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Se ha planteado la hipótesis de que la neurocognición en personas transgénero durante el tratamiento hormonal cruzado podría aproximarse a la del género subjetivo. Sin embargo, la investigación sobre este tema ha producido resultados inconsistentes y, hasta donde sabemos, ningún estudio ha investigado los cambios neurocognitivos en adolescentes transgénero de mujer a hombre (FM) tratados con andrógenos.
Sujetos y métodos.
Quince adolescentes transgénero FM (14-17 años) se sometieron a pruebas neuropsicológicas para examinar los efectos de los andrógenos en sus habilidades visuoespaciales, memoria verbal, velocidad de procesamiento y funciones ejecutivas. Utilizamos un diseño longitudinal en el que se evaluó a 10 participantes dos veces, antes y después de recibir, durante 12 meses, tratamiento con testosterona. Este grupo también se comparó con cinco adolescentes transgénero FM sin tratamiento con andrógenos.
Resultados.
Los participantes evaluados antes y después de 12 meses de tratamiento con andrógenos mejoraron significativamente en velocidad de procesamiento en una tarea visuoespacial (prueba de la figura compleja de Rey-Osterrieth) y en una tarea visual (Stroop), en una tarea de memoria verbal (test de aprendizaje verbal España-Complutense) y en interferencia (Stroop), y exhibieron un menor control de la impulsividad (test de percepción de diferencias revisado). Los adolescentes que recibieron tratamiento con andrógenos mostraron un peor control de la impulsividad cognitiva que los adolescentes que no recibieron tratamiento con andrógenos.
Conclusiones.
Los resultados indican que los andrógenos influyen en la memoria verbal, la interferencia cognitiva, el control de la impulsividad y la velocidad de procesamiento.
Palabras clave: Adolescente, Neurocognición, Neuropsicología, Transexual, Transgénero, Tratamiento con andrógenos
Introducción
Las diferencias en ciertas funciones cognitivas entre sexos se han documentado ampliamente [1,2]. Sin embargo, la mayoría de los estudios se ha desarrollado en población cisgénero (no transgénero). Los resultados muestran que los hombres, incluidos los adolescentes, tienden a desempeñarse mejor que las mujeres en tareas visuoespaciales [3,4], mientras que las mujeres generalmente obtienen mejores resultados que los hombres en tareas de memoria episódica verbal [5,6] y en algunas tareas verbales [6,7]. Investigaciones anteriores también muestran que los hombres exhiben un mejor desempeño en algunas tareas de inhibición cognitiva (o efecto Stroop) [8]. Sin embargo, es importante señalar que las diferencias entre los sexos son menores que las diferencias dentro de cada sexo. En otras palabras, existe una superposición considerable en el rendimiento cognitivo entre hombres y mujeres, y es difícil encontrar diferencias de sexo en poblaciones pequeñas [9]. Además, también hay evidencia de que las diferencias de género en algunos dominios cognitivos pueden atribuirse a prácticas y experiencias diferenciales [10].
Se ha sugerido, no obstante, que estas diferencias neurocognitivas estarían también relacionadas con mecanismos hormonales sexuales, porque tienden a surgir de manera convincente durante la adolescencia [3]. En este sentido, se ha propuesto que las hormonas sexuales endógenas, como los estrógenos o los andrógenos, afectan al funcionamiento cognitivo a través de efectos organizativos prenatales y perinatales en las estructuras cerebrales, así como a través de los efectos de activación posnatales que se cree que ocurren durante la pubertad o en la edad adulta [11]. Por ejemplo, algunos estudios no han logrado observar diferencias de género en las funciones cognitivas durante la infancia en comparación con la adolescencia (por ejemplo, en tareas visuoespaciales) [12]. La evidencia indica que los andrógenos son moduladores críticos de la función ejecutiva [13] y la pubertad parece ser un período sensible para la organización del cerebro [14].
Las personas transgénero, por su parte, experimentan una discordancia entre su género sentido (su identidad de género) y el sexo que se les asignó al nacer. Como parte de su reasignación de sexo, a algunos de ellos se les proporciona tratamiento hormonal cruzado. En adolescentes jóvenes que atraviesan la pubertad, esto suele implicar la administración de agentes hormonales bloqueadores de la pubertad, concretamente análogos de la hormona liberadora de gonadotropina. Y los adolescentes y adultos transgénero de mujer a hombre (FM) suelen recibir dosis suprafisiológicas de andrógenos para promover la masculinización [15]. Después de tres meses de tratamiento hormonal, los niveles de hormonas sexuales están en el rango de los hombres no transgénero [16]. La administración de terapia hormonal en personas transgénero ha generado preocupación sobre su impacto en la función cognitiva, dada la evidencia acumulada y debatida durante mucho tiempo sobre las diferencias de género en la cognición [17]. La conclusión de un metaanálisis reciente mostró un efecto mejorado sobre las capacidades visuoespaciales después de la terapia hormonal con andrógenos pospuberal entre hombres jóvenes transgénero [18]. Los estudios, por otra parte, no respaldan un impacto adverso de la terapia hormonal de afirmación del género en el rendimiento cognitivo en individuos transgénero. Parece probable que la testosterona esté relacionada con el aumento en las habilidades visuoespaciales en los adolescentes [18,19]; sin embargo, debido a hallazgos heterogéneos, el efecto de la testosterona sobre las habilidades verbales es menos claro [20,21]. Sin embargo, la bibliografía existente sigue siendo limitada y se recomiendan estudios longitudinales con períodos de seguimiento prolongados, particularmente entre las personas más jóvenes. El número de estudios, por otro lado, es tan limitado que no se han analizado los efectos de la duración del tratamiento sobre la neurocognición.
El objetivo del presente estudio fue examinar los efectos de los andrógenos sobre la neurocognición en adolescentes transgénero mujer a hombre. Las hipótesis fueron que los adolescentes FM que se encontraban en tratamiento con andrógenos durante 12 meses mostrarían habilidades visuoespaciales mejoradas, memoria visual, interferencia y velocidad de procesamiento, peor memoria verbal y fluidez verbal, e impulsividad en comparación con: a) antes de iniciar el tratamiento hormonal, y b) adolescentes FM sin tratamiento con andrógenos.
Sujetos y métodos
Diseño del estudio y participantes
Quince adolescentes transgénero FM de entre 14 y 17 años se sometieron a pruebas neuropsicológicas para examinar los efectos de la terapia andrógena en la cognición. Los participantes fueron reclutados a través de la unidad de identidad de género del Hospital Clínico San Carlos de Madrid entre 2020 y 2022 mediante un diseño de muestreo de cohortes prospectivo. Los criterios de inclusión para participar en el estudio fueron el diagnóstico de identidad transgénero y, para el grupo longitudinal, estar en tratamiento con andrógenos durante 12 meses. Los criterios de exclusión fueron cualquier forma de trastorno neurológico grave y no hablar español. Ningún sujeto potencial se negó a participar. Se adoptaron los estándares de atención de la salud transgénero [15].
Este estudio utilizó un diseño longitudinal para examinar los efectos del tratamiento con testosterona en 10 participantes que fueron evaluados antes y después de recibir 12 meses de tratamiento con andrógenos. Además, se utilizó un diseño transversal para comparar a cinco adolescentes que nunca habían recibido testosterona con los mismos 10 participantes que habían estado en tratamiento con testosterona durante al menos 12 meses.
Se informó a todos los participantes de que el propósito del estudio era investigar los efectos de las fluctuaciones hormonales en ciertas funciones cognitivas. Ninguno de ellos era consciente de la naturaleza específica de nuestras hipótesis. Los participantes y sus tutores proporcionaron su consentimiento informado por escrito, y no recibieron pago por participar en el estudio. El estudio fue aprobado por el comité ético del Hospital San Carlos de Madrid y se realizó de acuerdo con la Declaración de Helsinki.
Instrumentos
El protocolo de evaluación se seleccionó de acuerdo con los dominios cognitivos que la bibliografía anterior había encontrado diferentes entre hombres y mujeres, añadiendo tareas relacionadas con funciones ejecutivas. Se seleccionaron instrumentos con propiedades psicométricas adecuadas.
Se utiliza para valorar habilidades atencionales, como la atención sostenida y selectiva, y la impulsividad. La tarea principal de la prueba es identificar diferencias entre elementos similares. La eficacia en la atención (respuestas correctas-errores) se basa en el número de respuestas correctas (A) y errores (E) cometidos durante la prueba. La impulsividad (índice de control de impulsividad) se calcula dividiendo el número de respuestas correctas netas por el número de respuestas dadas por el sujeto (A + E), y multiplicando el índice por 100, que elimina los decimales. Tiene buenas características psicométricas, detalladas en el manual español (alfa = 0,91), y adecuada validez convergente y divergente.
Test de aprendizaje verbal España-Complutense (TAVEC) [23]
El TAVEC es una medida sensible y reconocida de la capacidad de una persona para codificar, combinar, almacenar y recuperar información verbal en diferentes etapas de la memoria inmediata, a corto y largo plazo. En cuanto a las propiedades psicométricas del TAVEC, se han notificado resultados satisfactorios de fiabilidad y validez, detallados en el manual español (alfa = 80-86), y el análisis factorial explica el 66,7% de la varianza.
Prueba de figuras complejas de Rey-Osterrieth (ROCF) [24]
Se presenta una forma geométrica compleja, que debe copiarse en un papel con la mayor precisión posible (copia). Después de 30 minutos se solicita al sujeto que recuerde la figura y la dibuje sin modelo (memoria visual incidental a corto plazo). Cada elemento de la figura se califica en términos de precisión y ubicación correcta para las pruebas de copia y memoria. La puntuación máxima para cada prueba es 36. La fiabilidad alcanzada en sujetos españoles de 8 a 18 años fue de alfa = 0,82 para la copia y alfa = 0,78 para la memoria. El análisis factorial explica el 43,6% de la varianza total para la copia y el 38,6% para la memoria [25].
Se utiliza para evaluar la capacidad de inhibir la interferencia cognitiva que se produce cuando el procesamiento de una característica del estímulo impide el procesamiento simultáneo de un segundo atributo del estímulo, conocido como efecto Stroop. Se requiere que los sujetos lean tres tablas diferentes lo más rápido posible. Dos de ellas representan la ‘condición congruente’, en la que los participantes deben leer los nombres de los colores impresos en tinta negra (W) y en la segunda las diferentes tintas de colores (C). En la tercera tabla, denominada condición palabra-color (CW), las palabras de color se imprimen en una tinta de color inconsistente (por ejemplo, la palabra ‘rojo’ se imprime en tinta verde). Algunos autores han destacado la influencia de la velocidad en el desempeño de estas tres condiciones [27]. La interferencia o efecto Stroop es el grado de retraso en nombrar el color de una palabra de color incongruente en relación con nombrar el color de una palabra de color congruente o de una palabra neutra sin color. Los análisis reflejaron adecuadas propiedades psicométricas (test-retest, r = 0,84-0,91), detalladas en el manual español [26].
Prueba de asociación de palabras orales controladas (COWAT) [28]
Evalúa la fluidez verbal fonémica solicitando a un individuo que produzca oralmente palabras que comiencen con las letras F, A y S, y varias categorías semánticas (por ejemplo, animales). A los sujetos se les da un minuto para nombrar tantas palabras como sea posible comenzando con una de las letras o categorías. Los coeficientes de fiabilidad test-retest en jóvenes fueron de altos a modestos (r = 0,74) en un intervalo de seis meses y el coeficiente alfa de r = 0,83 fue aceptablemente alto. Se observó una mejora significativa en el desempeño en la mayoría de los índices del COWAT, lo que sugiere un efecto de práctica [29].
Procedimiento
Mediante una llamada telefónica inicial, se invitó a los participantes para determinar si estaban interesados en participar en el estudio. La evaluación neuropsicológica la realizaron de forma individual dos psicólogos con experiencia en la administración y puntuación de pruebas. Cada evaluador evaluó al mismo participante antes y después. Un tercer psicólogo revisó los protocolos de evaluación completados para mejorar la confiabilidad. El procedimiento normalmente duró una hora. En el diseño longitudinal, se evaluó a los pacientes dos veces, antes de iniciar el tratamiento hormonal y 12 meses después de su inicio. Se eligió un punto de evaluación posterior a la prueba de 12 meses para garantizar un nivel estable de hormonas sexuales y limitar el efecto de aprendizaje. En el diseño transversal, sólo se evaluó a los participantes una vez.
Análisis de datos
Los datos se analizaron utilizando el paquete de software estadístico SPSS V.22 y RStudio V2023.03.0+386. Se utilizaron puntuaciones brutas para todos los análisis de medidas cognitivas.
Para determinar si los participantes de los dos estudios (longitudinal y transversal) eran comparables, se compararon las características sociodemográficas de los dos grupos mediante la prueba de Kruskal-Wallis y chi al cuadrado.
Las medidas neurocognitivas en el diseño longitudinal se analizaron utilizando la prueba de Wilcoxon para muestras dependientes para cada medida.
Para el estudio transversal se utilizó la prueba U de Mann-Whitney para muestras independientes. El tamaño del efecto se valoró mediante la d de Cohen [30]. Los valores d de 0,2 se consideran pequeños; los de 0,5 moderados; y los de 0,8 o más, grandes [30]. El nivel de significación se fijó en p < 0,05.
Resultados
La edad y los años de educación de los participantes se muestran en la tabla I. No hubo diferencias entre los grupos.
Tabla I.
Características sociodemográficas de los adolescentes transgénero de mujer a hombre.
Estudio longitudinal (n = 10)
Grupo control sin tratamiento Estudio transversal (n = 5)
Al comparar a los individuos que recibían tratamiento con andrógenos con los que no recibían tratamiento con andrógenos, sólo hubo diferencias significativas en el índice de control de impulsividad (CARAS-R) con un tamaño del efecto alto (Tabla II).
Tabla II.
Rendimiento en pruebas cognitivas para adolescentes transgénero de mujer a hombre con y sin tratamiento con andrógenos (diseño transversal)
CARAS-R: test de percepción de diferencias; COWAT: prueba de asociación oral controlada de palabras; CW: color-palabra; DE: desviación estándar; ICI: índice de control de la impulsividad; ROCF: prueba de figura compleja de Rey-Osterrieth; Stroop: prueba de palabras y colores; TAVEC: test de aprendizaje verbal España-Complutense.
Al contrastar el tratamiento prepost, los resultados mostraron un pequeño aumento en todas las medidas neurocognitivas (tabla III ). Los participantes mejoraron significativamente en la velocidad en una tarea visuoespacial (ROCF, tarea de copia) y en una tarea de lectura (palabra de color de Stroop), en una prueba de memoria verbal a corto plazo (TAVEC, recuerdo inmediato) y en una medida de interferencia (interferencia de Stroop), y empeoraron en el control de la impulsividad (CARAS-R, índice de control de la impulsividad) tras 12 meses de tratamiento androgénico. Los tamaños del efecto fueron de medio a alto para todas las medidas excepto para el control de la impulsividad, en el que el valor d de Cohen fue pequeño. No hubo diferencias significativas en las tareas de fluidez verbal.
Tabla III.
Rendimiento en pruebas cognitivas para adolescentes transgénero de mujer a hombre evaluados antes y después de 12 meses de tratamiento con andrógenos (estudio longitudinal).
CARAS-R: test de percepción de diferencias; COWAT: prueba de asociación oral controlada de palabras; CW: color-palabra; DE: desviación estándar; ICI: índice de control de la impulsividad; ROCF: prueba de figura compleja de Rey-Osterrieth; Stroop: prueba de palabras y colores; TAVEC: test de aprendizaje verbal España-Complutense.
Discusión
Los estudios que investigan cambios cognitivos en adolescentes transgénero que reciben tratamiento hormonal son escasos [18]. Varios estudios han respaldado la idea de que el tratamiento hormonal cruzado entre sexos desvía el rendimiento cognitivo de los jóvenes y adultos transgénero hacia el patrón del género con el que se identifican. La memoria, la velocidad de procesamiento y el funcionamiento ejecutivo han recibido relativamente poca atención en las investigaciones sobre la cognición en personas transgénero.
De manera consistente con estudios previos con jóvenes [18], la presente investigación proporciona cierta evidencia de un efecto diferencial del tratamiento con andrógenos sobre la velocidad de procesamiento visuoespacial entre los adolescentes FM. Los participantes en el estudio longitudinal mejoraron su rendimiento en la velocidad de procesamiento en una tarea visuoespacial con un tamaño de efecto grande. En lo que respecta a la capacidad visuoespacial y la memoria visual, nuestros hallazgos de que no hay mejoría en este dominio concuerdan con estudios recientes [31,32], pero no con investigaciones iniciales [21,33]. Aunque no se verificó una ventaja significativa posterior al tratamiento en la memoria visuoespacial, se pudo documentar una tendencia. Una posible explicación sobre la falta de una mejora clara es que algunas personas FM pueden haber alcanzado un techo en su rendimiento y, por lo tanto, no se benefician de la activación de los efectos hormonales [31]. De hecho, la mayoría de las puntuaciones de los participantes FM en ROCF (tareas de copia y memoria) estaba en el rango alto de percentiles.
Adolescentes FM después del tratamiento con testosterona también obtuvieron mejores puntuaciones en una prueba de memoria verbal inmediata, coincidiendo con investigaciones anteriores con participantes no transgénero [34]. De hecho, existen estudios en los que la administración de 17b-estradiol mostró mejoras en la memoria verbal en mujeres con enfermedad de Alzheimer [35]. Sin embargo, estudios previos sugieren que las hormonas sexuales no mejoran globalmente la memoria, los dominios visuoespaciales o de atención, sino que afectan selectivamente a algún procesamiento específico [36,37].
Los participantes FM después del tratamiento con andrógenos mejoraron su velocidad de procesamiento en dos tareas. La superioridad masculina en el tiempo de reacción y en pruebas de golpeteo con los dedos (tapping) se ha identificado previamente [38]. Además, los adolescentes FM mejoraron su capacidad para inhibir la interferencia cognitiva, algo consistente con resultados anteriores de que los hombres tienden a ser más resistentes a la interferencia [26] y en consonancia con la bibliografía previa en adultos transgénero [3].
Por el contrario, los adolescentes FM que participaron en este estudio empeoraron en el control de la impulsividad después del tratamiento con andrógenos y en comparación con los adolescentes FM sin tratamiento con andrógenos. La capacidad de inhibir la interferencia cognitiva (que mejora en los participantes FM en tratamiento) se considera un indicador indirecto de la impulsividad cognitiva y una dimensión de la función ejecutiva, mientras que el indicador del índice de control de la impulsividad de la prueba CARAS-R podría interpretarse como una medida de la impulsividad motora. Los niveles de testosterona se han asociado positivamente con impulsividad conductual en hombres no transgénero (con un tamaño del efecto pequeño) [18]. Nuestros resultados sugieren que los profesionales que prescriben testosterona deben ser conscientes de que las personas FM podrían tener riesgo aumentado de impulsividad motora.
Es importante señalar que la magnitud de estas diferencias es moderada o pequeña. Sin embargo, investigaciones anteriores han encontrado que la función cognitiva en individuos transgénero que no han recibido un tratamiento hormonal cruzado parece ser más congruente con su identidad de género que con el sexo asignado al nacer, y esta característica podría crear un potencial restringido para el cambio por el tratamiento [39-41].
Nuestro estudio tiene algunas limitaciones. El tamaño de la muestra limitó el poder estadístico para realizar subanálisis y el ajuste por otros posibles factores de confusión, como la edad, el nivel educativo o la inteligencia. Sin embargo, el presente estudio tiene un tamaño muestral similar a estudios previos [18] y es un grupo de difícil acceso por su baja prevalencia. El corto período de seguimiento, aunque similar a estudios previos [18], puede haber obstaculizado el potencial de una diferencia estadísticamente significativa en funciones cognitivas. Además, sin un grupo control en el estudio longitudinal, es más difícil asegurar que el resultado estuvo causado por el tratamiento y no por otras variables. El efecto de mejora positivo en el diseño longitudinal podría interpretarse como un efecto de aprendizaje. Los cambios hormonales pueden afectar profundamente a la cognición, y la administración de hormonas exógenas debe estudiarse más a fondo para informar mejor a los pacientes sobre los posibles cambios en el funcionamiento cognitivo y el comportamiento.
Conclusiones
El presente estudio, en consonancia con estudios previos en jóvenes, proporciona cierta evidencia de un efecto del tratamiento con andrógenos en la neurocognición en adolescentes transgénero FM. Específicamente, esta investigación proporciona cierta evidencia sobre la mejora de la velocidad de procesamiento e interferencia y un empeoramiento del control de la impulsividad después de la terapia con andrógenos.
Se necesitan más investigaciones para determinar los beneficios psicológicos de estos efectos a largo plazo de la terapia hormonal sobre la función cognitiva, que podrían informar la toma de decisiones clínicas con respecto al uso de la terapia hormonal en la población transgénero.
Rev Neurol. 2024 Feb 1;78(3):83–89. [Article in English]
Androgen treatment effects on neurocognition in female-to-male transgender adolescents
It has been hypothesized that cognitive and memory-related brain function in transgender during cross-sex hormonal treatment might be activated towards that of the subjective gender. However, research on this topic has produced inconsistent results, and to the best of our knowledge no studies have investigated neurocognitive changes in androgen-treated female-to-male (FM) transgender adolescents.
Subjects and methods.
A total of 15 FM transgender adolescents (14-17 years) underwent neuropsychological testing in order to examine the effects of androgen on visuo-spacial abilities, verbal memory language, processing speed and executive functions. We used a longitudinal design in which 10 participants were tested twice, before and after receiving 12 months of testosterone treatment. This group was also compared with 5 FM transgender adolescents off-androgen treatment.
Results.
Participants tested before and after 12 months of androgen treatment improved significantly on processing speed in a visuo-spatial (Rey-Osterrieth complex figure test) and in a visuo-oral task (Stroop), their performance on a verbal memory task (TAVEC) and on interference (Stroop) and they exhibited lower impulsivity control (CARAS-R). On-androgen treatment adolescents exhibited worse cognitive impulsivity control than off-androgen treatment adolescents.
Conclusions.
The results indicate that androgen has an influence on immediate verbal memory, cognitive interference, impulsivity control and processing speed.
Gender differences in cognitive functions have been widely documented [1,2]. However, most of the studies have been developed in cisgender (non-transgender) population. Results show males, including adolescents, tend to perform better than females on visuo-spatial tasks [3,4], while females generally perform better than males on verbal episodic memory tasks [5,6], and on some verbal tasks, such as verbal fluency [7,6]. Previous studies also shows that men exhibit a better performance in some inhibitory tasks (or Stroop effect) [8]. Nevertheless, it is important to note that differences between the sexes are smaller than differences within each sex. In other words, there is a considerable overlap in cognitive performance between men and women, and it is difficult to find sex differences in small populations [9]. Moreover, there is also evidence that gender differences in some cognitive domains may be attributed to differential practice and experience [10].
It has been suggested that these cognitive differences are related to sex hormonal mechanisms, because they tend to emerge convincingly during adolescence [3]. In this regard, it has been proposed that endogenous sex hormones, such as estrogen or androgen, affect cognitive functioning through both prenatal and perinatal organizational effects on brain structures, as well as through the postnatal activation effects that are thought to occur during puberty or in adulthood [11]. For example, some studies have failed to observe gender differences in cognitive functions in children in contrast to adolescents (for example in visuo-spatial tasks) [12] which suggests that postnatal factors, such as puberty with activation effects of sex hormones and experience, may also affect the sex-specific development in neurocognitive functioning. The evidence indicates that sex hormones are critical modulators of executive function [13] and puberty seems to be a sensitive period for brain organization [14]. It is a limited phase when developing neural connections are uniquely shaped by hormonal and experiential factors, with potentially lifelong consequences for cognitive function.
Transgender individuals experience a discordance between their personal sense of their gender (their gender identity) and the sex assigned to them at birth. As part of their sex reassignment, some of them are treated with cross-sex hormones. Gender-affirming health care in young adolescents going through puberty usually involves the administration of hormonal puberty blocking agents, namely gonadotropin-releasing hormone analogues. Female-to-male (FM) transgender older adolescents and adults typically receive supraphysiological doses of androgens to promote masculinization [15]. After three months of hormone treatment, sex hormone levels are in the range of non-transgender males [16]. The increased administration of gender-affirming hormone therapy in transgender individuals has raised concerns about its impact on cognitive function given the accumulating and long debated evidence concerning gender differentials in cognition [17]. And several studies have focused on the potential adverse health effects of the treatment. The conclusion of a recent meta-analysis showed an enhanced effect on visuo-spatial abilities following post-pubertal hormone therapy among transgender youth males [18]. Studies do not support an adverse impact of gender-affirming hormone therapy on cognitive performance in birth-assigned either male or female transgender individuals. It seems likely that testosterone is related to increases in visuo-spatial skills in adolescents [18,19]; however, due to heterogeneous findings, testosterone’s effect on verbal abilities is less clear [20,21]. Recent research has examined the cognitive changes resulting from hormone therapy; however, the existing literature remains limited, and longitudinal studies with extended follow-up periods are recommended, particularly among younger individuals. The number of studies is so limited that the effects of treatment duration have not been analyzed.
The aim of this study was to examine effects of androgens on cognition in transgender adolescents. The hypotheses tested were that FM adolescents taking androgens for 12 months would show enhanced visuospatial skills, visual memory, interference and processing speed, worse verbal memory, verbal fluency and impulsivity compared to: a) before starting hormonal treatment; and b) FM adolescents off androgen treatment.
Subjects and methods
Study design and participants
A total of 15 FM transgender adolescents aged 14 to 17 years underwent neuropsychological testing in order to examine the effects of androgen therapy on cognition. Participants were recruited through the gender identity unit of the Hospital Clinic San Carlos of Madrid between 2020 and 2022, through prospective cohort sampling design. Inclusion criteria for participation in the study were transgender identity diagnosis and, for the longitudinal group, being on androgen treatment for 12 months. Exclusion criteria were any form of neurologic disorder and to not speak Spanish. No potential subject refused to participate. The standards of care guidelines of the transgender health [15] were adopted.
This study used a longitudinal design to examine the effects of testosterone treatment on 10 participants who were tested before and after receiving 12 months of treatment. Additionally, a cross-sectional design was used to compare five testosterone-naive adolescents to the same 10 participants who had been on testosterone treatment for at least 12 months. Control participants for the cross-sectional study were drawn from a separate, independent sample.
All participants were informed that the purpose of the study was to investigate the effects of hormone fluctuations on certain cognitive functions; none of them was aware of the specific nature of our hypotheses. Participants and their guardians provided written informed assent and parental consent and were not paid for taking part in the study. The study was approved by the ethics committee of the Hospital San Carlos of Madrid and was conducted in accordance with the Declaration of Helsinki.
Instruments
Measurement protocol was selected according to cognitive domains that previous literature has found different between males and females, adding executive functions as outcome. There were selected instruments with adequate psychometric properties for Spanish people. Cognitive functioning was assessed using well-validated neuropsychological measures.
It is used to study attentional skills as sustained and selective attention, and impulsivity. The main task of the test is to identify differences between similar elements. We used it to analyze two measures of our interest: Effectiveness in attention (correct answers-errors) is based on the number of correct answers (A) and errors (E) made during the test. Impulsivity (impulsivity control index) is calculated by dividing the number of net correct answers by the number of answers given by the subject (A + E), and multiplying the index by 100, that eliminates the decimals. It has good psychometric characteristics, detailed in the Spanish manual (alpha = 0,91) and an adequate convergent and divergent validity.
The TAVEC is a sensitive and a well-recognized measure of a person’s ability to encode, combine, store and recover verbal information in different stages of immediate, short-term and delayed/long-term memory. Regarding the psychometric properties of the TAVEC, satisfactory results of reliability and validity have been reported, detailed in the Spanish manual (alpha = 80-86), and the factor analysis explains 66,7% of variance.
A complex geometric form is presented to the subject, who is instructed to copy the figure on paper as accurately as possible. After a delay of 30 minutes the subject is requested to recall the figure and to draw it without a model (incidental visual short-term memory). Each element of the figure is scored in terms of accuracy and correct location for the copy and memory trials. Maximum score for each trial is 36. The reliability achieved in 8-18 years old Spanish subjects was of alpha = 0,82 for the copy and alpha = 0,78 for the memory. The factor analysis explains 43,6% of the total variance for the copy and 38,6% for memory [25].
It is used to assess the ability to inhibit cognitive interference that occurs when the processing of a specific stimulus feature impedes the simultaneous processing of a second stimulus attribute, known as the Stroop effect. Subjects are required to read three different tables as fast as possible. Two of them represent the ‘congruous condition’ in which participants are required to read names of colors (henceforth referred to as color-words) printed in black ink (W) and name different color patches (C). Conversely, in the third table, named color-word (CW) condition, color-words are printed in an inconsistent color ink (for instance the word ‘red’ is printed in green ink). Thus, in this incongruent condition, participants are required to name the color of the ink instead of reading the word. Some authors have highlighted the influence of speed in the performance of these three conditions [27]. Stroop interference is the extent of delay in naming the color of an incongruent color word relative to naming the color of a congruent color word or of a neutral non-color word. The analyzes reflected adequate psychometric properties (test-retest, r = 0,84-0,91), detailed in the Spanish manual [26].
Controlled oral word association test (COWAT) [28]
Assesses phonemic verbal fluency by requesting an individual to orally produce words that begin with the letters F, A and S, and semantic category (for example., animals). Individuals are given one min to name as many words as possible beginning with one of the letters or categories. Test–retest reliability coefficients in youth were high to modest (r = 0,74) in a six-month interval and the coefficient alpha of r = 0,83 was acceptably high. Significant improvement in performance was observed across most COWAT indices, suggesting a practice effect [29].
Procedures
During an initial phone call, following up on an invitation to participate in the study, participants were evaluated on whether they were interested in participation. The neuropsychological assessment was carried out individually by two psychologists with experience in test administration and scoring. Each evaluator assessed the same subject pre-post. A third psychologist reviewed the evaluation booklets in order to improve reliability. The procedure typically lasted one hour. In the longitudinal design, patients were tested twice, before starting hormone treatment and 12 months after it began. We chose a 12-month post-test evaluation point in order to ensure a stable level of sex hormones and to limit learning effect. In the cross-sectional design, participants were only tested once.
Data analysis
Data were analyzed using the SPSS V.22 statistical software package and RStudio V2023.03.0+386. Raw scores were used for all the analyses of cognitive measures.
In order to determine whether the participants of the two studies (longitudinal and cross-sectional) were comparable, sociodemographic characteristics of the two groups were analyzed by Kruskal-Wallis test and chi square.
The cognitive measures in the longitudinal design were analyzed using the Wilcoxon test for dependent samples for each cognitive measure.
For the cross-sectional study it was used the Mann-Whitney U test for independent samples. Effect size was measured by Cohen’s d [30]. In behavioral science research, d values of 0,2 are considered small; those of 0,5 moderate; and those of 0,8 or greater as large values [30]. The level of significance was set at p < 0,05.
Results
Age and years of education of the participants are shown in table I. There were no differences between groups.
Tabla I.
Socio-demographic characteristics of female-to-male transgender adolescents.
Longitudinal study (n = 10)
Control group off treatment Cross-sectional study (n = 5)
When comparing individuals receiving androgen treatment with those not receiving androgen treatment alone, there were only significant differences in the impulsivity control index (CARAS-R) with a high effect size (Table II).
Table II.
Performance on cognitive tests for female-to-male transgender adolescents tested when off and on androgen treatment (cross-sectional design).
CARAS-R: test on perception of differences; Complutense verbal learning test; COWAT: Controlled Oral Word Association test; ROCF: Rey-Osterrieth complex figure test; Stroop: Stroop color and word test (SCWT); TAVEC: Complutense verbal learning test.
When comparing pre-post treatment, results showed a small increase in all the cognitive measures (Table III). Participants improved significantly on speed on a visuo-spatial task (ROCF, copy task) and on a reading task (color-word Stroop), on a verbal immediate memory test (TAVEC Stroop), and on an interference measure (Interference Stroop) and they worsened in impulsivity control (CARAS-R, impulsive indic of control) after 12 months of androgen treatment. Effect sizes were from medium to high for all measures except for impulsivity control where the Cohen’s d value was small. There were no significant differences in verbal fluency tasks.
Table III.
Performance on cognitive tests for female-to-male transgender adolescents tested before and after 12 months of androgen treatment (longitudinal study).
CARAS-R: test on perception of differences; COWAT: Controlled Oral Word Association test; ROCF: Rey-Osterrieth complex figure test; Stroop: Stroop color and word test (SCWT); TAVEC: Complutense verbal learning test.
Discussion
Studies investigating cognitive changes in transgender adolescents receiving hormonal treatment are scarce [18]. A number of studies have provided support for the idea that cross-sex hormone treatment skews the cognitive performance of transgender youth and adults towards the pattern of the desired gender. Memory, processing speed and executive functioning has received relatively little attention in research on cognition in transgender individuals. To our knowledge, this is the first study about changes in processing speed (in visuo-verbal and visuo-spacial tasks), attention, immediate memory, and ability to inhibit cognitive interference in FM transgender adolescents receiving androgenic treatment.
Consistently with previous studies with youth [18], the present research provides some evidence for a differential sex effect of androgen treatment on visuospatial speed ability among FM adolescents, which seems biologically plausible. Participants in the longitudinal study, tested before and after 12 months of androgen treatment, improved their performance on processing speed on a visuo-spatial task with a large effect size. As regards visuo-spatial ability and visual memory, our findings of no improvement in this domain agree with recent studies [31,32] but not with early research [21,33]. Although a significant post-treatment advantage in visuo-spatial memory was not verified, a tendency could be documented. A possible explanation about the lack of a clear improvement is that some FM people may have reached a ceiling in performance and therefore do not benefit from activating hormonal effects [31]. In fact, the majority of FM participants’ punctuations in ROCF (copy and memory tasks) were in the high range of percentiles.
FM adolescents after testosterone treatment also obtained better scores on a verbal immediate memory test in accordance with previous research although not with transgender participants [34]. In fact, there are studies in which administration of 17b-estradiol showed improvements in verbal memory in women with Alzheimer’s disease [35]. However, previous studies suggest that sex hormones do not globally improve memory, visuospatial or attention domains but selectively affect some specific processing [36,37].
FM participants after androgen treatment improved their processing speed in two tasks. Male superiority in reaction time and finger tapping tests has been previously demonstrated [38]. Moreover, FM adolescents improved their ability to inhibit cognitive interference, something consistent with previous results that men tend to be more resistant to interference [26] and in consonance with prior literature with transgender adults [3].
In contrast, the FM adolescents participating in this study worsened impulsivity control after androgen treatment and compared with FM adolescents off-androgen treatment. The ability to inhibit cognitive interference (that improves in on-treatment FM participants) is considered an indirect indicator of cognitive impulsivity and a dimension of executive function, whereas the impulsive indic of control of CARAS-R test could be interpreted as a measurement of motor impulsivity. Circulating levels of testosterone have been positively associated with behavioral impulsivity in nontrasgender men (but with a small size effect) [18]. Our results suggest that physicians prescribing testosterone should be aware that FM individuals could be at risk for motor impulsivity.
It is very important to note that the magnitude of these differences is moderate or small. Nevertheless, previous research has found that cognitive function in transgender individuals naive to gender-affirming treatment seems to be more congruent with their gender identity than their birth-assigned sex, and this characteristic could create a restricted potential for treatment change [39-41]. Otherwise, puberty is a sensitive period for brain organization and the evidence indicates that androgens are critical modulators of executive function [13] and behavior control [18].
Our study has some limitations. Sample size limited the statistical power to conduct sub-analyses, and the adjustment for other potential confounders, such as age, educational level, or general intelligence. However, the present study has a similar sample size to previous studies [18] and it is a group that is difficult to access due to its low incidence. The short follow-up period (12 months), although similar to previous studies [18], may have hampered the potential for a statistically significant difference in less plastic cognitive functions to be shown and the stability of cognitive changes. Moreover, without a control group in the longitudinal study, it’s harder to be certain that the outcome was caused by the treatment and not by other variables. The positive unidirectional learning effect in the longitudinal design may be interpreted as a test/retest or learning effect because of the absence of a control group for the longitudinal study. Larger-scale, longitudinal studies for more than 12 months are required to understand possible neurodevelopmental impacts of gender-affirming hormone therapy over time in male transgender adolescents. Changes in hormones can profoundly affect cognition, and exogenous hormone administration must further be studied to better inform patients about potential changes in cognitive functioning and behavior.
Conclusions
The present study, in consonance with previous studies in youth, provides some evidence for an effect of androgen treatment on cognition among FM transgender adolescents. Specifically, this research also provides some evidence for an impact of androgen treatment on improved processing speed and interference and worsened impulsivity control after androgen therapy making the cognitive discrepancy between the biological sex and the gender identity smaller.
Further research is needed to determine the psychological benefits of these long-term effects of hormone therapy on cognitive function, that could inform clinical decision-making regarding the use of hormone therapy in the transgender population.
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