患者合并焦虑症和抑郁症的重要生理基础。34%~42%CTVA患者合并焦虑症，25%CTVA患者合并抑郁症^{［5， 11］}，有效治疗后的CTVA患者焦虑自评量表评分明显改善^［55］。哮喘患者的焦虑和抑郁程度与哮喘控制水平相关^［56］。有研究发现哮喘导致的焦虑和抑郁程度改善与哮喘症状未控制、生活质量下降有关，但与哮喘患者肺功能改变无显著相关性，说明哮喘患者的主观症状对焦虑和抑郁程度的影响大于肺功能改变对焦虑和抑郁程度的影响^［57-58］。

CTVA的发病与精神心理因素可能存在双向关系，CTVA患者易合并精神心理障碍，精神心理因素也可能导致CTVA的发病。在哮喘合并焦虑症的患者中，52%的患者焦虑症先于哮喘发生。抑郁症患者与健康对照者相比发生哮喘的风险明显升高^［59-60］。焦虑症和抑郁症可能通过影响下丘脑-垂体-肾上腺轴及膈肌功能导致哮喘发作^{［57， 61-62］}。与焦虑症和抑郁症有关的前扣带皮层和脑岛的活动可导致哮喘患者炎症加重和气道阻塞^［63］。看痛苦电影片段带来的负情感刺激可激活扣带回前部和中部并引起支气管收缩而导致哮喘发作^［64］。对呼吸困难的预期可能激活背内侧前额叶皮质、前扣带皮质吻侧、后扣带皮质等区域导致呼吸困难^［65］。说明精神心理因素可诱发哮喘发作。CTVA患者与典型哮喘患者焦虑自评量表和抑郁自评量表评分无明显差异，CTVA很可能与典型哮喘有相同的精神心理机制^［29］，因此精神心理因素也可能导致CTVA的发病。

5. 结语

综上所述，CTVA患者的气道炎症、通气功能障碍、气道高反应性及精神心理因素等均可能参与CTVA的发病，这些因素通过特定神经传导通路及感知机制使患者体验到胸闷的感觉。目前关于CTVA发病机制的直接研究还不够深入。对于具体的分子机制和信号通路涉及较少，且在神经生理、精神心理等领域也缺乏进一步探讨。作为一种不典型哮喘，CTVA与典型哮喘的发病机制有何异同？为什么CTVA患者未出现典型哮喘的喘息症状？这种表型差异是否与神经生理等因素有关？这些均是亟待解决的重要问题。相关研究结果有望成为CTVA针对性治疗的潜在靶点，从而为临床实践提供更多的理论依据。

［缩略语］

胸闷变异性哮喘（chest tightness variant asthma，CTVA）；气道高反应性（airway hyperresponsiveness，AHR）；第一秒用力呼气容积（forced expiratory volume in one second，FEV₁）；腺苷一磷酸（adenosine monophosphate，AMP）；FEV₁下降20%时吸入乙酰甲胆碱的累积剂量（provocation dosage causing a 20% decrease in FEV₁，PD20‑FEV₁）

利益冲突声明

所有作者均声明不存在利益冲突

Conflict of Interests

The authors declare that there is no conflict of interests