Anticoagulação Crônica em Pacientes com Fibrilação Atrial e COVID-19: Uma Revisão Sistemática e Metanálise

Isabela Landsteiner; Jonathan A Pinheiro; Nicole Felix; Douglas Mesadri Gewehr; Rhanderson Cardoso

doi:10.36660/abc.20230470

. 2024 Mar 21;121(3):e20230470. [Article in Portuguese] doi: 10.36660/abc.20230470

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Anticoagulação Crônica em Pacientes com Fibrilação Atrial e COVID-19: Uma Revisão Sistemática e Metanálise

Isabela Landsteiner ¹, Jonathan A Pinheiro ², Nicole Felix ³, Douglas Mesadri Gewehr ⁴, Rhanderson Cardoso ^5,^✉

PMCID: PMC11081175 PMID: 38695466

Resumo

Fundamento:

A doença por coronavírus 2019 (COVID-19) está associada à hipercoagulabilidade. Permanece incerto se a anticoagulação contínua para fibrilação atrial (FA) em pacientes que posteriormente contraem COVID-19 melhora os desfechos clínicos.

Objetivos:

Comparar a anticoagulação oral crônica com ausência de anticoagulação prévia em pacientes com FA que contraíram uma infecção por COVID-19 em relação aos desfechos de mortalidade por todas as causas, mortalidade por COVID-19, admissão em unidade de terapia intensiva (UTI) e hospitalização.

Métodos:

Buscamos sistematicamente no PubMed, Embase e Cochrane Library estudos elegíveis desde o início até dezembro de 2022. Incluímos estudos que compararam desfechos de COVID-19 em pacientes com e sem anticoagulação crônica prévia para FA. Foram agrupadas razões de risco (RR) com intervalos de confiança (IC) de 95% por meio de um modelo de efeitos aleatórios. O nível de significância foi estabelecido em p < 0,05. As avaliações da qualidade e do risco de viés foram realizadas de acordo com as recomendações da Cochrane.

Resultados:

Foram identificados 10 estudos abrangendo 1.177.858 pacientes com COVID-19 e FA, dos quais 893.772 (75,9%) estavam em anticoagulação crônica prévia para FA. Em pacientes com COVID-19, a anticoagulação crônica para FA reduziu significativamente a mortalidade por todas as causas (RR 0,75; IC 95% 0,57 a 0,99; p = 0,048; I² = 89%) e a mortalidade relacionada à COVID-19 (RR 0,76; IC 95% 0,72 a 0,79; p < 0,001; I² = 0%) quando comparada com a ausência de anticoagulação prévia. Em contrapartida, não houve diferença entre os grupos em relação à hospitalização (RR 1,08; IC 95% 0,82 a 1,41; p = 0,587; I² = 95%) ou internação em UTI (RR 0,86; IC 95% 0,68 a 1,09; p = 0,216; I² = 69%).

Conclusões:

Nesta metanálise, a anticoagulação crônica para pacientes com FA que contraíram COVID-19 foi associada a taxas significativamente mais baixas de mortalidade por todas as causas e mortalidade relacionada à COVID-19 em comparação com a ausência de anticoagulação anterior.

Palavras-chave: Anticoagulantes, Fibrilação Atrial, COVID-19, Inibidores do Fator Xa, Vitamina K

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Introdução

A doença por coronavírus 2019 (COVID-19), causada pelo coronavírus 2 da síndrome respiratória aguda grave (SARS-CoV-2), surgiu em dezembro de 2019, levando a uma pandemia global com uma elevada carga de morbidade, mortalidade e dificuldades econômicas.¹ A Organização Mundial da Saúde relatou um total de 767 milhões de casos confirmados e 6,9 milhões de mortes em todo o mundo até 5 de julho de 2023.²

A infecção por SARS-CoV-2 está associada a uma grande variedade de apresentações clínicas não respiratórias, incluindo trombose microvascular pulmonar e coagulação anormal, mesmo em casos leves. A fisiopatologia por trás disso refere-se principalmente à hipercoagulabilidade imune-induzida secundária à resposta do paciente à infecção.^3,4 Levando isso em consideração, as diretrizes recomendam que os pacientes com COVID-19 em uso de anticoagulação oral para condições subjacentes e sem quaisquer contraindicações com relação a ela não interrompam esses tratamentos.⁵

A terapia prolongada com anticoagulante oral (ACO) é uma medida essencial para evitar eventos tromboembólicos em pacientes com fibrilação atrial (FA). A hipercoagulabilidade associada à infecção por SARS-CoV-2 levanta preocupações sobre como a anticoagulação contínua em pacientes com FA que posteriormente contraem COVID-19 pode afetar os desfechos clínicos.⁵ Portanto, realizamos uma revisão sistemática e metanálise comparando os desfechos da anticoagulação versus a ausência de anticoagulação em pacientes com FA que desenvolveram COVID-19.

Métodos

Esta revisão sistemática e metanálise foram realizadas seguindo as diretrizes da Manual da Colaboração Cochrane para Revisões Sistemáticas de Intervenções e da declaração dos Principais Itens para Relatar Revisões Sistemáticas e Metanálises (PRISMA).^6,7 A metanálise foi registrada prospectivamente no Registro Prospectivo de Revisões Sistemáticas (PROSPERO) sob o número de protocolo CRD42022341926.

Estratégia de busca e extração de dados

Buscamos sistematicamente no PubMed, Embase e na Biblioteca Cochrane desde o início até dezembro de 2022. Depois de remover as duplicatas, dois autores (I.L. e N.F.) selecionaram títulos e resumos e avaliaram independentemente os artigos de texto integral para inclusão com base em critérios pré-especificados. As discrepâncias foram resolvidas por consenso entre os autores. Além disso, utilizamos a técnica de backward snowballing (isto é, revisão de referências) para identificar textos relevantes de artigos identificados na pesquisa original.

Nossa estratégia de pesquisa incluiu os seguintes descritores em ciências da saúde: "atrial fibrillation", "oral anticoagulant", "OACs", "NOAC", "non-vitamin K", "novel anticoagulant", "DOAC", "DOACs", "direct oral anticoagulant", "dabigatran", "apixaban", "edoxaban", "rivaroxaban", "VKA", "vitamin K antagonist", "warfarin", "LMWH", "low-molecular-weight heparin", "low molecular weight heparin", "enoxaparin", "bivalirudin", "dalteparin", "fondaparinux", "COVID-19", "coronavirus disease 19", "coronavirus disease-19", "SARS-CoV-2."

Critérios de elegibilidade

Esta revisão sistemática e metanálise incluíram estudos que (1) eram relatórios completos publicados em jornais indexados ou resumos de grandes conferências científicas; (2) incluíram pacientes adultos (idade ≥ 18 anos) previamente diagnosticados com FA que posteriormente contraíram COVID-19 confirmada por teste validado; (3) estratificaram pacientes em uso ou não de anticoagulação crônica para FA; (4) relataram qualquer um dos nossos resultados de interesse, nomeadamente: mortalidade por todas as causas, mortalidade por COVID-19, internação em unidade de terapia intensiva (UTI) e hospitalização; e (5) foram publicados em inglês ou espanhol. Excluímos (1) estudos com populações sobrepostas; (2) relatos de casos, séries de casos, cartas ao editor, comentários ou editoriais; e (3) estudos sem grupo controle.

Avaliação de qualidade

Os estudos observacionais foram avaliados usando o risco de viés de estudos de intervenção não randomizados (Risk of Bias Summary for Non-randomized Studies – ROBINS-I) para avaliar a qualidade metodológica dos estudos incluídos, uma ferramenta baseada em respostas às questões de sinalização e análises para cada domínio de viés e para risco geral de viés, o que permite classificar cada estudo como risco de viés "baixo", "moderado", "grave" ou "crítico".⁸ O efeito de estudos pequenos (viés de publicação) foi avaliado com gráficos de funil e teste de regressão de Egger.⁹

Análise estatística

Os desfechos binários foram resumidos usando o modelo de efeitos aleatórios de Mantel-Haenszel (MH), com risco relativo (RR) e intervalo de confiança (IC) de 95% como medida do tamanho do efeito. Utilizamos o estimador Sidik-Jonkman (método de variância do erro do modelo) para calcular a variância da heterogeneidade τ², uma vez que se esperava que o grau de heterogeneidade fosse substancial.¹⁰

O hazard ratio ajustado (HRa) para múltiplos fatores de confusão, se relatados, foi agrupado usando o modelo de efeitos aleatórios de MH com IC de 95% e estimador de Paule-Mandel para cálculo de variância de heterogeneidade. A heterogeneidade entre os estudos foi avaliada com a estatística Q de Cochrane (e o qui-quadrado resultante), com p ≤ 0,10 considerado estatisticamente significativo. O teste estatístico I² de Higgins e Thompson foi usado para medir a consistência.¹¹ Um valor de 0% indica nenhuma heterogeneidade observada, e valores de 1% a 25%, 26% a 50% e > 50% indicam heterogeneidade baixa, moderada e substancial, respectivamente.¹¹ A significância estatística foi estabelecida em p < 0,05 e todos os testes foram bicaudais. Realizamos todos os cálculos e gráficos com o software R versão 4.2.2 (R Core Team 2021) usando os pacotes de extensão "meta", "metafor" e "dmetar".^12-15

Abordando a heterogeneidade

Realizamos uma análise de exibição gráfica de heterogeneidade (GOSH) para mortalidade por todas as causas para identificar possíveis outliers e estudos influentes.¹⁶ Primeiro, foi gerado um gráfico GOSH. Em seguida, foram aplicados 3 algoritmos de aprendizado de máquina (AM) não supervisionados para detectar clusters nos dados do gráfico GOSH, da maneira seguinte: (1) o algoritmo k-means;¹⁷ (2) agrupamento espacial baseado em densidade de aplicações com ruído (DBSCAN);¹⁸ e (3) modelos de mistura gaussiana.¹⁹

Alternativamente, aplicamos as funções "find.outliers" e "InfluenceAnalysis" (pacote R dmetar) para mortalidade por todas as causas, hospitalização e internação em UTI para auxiliar na identificação de possíveis outliers. A função "find.outliers" define o estudo como um outlier se o intervalo de confiança do estudo não se sobrepuser ao intervalo de confiança do efeito agrupado. A função "InfluenceAnalysis", por sua vez, gera 3 gráficos de diagnóstico: (1) o gráfico de Baujat, usado para identificar estudos que tiveram altas contribuições para a heterogeneidade nos dados meta-analíticos;²⁰ (2) a análise de sensibilidade de exclusão, removendo iterativamente um estudo de cada vez para garantir que os resultados não dependessem de um único estudo; e (3) diagnósticos de influência segundo Viechbauer e Cheung.²¹

Resultados

Seleção dos estudos e características de linha de base

Conforme ilustrado na Figura 1, foram identificados 596 estudos, dos quais 493 foram excluídos com base na revisão do título ou do resumo. Foram completamente revisados 26 estudos, com base em nossos critérios de inclusão. Após a avaliação final, restaram 10 manuscritos elegíveis para inclusão nesta metanálise.^22-31 Foram incluídos 1.177.858 pacientes, dos quais 893.772 (75,9%) estavam em uso de anticoagulantes para FA antes da infecção por COVID-19. A média de idade variou de 71 a 82 anos e 629.628 pacientes eram do sexo masculino (55,5%). As características individuais do estudo são relatadas na Tabela 1.

Tabela 1. Características de linha de base dos estudos incluídos.

Estudo	Número de pacientes ACO / sem ACO	Sexo masculino, n (%)	Idade média, (anos)	HTN, n (%)	IC, n (%)	AVC, AIT ou embolia sistêmica, n (%)	Doença renal, n (%)	Doença hepática, n (%)	DAP, n (%)	DM, n (%)	Doença pulmonar, n (%)
Ageno, 2021²²	43 / 111	91 (59,1)	81,0^†	104 (67,5)	52 (33,8)	24 (15,6)	NA	NA	NA	30 (19,4)	43 (27,9)
Denas, 2021²³	559 / 559	608 (54,4)	NA	972 (86,9)	184 (16,4)	169 (15,1)	96 (8,6)	11 (1,0)	27 (2,4)	298 (24,0)	NA
Flam, 2020²⁴	103.703 / 36.875	87.508 (62,2)	73,6^†	NA	30.986 (22,0)	28.803 (20,5)	7.823 (5,6)	2.227 (1,6)	NA	NA	27.855 (19,8)
Fumagalli, 2022²⁵	91 / 85	91 (51,7)	82,0	125 (71,0)	55 (31,0)	23 (13,0)	36 (20,0)	3 (1,7)	37 (21,0)	58 (32,0)	37 (21,0)
Gómez, 2022²⁶	1.361 / 392	1.065 (59,1)	78,1^*	1.430 (79,4)	568 (31,5)	NA	NA	NA	174 (9,6)	555 (30,8)	269 (14,9)
Handy, 2022²⁷	722.737 / 187.133	480.676 (52,8)	79,0	630.245 (69,2)	225.746 (24,8)	180.958 (19,9)	293.949 (32,3)	7.983 (0,9)	137.666 (15,1)	245.195 (26,9)	NA
Louis, 2022²⁸	361 / 269	354 (56,1)	77,4	542 (86,0)	310 (49,2)	92 (14,6)	229 (36,3)	57 (9,0)	7 (1,1)	280 (44,4)	83 (13,2)
Rivera-Caravaca, 2022²⁹	675 / 7.023	4.500 (58,4)	63,0^†	3.718 (48,3)	174 (2,3)	570 (7,4)	484 (6,3)	271 (3,5)	645 (8,4)	1.455 (18,9)	523 (6,8)
Wong, 2022³⁰	52.832 / 18.271	54.735 (76,9)	71,0^†	29.683 (41,7)	7.124 (10,0)	2.244 (3,1)	10.524 (14,8)	NA	634 (0,9)	9.190 (12,9)	6.815 (9,6)
Zadeh, 2022³¹	11.410 / 33.368	NA	NA	NA	44.778 (100,0)	NA	NA	NA	NA	NA	NA

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Dados referentes a pacientes não falecidos.

^†

Dados referentes a pacientes anticoagulados. ACO: anticoagulante oral; AIT: ataque isquêmico transitório; AVC: acidente vascular cerebral; DAP: doença arterial periférica; DM: diabetes mellitus; HTN: hipertensão; IC: insuficiência cardíaca.

Dada a natureza não randomizada dos estudos, relatamos características basais estratificadas por uso versus não uso de anticoagulação entre os 7 estudos que relataram esses dados (Tabela 2). Como esperado, houve uma carga maior de comorbidades em pacientes com FA em uso de ACO em comparação com aqueles não em uso de ACO, incluindo hipertensão, insuficiência cardíaca, doença renal e eventos tromboembólicos prévios. Os pacientes em uso de ACO também eram mais velhos do que aqueles que não estavam anticoagulados.

Tabela 2. Características dos estudos individuais subdivididas por uso de anticoagulação.

Estudo	Número de pacientes ACO / sem ACO	Sexo masculino, n (%) ACO / sem ACO	Idade média, (anos) ACO / sem ACO	HTN, n (%) ACO / sem ACO	IC, n (%) ACO / sem ACO	AVC, AIT ou embolia sistêmica, n (%) ACO / sem ACO	Doença renal, n (%) ACO / sem ACO	Doença hepática, n (%) ACO / sem ACO	DAP, n (%) ACO / sem ACO	DM, n (%) ACO / sem ACO	Doença pulmonar, n (%) ACO / sem ACO
Ageno, 2021²²	43 / 111	23 (53,5) / 68 (61,3)	81,0 / 80,0	30 (69,8) / 74 (66,7)	24 (55,8) / 28 (25,2)	8 (18,6) / 16 (14,4)	NA	NA	NA	10 (23,2) / 20 (18,0)	11 (25,6) / 32 (28,8)
Denas, 2021²³	559 / 559	303 (54,2) / 306 (54,7)	NA	490 (87,7) / 485 (86,8)	93 (16,6) / 91 (16,3)	78 (14,0) / 91 (16,3)	47 (8,4) / 49 (8,8)	6 (1,1) / 5 (0,9)	15 (2,7) / 12 (2,1)	132 (23,6) / 137 (24,5)	NA
Flam, 2020²⁴	103.703 / 36.875	62.488 (60,3) / 25.020 (67,9)	73,6 / 66,4	NA	26.544 (25,6) / 4.442 (12)	17.650 (17) / 2.853 (7,7)	6.082 (5,9) / 1.741 (4,7)	1.445 (1,4) / 832 (2,3)	NA	NA	21.762 (21) / 6.093 (16,5)
Handy, 2022²⁷	722.737 / 187.133	384.260 (53,2) / 96.416 (10,6)	79,0 / 79,0	600.623 (83,1) / 124.731 (66,6)	228.877 (31,6) / 33.723 (18,0)	183.140 (25,3) / 30.370 (16,2)	284.379 (39,3) / 55.984 (29,9)	8.462 (1,17) / 2.543 (1,40)	159.892 (22,1) / 33.720 (18,0)	242.060 (33,5) / 47.979 (25,6)	NA
Louis, 2022²⁸	361 / 269	206 (57,1) / 148 (55)	78,5 / 75,9	311 (86,1) / 231 (85,9)	200 (55,4) / 110 (40,9)	62 (17,2) / 30 (11,2)	113 (31,3) / 65 (24,2)	26 (7,2) / 31 (11,5)	4 (1,1) / 3 (1,1)	158 (43,8) / 122 (45,4)	55 (15,2) / 28 (10,4)
Rivera-Caravaca, 2022²⁹	675 / 7.023	403 (59,7) / 4.097 (58,3)	80,0 / 63,0	543 (80,3) / 3.176 (45,2)	46 (6,8) / 128 (1,8)	131 (19,4) / 439 (6,3)	115 (17) / 369 (5,3)	33 (4,9) / 238 (3,4)	102 (15,1) / 543 (7,7)	198 (29,3) / 1.257 (17,9)	104 (15,4) / 419 (6,0)
Wong, 2022³⁰	52.832 / 18.271	41.870 (79,2) / 12.865 (70,4)	71,0 / 69,0	22.061 (41,8) / 7.622 (41,7)	5.700 (10,8) / 1.424 (7,8)	1.041 (2,0) / 336 (1,8)	8.477 (16,0) / 2.047 (11,2)	NA	426 (0,8) / 208 (1,1)	6.508 (12,3) / 2.682 (14,6)	7.372 (14) / 2.302 (12,6)

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ACO: anticoagulante oral; AIT: ataque isquêmico transitório; AVC: acidente vascular cerebral; DAP: doença arterial periférica; DM: diabetes mellitus; HTN: hipertensão; IC: insuficiência cardíaca.

Análise agrupada de todos os estudos

Os desfechos de mortalidade estão resumidos na Figura 2A-D. A mortalidade por todas as causas (Figura 2A) e a mortalidade relacionada à COVID-19 (Figura 2B) foram significativamente reduzidas entre os pacientes que receberam terapia com ACO em comparação com aqueles sem uso prévio de ACO. Realizamos uma análise de subgrupo pré-especificada agrupando estudos que relataram HRa para mortalidade por COVID-19, levando em consideração vários fatores de confusão. Na análise de sensibilidade, a terapia com ACO permaneceu significativamente associada à redução da mortalidade relacionada à COVID-19 (Figura 2C). Quando estratificado pelo tipo de terapia com ACO, não houve diferença significativa entre a terapia com anticoagulantes oral não-antagonistas da vitamina K (NOAC) versus a terapia com antagonistas da vitamina K (AVK) para mortalidade por todas as causas (Figura 2D).

As incidências de hospitalização (Figura 3A) e internação em UTI (Figura 3B) foram semelhantes entre a terapia com ACO versus sem ACO, com heterogeneidade substancial entre os estudos em ambos os resultados. Considerando isso, realizamos uma análise de sensibilidade para o desfecho de hospitalização, incluindo apenas estudos que relataram HRa por modelos multivariados ou pareamento por escore de propensão, que obteve resultados consistentes com a análise geral e eliminou a heterogeneidade entre os estudos (Figura 3C).

Abordando a heterogeneidade

Considerando a heterogeneidade significativa entre estudos obtida nos principais desfechos, realizamos análises GOSH para mortalidade por todas as causas, nosso desfecho primário. O gráfico GOSH ilustra o tamanho do efeito plotado em relação ao I² para todas as combinações possíveis de estudos. Os 255 subconjuntos possíveis de metanálise (2κ – 1 combinações possíveis) para mortalidade por todas as causas são apresentados como um gráfico GOSH na Figura 4A. Ao analisar o padrão dos nossos dados, descobrimos que a maioria dos valores está concentrada em um cluster com elevada heterogeneidade. A distribuição de I² é relativamente unimodal, embora pareça haver algumas combinações de estudos esparsamente distribuídas para as quais a heterogeneidade estimada é levemente inferior, com um tamanho de efeito agrupado razoavelmente preservado, resultando em uma distribuição global de I² distorcida para baixo e para a esquerda.

Para identificar quais estudos podem ter causado esse formato, aplicamos 3 algoritmos de AM não supervisionados, detalhados nos Métodos, para detectar clusters nos dados do gráfico GOSH (Figuras 4B-D). Em última análise, um potencial outlier foi identificado pelas ferramentas de AM.³¹ O subconjunto correspondente, incluindo o nosso potencial outlier, é demonstrado na Figura 4E. Em resumo, a análise GOSH mostrou que a heterogeneidade não mudou significativamente, independentemente da publicação que foi excluída; o efeito geral também não mudou significativamente. Isso é mais consistente com a interpretação de que nossos resultados são robustos e confiáveis, embora a heterogeneidade geral entre os estudos possa ser significativa.

Como a análise GOSH permaneceu heterogênea para mortalidade por todas as causas, exploramos ainda mais a influência de cada estudo realizando uma análise de sensibilidade de exclusão (Figura 4F), traçando o gráfico de Baujat (Figura 4G) e realizando diagnósticos de influência (Figura 4H). A análise de exclusão e o gráfico de Baujat mostraram que Zadeh et al. teve a maior contribuição para a alta heterogeneidade, consistente com os resultados da análise GOSH.³¹ Além disso, as estimativas de efeito agrupado (RR) na análise de exclusão variaram de 0,70 a 0,85. Ao excluir Flam et al.,²⁴ Gómez et al.²⁶ e Rivera-Caravaca et al.,²⁹ o tamanho do efeito resultante permaneceu estatisticamente significativo. Paralelamente, aplicamos a função InfluenceAnalysis (pacote R dmetar) para verificar se outra abordagem para reconhecer casos influentes detectou os mesmos outliers encontrados nas análises mencionadas. Diagnósticos de influência caracterizaram quais estudos se enquadram bem em nosso modelo de metanálise e quais não.

Avaliação de qualidade

A ferramenta ROBINS-I identificou 7 estudos com risco geral moderado de viés, enquanto 3 foram identificados como apresentando risco geral grave de viés (Tabela Suplementar S1). Os gráficos de funil para mortalidade por todas as causas, hospitalização e internação na UTI foram levemente assimétricos (Tabela Suplementar S2A-C). No entanto, o teste de Egger para viés de publicação foi estatisticamente significativo apenas para o desfecho de internação em UTI (p = 0,04) (Tabela Suplementar S2C).

Discussão

Nesta revisão sistemática e metanálise de 10 estudos observacionais e 1.177.858 pacientes comparando a anticoagulação oral crônica com ausência de anticoagulação prévia em pacientes com FA que contraíram COVID-19, nossos principais achados foram os seguintes: (1) a mortalidade por todas as causas e a mortalidade relacionada à COVID-19 foram significativamente menores em pacientes em terapia crônica com ACO; e (2) a associação da terapia com ACO a uma redução da mortalidade relacionada à COVID-19 persistiu mesmo após uma análise conjunta de hazard ratios ajustados para múltiplos fatores de confusão.

A associação entre FA e desfechos adversos está bem documentada na literatura, uma vez que a FA aumenta significativamente o risco de acidente vascular cerebral, embolia sistêmica e mortalidade.^32-35 Neste contexto, a anticoagulação oral melhora substancialmente os desfechos cardiovasculares e, em última análise, a sobrevivência em pacientes com AF.^32-34 Especificamente, foi demonstrado que a anticoagulação oral reduz o risco de acidente vascular cerebral isquêmico em 64% e a mortalidade por todas as causas em 26%.³⁴ Como a FA está associada a piores desfechos em pacientes com COVID-19, o benefício da anticoagulação pode ser ainda maior em pacientes com FA infectados por COVID-19.³⁶ Dentro do contexto do nosso desenho de estudo, não é possível avaliar quanto os benefícios mostrados são específicos para pacientes infectados por COVID-19 versus os benefícios da anticoagulação na FA independentemente de COVID-19.

Ensaios randomizados anteriores avaliaram o impacto da anticoagulação em pacientes com COVID-19.^37-39 Com base nesses estudos, tanto o Fórum de Anticoagulação quanto o Painel de Diretrizes de Tratamento para COVID-19 sugerem fornecer aos pacientes hospitalizados com infecção por SARS-CoV-2 uma dose profilática de heparina e uma dose terapêutica, por exemplo, em situações em que o paciente apresenta níveis elevados de dímero D e necessita de suporte de oxigenoterapia.^5,40 A Sociedade Americana de Hematologia, porém, aconselha o uso de uma dose terapêutica em vez de uma dose profilática para pacientes hospitalizados com COVID-19.⁴¹

Mesmo assim, o regime e a dose ideais de anticoagulação para pacientes com COVID-19 permanecem controversos e seus efeitos sobre os resultados concretos são incertos.^40,41 Por exemplo, ainda não foi determinado se a anticoagulação reduz a mortalidade em pacientes com COVID-19 internados em UTI.^42-44 Além disso, o perfil de segurança dos ACOs nesta população de pacientes ainda não está claro, com dados observacionais sugerindo preocupações em relação às taxas de sangramento.⁴⁵ Além disso, a enoxaparina terapêutica pode diminuir a necessidade de ventilação mecânica, embora isso não possa ser generalizado para anticoagulação oral no momento presente.⁴⁶

Os pacientes que já estão em anticoagulação para condições subjacentes, como FA, podem apresentar menor risco tromboembólico ao desenvolverem infecção por COVID-19.²⁶ Como não há consenso sobre quando exatamente o risco de tromboembolismo aumenta ao longo do curso da doença, aqueles que iniciam o tratamento com terapêutica anticoagulante após o diagnóstico de COVID-19 podem ainda ter uma janela de hipercoagulabilidade, com impacto pouco claro nos resultados.⁴⁷ Isso pode ser particularmente importante em doentes com FA, que já apresentam um risco tromboembólico mais elevado devido à carga da doença e às comorbilidades.⁴⁸ Nossa metanálise aborda esse assunto comparando a anticoagulação antes da aquisição da infecção por SARS-CoV-2 com ausência de anticoagulação prévia em pacientes com FA que posteriormente contraem COVID-19, indicando que a anticoagulação contínua pode afetar positivamente os desfechos de mortalidade de todas as causas e mortalidade relacionada à COVID-19.

A significância estatística de um desfecho pode ser afetada por vários fatores, por exemplo, tamanho da amostra, magnitude do efeito, variabilidade aleatória dos dados e o nível de confiança usado para testar a hipótese.⁴⁹ Nesse caso, a mortalidade por todas as causas tem maior impacto clínico e significância estatística em comparação com a internação em UTI. Existem algumas explicações para esse efeito aparentemente discordante. Primeiro, os desfechos de mortalidade são menos propensos a vieses de medição.⁵⁰ Em segundo lugar, a decisão de admitir um paciente na UTI é frequentemente influenciada por fatores individuais e locais, tais como disponibilidade de leitos, comorbidades do paciente, prognóstico geral e prioridade em relação a outros pacientes com doenças agudas.⁵¹

A maior heterogeneidade em nossos resultados merece discussão. Decidimos usar o modelo de efeitos aleatórios de MH porque previmos uma heterogeneidade considerável entre os estudos. Além disso, para abordar essa heterogeneidade, utilizamos 3 outros métodos: análise de sensibilidade de exclusão, gráfico de Baujat e diagnóstico de influência. Um estudo, Zadeh et al., destacou-se como um outlier.³¹ Este estudo incluiu apenas pacientes que apresentavam FA e insuficiência cardíaca. Dado o risco aumentado de eventos trombóticos em pacientes com insuficiência cardíaca, isso pode explicar o benefício exagerado do ACO neste estudo em relação a outros estudos de pacientes com FA, mas predominantemente sem insuficiência cardíaca.⁵²

Esta metanálise apresenta algumas limitações. Primeiro, devido à natureza da comparação entre a presença versus ausência de anticoagulação crônica no momento do diagnóstico de COVID-19, apenas estudos observacionais puderam ser realizados e incluídos, o que pode introduzir viés de seleção inerente e fatores de confusão. No entanto, realizamos análises multivariadas ajustadas, quando possível, com resultados globalmente concordantes. É importante ressaltar que os pacientes em uso de ACO tiveram uma carga maior de comorbidades e ainda assim apresentaram redução da mortalidade por todas as causas e da mortalidade relacionada à COVID-19, o que aumenta a confiança nesses achados. Em segundo lugar, incluímos diferentes classes de ACO na análise conjunta, e não se sabe se existem efeitos diferenciais entre eles nesta população. Terceiro, a maioria dos estudos não mostrou nem comparou a dosagem de anticoagulantes tomados cronicamente, e as análises de sensibilidade que abordam esta limitação não puderam ser realizadas devido à falta de dados individuais ao nível do paciente. Além disso, por causa da ausência de dados específicos, não foi possível realizar análises para avaliar o desfecho de mortalidade para cada internação na UTI. Quarto, a heterogeneidade entre os estudos foi significativa nos principais resultados da nossa análise. Diferentes métodos foram utilizados para avaliar essa heterogeneidade e os resultados permaneceram consistentes nessas análises. Quinto, não foi possível avaliar resultados que pudessem determinar a gravidade da doença, como mortalidade para cada internação na UTI, devido a relatos incompletos nos resultados individuais e à ausência de dados no nível do paciente. Finalmente, não podemos atribuir os desfechos clínicos apenas ao uso prévio de terapia com ACO, uma vez que os pacientes frequentemente receberam terapias concomitantes antes e depois do diagnóstico de COVID-19. Esses fatores, sem dúvida, contribuíram para a heterogeneidade entre os estudos, limitando a nossa capacidade de analisar o efeito isolado dos anticoagulantes e de realizar metanálise de dados em subgrupos específicos.

Em relação aos pontos fortes, uma amostra considerável de mais de 1.177.000 pacientes foi incluída neste estudo. Além disso, nossa metanálise está relacionada a uma área essencial de pesquisa, pois aborda uma questão clínica significativa de anticoagulação crônica em pacientes com FA e infecção por COVID-19. Realizamos ainda análises ajustadas para avaliar os resultados controlando os fatores de confusão medidos, embora o risco de fatores de confusão residuais não possa ser excluído. No entanto, conforme apontado na Tabela 2, os pacientes em uso de ACO apresentaram maior carga de comorbidades e ainda apresentaram menor mortalidade por todas as causas e mortalidade relacionada à COVID-19, o que aumenta a confiança nesses achados. Em última análise, até onde sabemos, esta é a primeira metanálise que avalia os efeitos da anticoagulação crônica nesta população específica.

Conclusões

Nesta metanálise de 10 estudos e 1.177.858 pacientes, a ACO crônica para FA em pacientes que posteriormente contraíram COVID-19 foi associada a taxas significativamente mais baixas de mortalidade por todas as causas e mortalidade por COVID-19 em comparação com nenhuma anticoagulação prévia.

Material suplementar

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Footnotes

Fontes de financiamento

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

Vinculação acadêmica

Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.

Aprovação ética e consentimento informado

Este artigo não contém estudos com humanos ou animais realizados por nenhum dos autores.

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Chronic Anticoagulation in Patients with Atrial Fibrillation and COVID-19: A Systematic Review and Meta-Analysis

Isabela Landsteiner ¹, Jonathan A Pinheiro ², Nicole Felix ³, Douglas Mesadri Gewehr ⁴, Rhanderson Cardoso ^5,^✉

Abstract

Background:

Coronavirus disease 2019 (COVID-19) is associated with hypercoagulability. It remains uncertain whether ongoing anticoagulation for atrial fibrillation (AF) in patients who later contract COVID-19 improves clinical outcomes.

Objectives:

To compare chronic oral anticoagulation with no previous anticoagulation in patients with AF who contracted a COVID-19 infection concerning the outcomes of all-cause mortality, COVID-19 mortality, intensive care unit (ICU) admission, and hospitalization.

Methods:

We systematically searched PubMed, Embase, and Cochrane Library for eligible studies from inception to December 2022. We included studies comparing COVID-19 outcomes in patients with versus without prior chronic anticoagulation for AF. Risk ratios (RR) with 95% confidence intervals (CI) were pooled with a random-effects model. The level of significance was set at p < 0.05. Quality assessment and risk of bias were performed according to Cochrane recommendations.

Results:

Ten studies comprising 1,177,858 patients with COVID-19 and AF were identified, of whom 893,772 (75.9%) were on prior chronic anticoagulation for AF. In patients with COVID-19, being on chronic anticoagulation for AF significantly reduced all-cause mortality (RR 0.75; 95% CI 0.57 to 0.99; p = 0.048; I² = 89%) and COVID-19-related mortality (RR 0.76; 95% CI 0.72 to 0.79; p < 0.001; I² = 0%) when compared with no prior anticoagulation. In contrast, there was no difference between groups regarding hospitalization (RR 1.08; 95% CI 0.82 to 1.41; p = 0.587; I² = 95%) or ICU admission (RR 0.86; 95% CI 0.68 to 1.09; p = 0.216; I² = 69%).

Conclusions:

In this meta-analysis, chronic anticoagulation for patients with AF who contracted COVID-19 was associated with significantly lower rates of all-cause mortality and COVID-19-related mortality as compared with no previous anticoagulation.

Keywords: Anticoagulants, Atrial Fibrillation, COVID-19, Factor Xa Inhibitors, Vitamin K

Introduction

Coronavirus disease 2019 (COVID-19), caused by severe acute respiratory syndrome coronavirus-2 (SARS-CoV-2), emerged in December 2019, leading to a global pandemic with a high burden of morbidity, mortality, and economic hardship.¹ The World Health Organization reported a total of 767 million confirmed cases and 6.9 million deaths worldwide as of July 5th, 2023.²

SARS-CoV-2 infection is associated with a wide myriad of non-respiratory clinical presentations, including pulmonary microvascular thrombosis and abnormal coagulation function, even in mild cases. The pathophysiology behind this refers mainly to immune-induced hypercoagulability secondary to the host's response to the infection.^3,4 Taking this into consideration, guidelines have recommended that patients with COVID-19 on oral anticoagulation for underlying conditions and without any contraindications for it do not discontinue these interventions.⁵

Long-term therapy with oral anticoagulant (OAC) is an essential measure to avoid thromboembolic events in patients with atrial fibrillation (AF). The hypercoagulability associated with SARS-CoV-2 infection raises concerns about how ongoing anticoagulation in patients with AF who later contract COVID-19 can affect clinical outcomes.⁵ Therefore, we performed a systematic review and meta-analysis comparing the outcomes of anticoagulation versus no anticoagulation in patients with AF who developed COVID-19.

Methods

This systematic review, meta-analysis, and reporting were performed following the Cochrane Collaboration Handbook for Systematic Reviews of Interventions and the Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analysis (PRISMA) Statement guidelines.^6,7 This meta-analysis was prospectively registered in the International Prospective Register of Systematic Reviews (PROSPERO) under the protocol number CRD42022341926.

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Search strategy and data extraction

We systematically searched PubMed, Embase, and the Cochrane Library from inception to December 2022. After removing duplicates, two authors (I.L. and N.F.) screened titles and abstracts and independently assessed full-text articles for inclusion based on prespecified criteria. Discrepancies were resolved through consensus between the authors. Additionally, we used backward snowballing (i.e., review of references) to identify relevant texts from articles identified in the original search.

Our search strategy included the following medical subject heading terms: "atrial fibrillation," "oral anticoagulant," "OACs," "NOAC," "non-vitamin K," "novel anticoagulant," "DOAC," "DOACs," "direct oral anticoagulant," "dabigatran," "apixaban," "edoxaban," "rivaroxaban," "VKA," "vitamin K antagonist," "warfarin," "LMWH," "low-molecular-weight heparin," "low molecular weight heparin," "enoxaparin," "bivalirudin," "dalteparin," "fondaparinux," "COVID-19," "coronavirus disease 19," "coronavirus disease-19," "SARS-CoV-2."

Eligibility criteria

This systematic review and meta-analysis included studies that: (1) were full-length reports published in indexed journals or abstracts from major scientific conferences; (2) included adult patients (aged ≥ 18 years) previously diagnosed with AF who later contracted COVID-19 confirmed by a validated test; (3) stratified by patients on versus off chronic anticoagulation for AF; (4) reported of any of our outcomes of interest, namely all-cause mortality, COVID-19 mortality, intensive care unit (ICU) admission, and hospitalization; and (5) were published in English or Spanish. We excluded (1) studies with overlapping populations; (2) case reports, case series, letters to the editor, comments, or editorials; and (3) studies without control groups.

Quality assessment

Observational studies were appraised using the Risk of Bias Summary for Non-randomized Studies (ROBINS-I) to assess the methodological quality of included studies, a tool based on answers to the signaling questions, judgments for each bias domain, and for overall risk of bias, which allows labeling each study as "low," "moderate," "serious," or "critical" risk of bias.⁸ Small study effect (publication bias) was assessed with funnel plots and Egger's regression test.⁹

Statistical analysis

Binary endpoints were summarized using the Mantel-Haenszel (MH) random-effects model, with risk ratio (RR) and 95% confidence interval (CI) as a measure of effect size. We used the Sidik-Jonkman estimator (model error variance method) to calculate the heterogeneity variance τ ², since the degree of heterogeneity was expected to be substantial.¹⁰

The adjusted hazard ratio (aHR) for multiple confounding factors, if reported, was pooled using the MH random-effects model with 95% CI and Paule-Mandel estimator for heterogeneity variance calculation. The heterogeneity among studies was evaluated with Cochrane's Q statistic (and the resulting chi-squared), with p ≤ 0.10 considered statistically significant. Higgins and Thompson's I² statistic test was used to measure consistency.¹¹ A value of 0% indicates no observed heterogeneity, and values of 1% to 25%, 26% to 50%, and > 50% indicate low, moderate, and substantial heterogeneity, respectively.¹¹ Statistical significance was set at p < 0.05, and all tests were 2-tailed. We performed all calculations and graphics with R software version 4.2.2 (R Core Team 2021) using the extension packages "meta," "metafor," and "dmetar."^12-15

Addressing heterogeneity

We performed a graphic display of heterogeneity (GOSH) analysis for all-cause mortality to identify potential outliers and influential studies.¹⁶ First, a GOSH plot was generated. Then, three unsupervised machine learning (ML) algorithms were applied to detect clusters in the GOSH plot data, as follows: (1) the k-means algorithm;¹⁷ (2) density-based spatial clustering of applications with noise (DBSCAN);¹⁸ and (3) Gaussian mixture models.¹⁹

Alternatively, we applied "find.outliers" and "InfluenceAnalysis" functions (R dmetar package) for all-cause mortality, hospital admission, and ICU admission to assist in identifying potential outlier(s). The "find.outliers" function defines the study as an outlier if the study's confidence interval does not overlap with the confidence interval of the pooled effect. The "InfluenceAnalysis" function, in turn, generates three diagnostic plots: (1) the Baujat plot, used to identify studies that had high contributions to the heterogeneity in the meta-analytic data;²⁰ (2) the leave-one-out sensitivity analysis by iteratively removing one study at a time to ensure the results were not dependent on a single study; and (3) influence diagnostics according to Viechbauer and Cheung.²¹

Results

Study selection and baseline characteristics

As illustrated in Figure 1, a total of 596 studies were identified, of which 493 were excluded based on title or abstract review. Twenty-six were fully reviewed based on our inclusion criteria. After the final appraisal, 10 manuscripts remained and were eligible for inclusion in this meta-analysis.^22-31 A total of 1,177,858 patients were enrolled, of whom 893,772 (75.9%) were using anticoagulants for AF prior to a COVID-19 infection. The mean age ranged from 71 to 82 years, and 629,628 patients were male (55.5%). Individual study characteristics are reported in Table 1.

Table 1. Baseline characteristics of included studies.

Study	Number of patients OAC / no OAC	Male, n (%)	Mean age, (years)	HTN, n (%)	HF, n (%)	Stroke, TIA, or systemic embolism, n (%)	Renal disease, n (%)	Liver disease, n (%)	PAD, n (%)	DM, n (%)	Lung disease, n (%)
Ageno, 2021²²	43 / 111	91 (59.1)	81.0^†	104 (67.5)	52 (33.8)	24 (15.6)	NA	NA	NA	30 (19.4)	43 (27.9)
Denas, 2021²³	559 / 559	608 (54.4)	NA	972 (86.9)	184 (16.4)	169 (15.1)	96 (8.6)	11 (1.0)	27 (2.4)	298 (24.0)	NA
Flam, 2020²⁴	103,703 / 36,875	87,508 (62.2)	73.6^†	NA	30,986 (22.0)	28,803 (20.5)	7,823 (5.6)	2,227 (1.6)	NA	NA	27,855 (19.8)
Fumagalli, 2022²⁵	91 / 85	91 (51.7)	82.0	125 (71.0)	55 (31.0)	23 (13.0)	36 (20.0)	3 (1.7)	37 (21.0)	58 (32.0)	37 (21.0)
Gómez, 2022²⁶	1.361 / 392	1,065 (59.1)	78.1^*	1,430 (79.4)	568 (31.5)	NA	NA	NA	174 (9.6)	555 (30.8)	269 (14.9)
Handy, 2022²⁷	722,737 / 187,133	480,676 (52.8)	79.0	630,245 (69.2)	225,746 (24.8)	180,958 (19.9)	293,949 (32.3)	7,983 (0.9)	137,666 (15.1)	245,195 (26.9)	NA
Louis, 2022²⁸	361 / 269	354 (56.1)	77.4	542 (86.0)	310 (49.2)	92 (14.6)	229 (36.3)	57 (9.0)	7 (1.1)	280 (44.4)	83 (13.2)
Rivera-Caravaca, 2022²⁹	675 / 7.023	4,500 (58.4)	63.0^†	3,718 (48.3)	174 (2.3)	570 (7.4)	484 (6.3)	271 (3.5)	645 (8.4)	1,455 (18.9)	523 (6.8)
Wong, 2022³⁰	52,832 / 18,271	54,735 (76.9)	71.0^†	29,683 (41.7)	7,124 (10.0)	2,244 (3.1)	10,524 (14.8)	NA	634 (0.9)	9,190 (12.9)	6,815 (9.6)
Zadeh, 2022³¹	11,410 / 33,368	NA	NA	NA	44,778 (100.0)	NA	NA	NA	NA	NA	NA

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Data regarding non-deceased patients.

^†

Data regarding anticoagulated patients. OAC: oral anticoagulant; HTN: hypertension; HF: heart failure; TIA: transient ischemic attack; PAD: peripheral artery disease; DM: diabetes mellitus

Given the non-randomized nature of the studies, we reported baseline characteristics stratified by use versus no use of anticoagulation among the 7 studies that reported such data (Table 2). As expected, there was a higher burden of comorbidities in patients with AF on OAC as compared with those not on OAC, including hypertension, heart failure, renal disease, and prior thromboembolic events. Patients on OAC were also older than those who were not anticoagulated.

Table 2. Individual study characteristics subdivided by anticoagulation use.

Study	Number of patients OAC / no OAC	Male, n (%) OAC / no OAC	Mean age, (years) OAC / no OAC	HTN, n (%) OAC / no OAC	HF, n (%) OAC / no OAC	Stroke, TIA, or systemic embolism, n (%) OAC / no OAC	Renal disease, n (%) OAC / no OAC	Liver disease, n (%) OAC / no OAC	PAD, n (%) OAC / no OAC	DM, n (%) OAC / no OAC	Lung disease, n (%) OAC / no OAC
Ageno, 2021²²	43 / 111	23 (53.5) / 68 (61.3)	81.0 / 80.0	30 (69.8) / 74 (66.7)	24 (55.8) / 28 (25.2)	8 (18.6) / 16 (14.4)	NA	NA	NA	10 (23.2) / 20 (18.0)	11 (25.6) / 32 (28.8)
Denas, 2021²³	559 / 559	303 (54.2) / 306 (54.7)	NA	490 (87.7) / 485 (86.8)	93 (16.6) / 91 (16.3)	78 (14.0) / 91 (16.3)	47 (8.4) / 49 (8.8)	6 (1.1) / 5 (0.9)	15 (2.7) / 12 (2.1)	132 (23.6) / 137 (24.5)	NA
Flam, 2020²⁴	103,703 / 36,875	62,488 (60.3) / 25,020 (67.9)	73.6 / 66.4	NA	26,544 (25.6) / 4,442 (12)	17,650 (17) / 2,853 (7.7)	6,082 (5.9) / 1,741 (4.7)	1,445 (1.4) / 832 (2.3)	NA	NA	21,762 (21) / 6,093 (16.5)
Handy, 2022²⁷	722,737 / 187,133	384,260 (53.2) / 96,416 (10.6)	79.0 / 79.0	600,623 (83.1) / 124,731 (66.6)	228,877 (31.6) / 33,723 (18.0)	183,140 (25.3) / 30,370 (16.2)	284,379 (39.3) / 55,984 (29.9)	8,462 (1.17) / 2,543 (1.40)	159,892 (22.1) / 33,720 (18.0)	242,060 (33.5) / 47,979 (25.6)	NA
Louis, 2022²⁸	361 / 269	206 (57.1) / 148 (55)	78.5 / 75.9	311 (86.1) / 231 (85.9)	200 (55.4) / 110 (40.9)	62 (17.2) / 30 (11.2)	113 (31.3) / 65 (24.2)	26 (7.2) / 31 (11.5)	4 (1.1) / 3 (1.1)	158 (43.8) / 122 (45.4)	55 (15.2) / 28 (10.4)
Rivera-Caravaca, 2022²⁹	675 / 7,023	403 (59.7) / 4,097 (58.3)	80.0 / 63.0	543 (80.3) / 3,176 (45.2)	46 (6.8) / 128 (1.8)	131 (19.4) / 439 (6.3)	115 (17) / 369 (5.3)	33 (4.9) / 238 (3.4)	102 (15.1) / 543 (7.7)	198 (29.3) / 1,257 (17.9)	104 (15.4) / 419 (6.0)
Wong, 2022³⁰	52,832 / 18,271	41,870 (79.2) / 12,865 (70.4)	71.0 / 69.0	22,061 (41.8) / 7,622 (41.7)	5,700 (10.8) / 1,424 (7.8)	1,041 (2.0) / 336 (1.8)	8,477 (16.0) / 2,047 (11.2)	NA	426 (0.8) / 208 (1.1)	6,508 (12.3) / 2,682 (14.6)	7,372 (14) / 2,302 (12.6)

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OAC: oral anticoagulant; HTN: hypertension; HF: heart failure; TIA: transient ischemic attack; PAD: peripheral artery disease; DM: diabetes mellitus

Pooled analysis of all studies

Mortality endpoints are summarized in Figure 2A-D. All-cause mortality (Figure 2A) and COVID-19-related mortality (Figure 2B) were significantly reduced among patients receiving OAC therapy compared with those without prior use of OAC. We conducted a prespecified subgroup analysis by pooling studies that reported aHR for COVID-19 mortality while taking multiple confounding factors into account. In this sensitivity analysis, OAC therapy remained significantly associated with reduced COVID-19-related mortality (Figure 2C). When stratified by the type of OAC therapy, there was no significant difference between non-vitamin K antagonist oral anticoagulant (NOAC) therapy versus vitamin K antagonist (VKA) therapy for all-cause mortality (Figure 2D).

The incidences of hospital admission (Figure 3A) and ICU admission (Figure 3B) were similar between OAC versus non-OAC therapy, with substantial between-study heterogeneity in both outcomes. Considering this, we performed a sensitivity analysis for the endpoint of hospital admission by including only studies that reported aHR by multivariable models or propensity score matching, which retrieved results consistent with the overall analysis and eliminated between-study heterogeneity (Figure 3C).

Addressing heterogeneity

Considering the significant between-study heterogeneity retrieved in key outcomes, we performed GOSH analyses for all-cause mortality, our primary endpoint. The GOSH plot illustrates the effect size plotted against the I² for all possible combinations of studies. The 255 possible subsets of meta-analysis (2κ – 1 possible combinations) for all-cause mortality are presented as a GOSH plot in Figure 4A. By analyzing the pattern in our data, we find that most values are concentrated in a cluster with high heterogeneity. The distribution of I² is relatively unimodal, although there seem to be some study combinations sparsely distributed for which the estimated heterogeneity is slightly lower, with a pooled effect size reasonably preserved, resulting in an overall I² distribution skewed down-leftwards.

To identify which studies may have caused this shape, we applied three unsupervised ML algorithms, detailed in methods, to detect clusters in the GOSH plot data (Figures 4B-D). Ultimately, one potential outlier was identified by these ML tools.³¹ The corresponding subset, including our potential outlier, is demonstrated in Figure 4E. In summary, the GOSH analysis showed that heterogeneity did not significantly change, no matter which publication was excluded, nor did the overall effect. This is most consistent with the interpretation that our results are robust and reliable, although the overall between-study heterogeneity may be significant.

Because the GOSH analysis remained heterogeneous for all-cause mortality, we further explored the influence of each study by performing a leave-one-out sensitivity analysis (Figure 4F), plotting the Baujat plot (Figure 4G), and performing influence diagnostics (Figure 4H). Leave-one-out analysis and Baujat plot showed that Zadeh et al. had the highest contribution to high heterogeneity, consistent with the results of the GOSH analysis.³¹ Furthermore, the pooled effect estimates (RR) in the leave-one-out analysis ranged from 0.70 to 0.85. By excluding Flam et al.,²⁴ Gómez et al.,²⁶ and Rivera-Caravaca et al.,²⁹ the resultant effect size remained statistically significant. In tandem, we applied the InfluenceAnalysis function (R dmetar package) to verify if another influential case recognition approach detected the same outliers found in the aforementioned analyses. Influential diagnostics characterized which studies fit well into our meta-analysis model and which did not.

Quality assessment

The ROBINS-I found 7 studies at a moderate overall risk of bias, while 3 were identified as having a serious overall risk of bias (Supplementary Table S1). Funnel plots for all-cause mortality, hospital admission, and ICU admission were slightly asymmetrical (Supplementary Table S2A-C). However, Egger's test for publication bias was only statistically significant for the outcome of ICU admission (p = 0.04) (Supplementary Table S2C).

Discussion

In this systematic review and meta-analysis of 10 observational studies and 1,177,858 patients that compared chronic oral anticoagulation with no previous anticoagulation in patients with AF who contracted COVID-19, our main findings were as follows: (1) all-cause mortality and COVID-19-related mortality were significantly lower in patients on chronic OAC therapy; and (2) the association of OAC therapy with a reduction in COVID-19-related mortality persisted even after a pooled analysis of hazard ratios adjusted for multiple confounding factors.

The association between AF and adverse outcomes is well documented in the literature, as AF significantly increases the risk of stroke, systemic embolism, and mortality.^32-35 In this context, oral anticoagulation substantially improves cardiovascular endpoints and, ultimately, survival in patients with AF.^32-34 Specifically, oral anticoagulation has been shown to reduce the risk of ischemic stroke by 64% and all-cause mortality by 26%.³⁴ Since AF is associated with worse outcomes in patients with COVID-19, the benefit of anticoagulation may be even greater in patients with AF who are infected with COVID-19.³⁶ How much of the benefits shown in our study are particular to COVID-19 infected patients versus the benefits of anticoagulation in AF regardless of COVID-19 cannot be evaluated in the context of our study design.

Previous randomized trials have assessed the impact of anticoagulation on patients with COVID-19.^37-39 Based on these studies, both the Anticoagulation Forum and the COVID-19 Treatment Guidelines Panel suggest providing hospitalized patients with SARS-CoV-2 infection a prophylactic dose of heparin and a therapeutic dose, for instance in situations when the patient has high levels of D-dimer and needs oxygen therapy support.^5,40 The American Society of Hematology, however, advises using a therapeutic dose over a prophylactic one for hospitalized patients with COVID-19.⁴¹

Even so, the optimal anticoagulation regimen and dose for patients with COVID-19 remains controversial, and its effects on hard outcomes are uncertain.^40,41 For instance, whether anticoagulation reduces mortality in patients with COVID-19 admitted to the ICU is yet to be determined.^42-44 In addition, the safety profile of OACs in this patient population is still unclear, with observational data suggesting concerns regarding bleeding rates.⁴⁵ Moreover, therapeutic enoxaparin may decrease the need for mechanical ventilation, even though this cannot be generalized to oral anticoagulation at present.⁴⁶

Patients already on anticoagulation for underlying conditions such as AF may be at a lower thromboembolic risk when they develop COVID-19 infection.²⁶ Since there is no consensus about when exactly the risk of thromboembolism increases throughout the course of the disease, those who start the anticoagulation therapy after being diagnosed with COVID-19 may still have a window of hypercoagulability, with unclear impact on outcomes.⁴⁷ This may be particularly important in patients with AF, who are already at a higher thromboembolic risk due to disease burden and comorbidities.⁴⁸ Our meta-analysis addresses this matter by comparing anticoagulation prior to the acquisition of the SARS-CoV-2 infection with no previous anticoagulation in patients with AF who later contract COVID-19, indicating that ongoing anticoagulation may positively affect the outcomes of all-cause mortality and COVID-19-related mortality.

The statistical significance of an outcome may be affected by several factors, such as sample size, magnitude of effect, random variability of data, and confidence level used to test the hypothesis.⁴⁹ In this instance, all-cause mortality has a greater clinical and statistical significance compared with ICU admission. There are a couple of explanations for this apparently discordant effect. First, mortality outcomes are less prone to measurement bias.⁵⁰ Second, the decision to admit a patient to the ICU is often influenced by individual and local factors, such as bed availability, patient comorbidities, overall prognosis, and priority relative to other acutely ill patients.⁵¹

The increased heterogeneity in our results warrants discussion. We decided to use the MH random-effects model because we anticipated considerable between-study heterogeneity. In addition, in order to address this heterogeneity, we used three other methods: leave-one-out sensitivity analysis, Baujat plot, and influence diagnostics. One study, Zadeh et al., stood out as an outlier.³¹ This study only included patients who had both AF and heart failure. Given the increased risk of thrombotic events in patients with heart failure, this may explain the exaggerated benefit of OAC in this study relative to other studies of patients with AF, but predominantly without heart failure.⁵²

This meta-analysis has some limitations. First, due to the nature of the comparison between the presence versus absence of chronic anticoagulation at the time of COVID-19 diagnosis, only observational studies could be performed and included, which may introduce inherent selection bias and confounders. Nevertheless, we performed multivariable adjusted analyses, when possible, with overall concordant results. Importantly, patients on OAC had a higher burden of comorbidities and yet were still found to have reduced all-cause mortality and COVID-19 related mortality, which increases the confidence in these findings. Second, we included different classes of OAC in the pooled analysis, and it is unknown if there are any differential effects between them in this population. Third, most studies neither showed nor compared the dosage of anticoagulants taken chronically, and sensitivity analyses addressing this limitation could not be performed due to a lack of individual patient-level data. Additionally, due to this lack of specific data, analysis to assess the outcome of mortality per ICU admission could not be performed. Fourth, between-study heterogeneity among studies was significant in the key outcomes of our analysis. Different methods were performed to evaluate this heterogeneity, and the results remained consistent in those analyses. Fifth, we were unable to evaluate outcomes that could ascertain disease severity such as mortality per ICU admission due to incomplete reporting in the individual results and absence of patient-level data. Finally, we cannot attribute clinical outcomes solely to the previous use of OAC therapy, given that patients often received concomitant therapies both pre- and post-COVID-19 diagnosis. These factors undoubtedly contributed to the heterogeneity among studies, limiting our ability to analyze the isolated effect of anticoagulants and meta-analyze data on specific subgroups.

Regarding the strengths, a considerable sample size of over 1,177,000 patients was included in this study. In addition, our meta-analysis is related to an essential area of research as it addresses a significant clinical question of chronic anticoagulation in patients with AF and a COVID-19 infection. Furthermore, we performed adjusted analyses to evaluate outcomes controlling for measured confounders, although the risk of residual confounders cannot be excluded. Nevertheless, as pointed out in Table 2, patients on OAC had a higher burden of comorbidities and were still found to have lower all-cause mortality and COVID-19-related mortality, which increases the confidence in these findings. Ultimately, to our best knowledge, this is the first meta-analysis evaluating the effects of chronic anticoagulation in this specific population.

Conclusions

In this meta-analysis of 10 studies and 1,177,858 patients, chronic OAC for AF in patients who later contracted COVID-19 was associated with significantly lower rates of all-cause mortality and mortality due to COVID-19 compared with no previous anticoagulation.

Supplemental Materials

For additional information, please click here.

Footnotes

Sources of funding

There were no external funding sources for this study.

Study association

This study is not associated with any thesis or dissertation work.

Ethics approval and consent to participate

This article does not contain any studies with human participants or animals performed by any of the authors.

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Anticoagulação Crônica em Pacientes com Fibrilação Atrial e COVID-19: Uma Revisão Sistemática e Metanálise

Isabela Landsteiner

Jonathan A Pinheiro

Nicole Felix

Douglas Mesadri Gewehr

Rhanderson Cardoso

Roles

Resumo

Fundamento:

Objetivos:

Métodos:

Resultados:

Conclusões:

Introdução

Métodos

Estratégia de busca e extração de dados

Critérios de elegibilidade

Avaliação de qualidade

Análise estatística

Abordando a heterogeneidade

Resultados

Seleção dos estudos e características de linha de base

Figura 1. Fluxograma PRISMA de triagem e seleção de estudos. ACO: anticoagulante oral; FA: fibrilação atrial.

Tabela 1. Características de linha de base dos estudos incluídos.

Tabela 2. Características dos estudos individuais subdivididas por uso de anticoagulação.

Análise agrupada de todos os estudos

Abordando a heterogeneidade

Avaliação de qualidade

Discussão

Conclusões

Material suplementar

Footnotes

Referências

Chronic Anticoagulation in Patients with Atrial Fibrillation and COVID-19: A Systematic Review and Meta-Analysis

Isabela Landsteiner

Jonathan A Pinheiro

Nicole Felix

Douglas Mesadri Gewehr

Rhanderson Cardoso

Roles

Abstract

Background:

Objectives:

Methods:

Results:

Conclusions:

Introduction

Methods

Search strategy and data extraction

Eligibility criteria

Quality assessment

Statistical analysis

Addressing heterogeneity

Results

Study selection and baseline characteristics

Figure 1. PRISMA flow diagram of study screening and selection. AF: atrial fibrillation; OAC: oral anticoagulants.

Table 1. Baseline characteristics of included studies.

Table 2. Individual study characteristics subdivided by anticoagulation use.

Pooled analysis of all studies

Addressing heterogeneity

Quality assessment

Discussion

Conclusions

Supplemental Materials

Footnotes

ACTIONS

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