PI3Kδ过度活化综合征7例报道

Abstract

Objective

To summarize the clinical data of 7 children with activated phosphoinositide 3-kinase delta syndrome (APDS) and enhance understanding of the disease.

Methods

A retrospective analysis was conducted on clinical data of 7 APDS children admitted to Hunan Provincial People's Hospital from January 2019 to August 2023.

Results

Among the 7 children (4 males, 3 females), the median age of onset was 30 months, and the median age at diagnosis was 101 months. Recurrent respiratory tract infections, hepatosplenomegaly, and multiple lymphadenopathy were observed in all 7 cases. Sepsis was observed in 5 cases, otitis media and multiple caries were observed in 3 cases, and diarrhea and joint pain were observed in 2 cases. Lymphoma and systemic lupus erythematosus were observed in 1 case each. Fiberoptic bronchoscopy was performed in 4 cases, revealing scattered nodular protrusions in the bronchial lumen. The most common respiratory pathogen was Streptococcus pneumoniae (4 cases). Six patients had a p.E1021K missense mutation, and one had a p.434-475del splice site mutation.

Conclusions

p.E1021K is the most common mutation site in APDS children. Children who present with one or more of the following symptoms: recurrent respiratory tract infections, hepatosplenomegaly, multiple lymphadenopathy, otitis media, and caries, and exhibit scattered nodular protrusions on fiberoptic bronchoscopy, should be vigilant for APDS. Citation:Chinese Journal of Contemporary Pediatrics, 2024, 26(5): 499-505

PI3Kδ过度活化综合征（activated phosphoinositide 3-kinase delta syndrome, APDS）是一种由于不同的基因突变导致的常染色体显性遗传的原发性免疫缺陷病。因突变基因的不同分为APDS1及APDS2型，目前二者的主要临床表现均为反复呼吸道感染、支气管扩张、持续疱疹病毒感染、良性淋巴组织增生、自身免疫性疾病和较高的淋巴瘤发生率等^［1-4］。目前国内外累计报道已经超过285例^［4-5］。Jamee等^［6］对已发表的243例APDS患者资料进行总结，显示APDS1病例与APDS2病例之比为2.8∶1，男女比为1.4∶1。随访其中103位患儿，存活率为87.9%，感染出现的年龄一般小于1岁，常见上呼吸道感染、肺炎、腹泻，其中APDS1患者鼻窦炎更常见，而APDS2患者更常见的则是肺炎和眼部感染。APDS的发病存在地域的差异性。Coulter等^［7］通过对53例APDS患者进行资料整理，发现79.2%为欧洲裔。近几年我国越来越多的APDS患者被确诊，但仍存在诊断延迟现象^［2］。此外，目前国内外病例报道鲜有提及纤维支气管内镜下黏膜的改变情况，而纤维支气管镜下检查较其他肺部影像学能够更加直观反映APDS患儿的肺部情况。本研究报道的7例APDS患儿，其中4例行纤维支气管镜检查，镜下特点均为支气管管腔内存在大量散在的结节样突起，能为APDS患儿的临床诊断提供线索。

1. 资料与方法

1.1. 研究对象

回顾性分析2019年1月—2023年8月在湖南省人民医院儿童医学中心诊治的经基因测序并Sanger测序验证的7例APDS患儿的临床资料。本研究经我院伦理委员会批准（LL-20240219-1306）。

1.2. 资料收集

通过湖南省人民医院大数据系统查阅患儿的病历记录、门诊复诊记录，并进行电话回访，收集患儿的临床资料。

1.3. 统计学分析

采用SPSS 21.0统计学软件进行数据分析。患儿的发病年龄及诊断年龄用中位数和范围表示；计数资料用例数和百分率（%）表示。

2. 结果

2.1. 一般资料及临床特征

7例APDS患儿中，男4例，女3例，起病年龄为4~58个月（中位年龄30个月）；诊断年龄为73~131个月（中位年龄101个月）。7例患儿均有反复肺炎、肝脾大及多部位淋巴结肿大，6例患儿同时具有鼻窦炎，脓毒血症5例，中耳炎、腺样体肥大及多发性龋齿3例，腹泻及关节痛2例，甲状腺功能减退症及淋巴瘤1例，系统性红斑狼疮1例。呼吸道病原中，EB病毒、巨细胞病毒及腺病毒（各3例）较常见，4例患儿感染肺炎链球菌，合胞病毒、结核分枝杆菌及支原体感染各1例。7例行胸部CT检查，均存在不同程度的肺部感染。免疫学检查显示，5例IgG下降，2例IgG升高；5例IgA水平下降，2例升高；7例IgM均升高。3例患儿的生长发育明显落后于同龄儿。见表1。

表1.

7例APDS患儿的临床资料

病 例	性 别	发病/诊断年龄(月)	临床表现	病原	影像学检查	支气管镜检查	基因检测	治疗
1	女	4/73	反复呼吸道感染、肝脾大、多部位淋巴结肿大、生长发育迟缓、皮肤肉芽肿、鼻衄、甲状腺功能减退、高脂血症、脓毒血症、关节肿痛、IgG下降、IgA下降、IgM升高	ADV、RSV、Cpn、CMV	胸部CT：右肺及左下肺可见多发斑片状阴影，提示双肺炎症； 鼻窦CT：上颌窦炎、腺样体肥大	未做	PIK3CD基因错义突变	IVIG+造血干细胞移植
2	男	15/131	反复呼吸道感染、肝脾大、多部位淋巴结肿大、胸腔积液、呼吸功能不全、脓毒血症、牙龈炎、中耳炎、多发性龋齿、腮腺炎、IgG下降、IgA升高、IgM升高	CMV、MTB、EBV、SP、白色念珠菌	胸部CT：双肺炎症，左侧胸腔少量积液； 鼻窦CT：全组鼻旁窦炎、中耳乳突炎； 腹部B超：肝脾大，腹腔内淋巴结增生，左侧胸腔积液	会厌、声门黏膜可见大量结节样突起；左右主支气管、左肺下叶可见大量结节样突起	PIK3CD基因错义突变	规律使用IVIG+等待移植
3	男	42/110	反复呼吸道感染、肝脾大、多部位淋巴结肿大、化脓性中耳炎、多发性龋齿、甲状旁腺瘤、脓毒血症、IgG下降、IgA升高、IgM升高	HSV、ADV	胸部CT：双肺炎症，右肺中叶支气管壁明显增厚； 鼻窦CT：全组鼻旁窦炎、双侧中耳乳突炎、腺样体肥大	未做	PIK3CD基因错义突变	规律使用IVIG治疗
4	男	37/106	反复呼吸道感染、肝脾大、多部位淋巴结肿大、低钾血症、IgG下降、IgA下降、IgM升高、生长发育迟缓	ADV、SP、CMV、EBV	胸部CT：双肺散在大片状炎症	全程管壁黏膜红肿，可见大量结节样突起；部分管腔呈鱼刺骨样扩张	PIK3CD基因错义突变	IVIG+造血干细胞移植
5	男	58/96	反复呼吸道感染、肝脾大、多部位淋巴结肿大、多发性龋齿、中耳炎、关节肿痛、生长发育迟缓、IgG下降、IgA下降、IgM升高	EBV、SP	胸部CT：双肺炎症，左上肺舌段实变，左肺舌叶支气管狭窄； 鼻窦CT：双侧上颌窦及蝶窦炎、双侧下鼻甲肥大、双侧中耳乳突炎	未做	PIK3RI基因剪切突变	IVIG
6	女	30/77	反复呼吸道感染、肝脾大、多部位淋巴结肿大、低白蛋白血症、左心室肥大、脓毒血症、慢性腹泻、淋巴瘤、IgG升高、IgA下降、IgM升高	EBV、MP、沃氏葡萄球菌	胸部CTA：颈部、纵隔、肺门、腋窝、腹膜后、腹股沟多发增大淋巴结，双肺炎症，肝脾大； 鼻窦CT：双侧上颌窦炎	会厌、气管、左右主支气管及分支支气管黏膜均可见大量结节样突起	PIK3CD基因错义突变	IVIG+造血干细胞移植
7	女	11/101	反复呼吸道感染、肝脾大、多部位淋巴结肿大、低白蛋白血症、左心室肥大、脓毒血症、慢性腹泻、系统性红斑狼疮、lgG升高、lgA下降、lgM升高	SP、人鼻病毒	胸部CT：双肺肺炎、右肺支气管扩张伴部分黏液栓形成； 鼻窦CT：鼻旁窦炎、扁桃体肿大、腺样体肥大；双侧腋窝+腹腔超声：腋窝及腹腔内均可见多发淋巴结肿大	气管、支气管管腔壁均可见大量结节样突起；右上肺通气欠佳，近端管腔扩张、远端闭锁	PIK3CD基因错义突变	对症支持治疗

注：［ADV］腺病毒；［RSV］呼吸道合胞病毒；［Cpn］肺炎衣原体；［CMV］巨细胞病毒；［MTB］结核分枝杆菌；［EBV］EB病毒； ［HSV］单纯疱疹病毒；［MP］肺炎支原体；［SP］肺炎链球菌；［CTA］CT血管造影；［IgA］免疫球蛋白A；［IgG］免疫球蛋白G； ［IgM］免疫球蛋白M；［IVIG］静脉注射免疫球蛋白。

4例患儿行纤维支气管镜检查，支气管管腔内均可见大量散在的结节样突起（图1）。

图1. 4例患儿纤维支气管镜下表现　　A（例2）：气管、隆突均可见大量结节样突起；B（例4）：左主支气管可见大量结节样突起；C（例6）：右主支气管黏膜可见散在结节样突起；D（例7）：管壁黏膜红肿，支气管管腔壁可见大量结节样突起。箭头所示为结节样突起。.

2.2. 基因检测及治疗情况

7例患儿中，仅例5为PIK3RI基因剪切突变，其余6例均为PIK3CD错义突变（表2）。6例患儿使用静脉注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin, IVIG）进行治疗，例1、例4及例6进行了造血干细胞移植，其余4例目前均处于对症支持治疗中。所有患儿均随访≥1年。进行了造血干细胞移植的3例患儿移植术后随访1年，均存活，术后其临床症状得到显著改善。例2、例3患儿规律使用IVIG治疗，随访1年，呼吸道感染次数较前显著减少；例5、例7患儿随访1年，目前在对症治疗中，等待移植时机。

表2.

7例APDS患儿基因突变谱

病例	基因名称	突变形式	变异类型	蛋白位点	合子状态	ACMG变异分类	遗传方式
1	PIK3CD	c.3061G>A	错义突变	p.E1021K	杂合	1类致病性变异	AD
2	PIK3CD	c.3061G>A	错义突变	p.E1021K	杂合	1类致病性变异	AD
3	PIK3CD	c.3061G>A	错义突变	p.E1021K	杂合	1类致病性变异	AD
4	PIK3CD	c.3061G>A	错义突变	p.E1021K	杂合	1类致病性变异	AD
5	PIK3RI	c.1425+1G>C	剪切突变	p.434-475del	杂合	1类致病性变异	AR
6	PIK3CD	c.3061G>A	错义突变	p.E1021K	杂合	1类致病性变异	AD
7	PIK3CD	c.3061G>A	错义突变	p.E1021K	杂合	1类致病性变异	AD

注：［ACMG］美国医学遗传学与基因组学学会；［AD］常染色体显性遗传；［AR］常染色体隐性遗传。

3. 讨论

在免疫系统中，ⅠA类PI3K分子由1个催化亚基及1个调控亚基组成，催化亚基中P110δ由PIK3CD基因编码，PIK3R1基因编码的不同转录本分别编码的是调控亚基p85α、p55α、p50α。在造血干细胞、淋巴细胞和髓系细胞中表达最多的主要是催化亚基P110δ，调节亚基的作用不仅体现在可以将催化亚基招募到质膜上，并且可以防止其水解以及抑制其催化活性^［3，8］。PI3Kδ作为由催化及调节亚基形成的异二聚体，通过参与PI3K-AKT-mTOR信号通路，转导细胞的生长、增殖及分化^［9］。PIK3CD和PIK3R1基因突变致使该信号通路过度活化，使得信号转导与细胞功能出现平衡紊乱，抗体产生减少，B细胞发育缺陷，T细胞过度活化、耗竭、衰老等一系列的免疫系统的紊乱^［10］。

在发病年龄上，Jamee等^［6］报道，该病的中位确诊年龄为12.0岁（范围：6.5~21.5岁），诊断延迟7.0年（范围：3.4~14.0年）。开始出现反复感染的中位年龄为1.16岁，儿童早期（中位年龄3岁）出现淋巴结肿大。自身免疫性疾病出现在儿童后期，而恶性肿瘤可能发生在任何年龄（3、15、16岁），本组病例起病年龄为4~58个月（中位年龄30个月），诊断年龄为73~131个月（中位年龄101个月），与国内外研究结果^［6-7］相似，提示APDS患者存在诊断延迟的现象较多见。

既往对APDS1患者的队列研究显示，98%患者出现反复呼吸道感染，49%出现反复中耳炎^［11］。Elkaim等^［12］报道，APDS2患者均存在不同程度的呼吸道感染。本研究中的7例患儿临床表现为反复肺部感染，同时具有鼻窦炎，与国内外报道^{［2，11-12］}相一致。Jamee等^［6］对243例APDS患者的临床表现进行了统计，共有149例（61.3%）患儿存在不同部位的淋巴结肿大。本研究中的7例患儿均存在多部位淋巴结肿大，其原因及机制可能与PI3K信号通路过度活化后，淋巴细胞发生迁移有关^［13］。本研究中3例患儿同时患有中耳炎、腺样体肥大及多发性龋齿，与国内外报道结果^［13-14］大致相同。

Jamee等^［6］的研究表明，243例APDS患者中有31例（12.8%）患者出现恶性肿瘤，67例EB病毒结果为阳性。本研究的7例APDS患儿中，3例EB病毒阳性，1例淋巴瘤，且淋巴瘤患儿的EB病毒结果为阳性，与上述大型的队列研究结果一致，提示感染了EB病毒的APDS的患儿淋巴瘤发生的风险会增加。而在APDS患儿的生长发育中，统计分析发现19%的患儿出现了整体生长发育迟缓^［15-16］。本研究中3例患儿的身高及体重均远低于同龄人水平。这提示，具有反复多部位感染、多部位淋巴结肿大、生长发育迟缓的患儿，应警惕APDS。

在感染的病原学的结果分析中，国内外研究的结果相似，最常见的是病毒感染，如EB病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒^［6，12］。其次是细菌感染，最常见的革兰氏阳性菌是肺炎链球菌，革兰氏阴性菌则为流感嗜血杆菌^{［6，10-12］}。本组病例的呼吸道病原学中，EB病毒、巨细胞病毒及腺病毒阳性各3例，7例APDS患儿中4例感染肺炎链球菌。呼吸道合胞病毒、结核分枝杆菌及支原体各1例，与国内外报道^{［1，6-7］}相一致。

血清免疫球蛋白水平特点：APDS患儿最常见的是高IgM、低IgA，部分患者存在低IgG。国外大型队列研究对243例APDS患者的血清免疫球蛋白分析得出，60.5%的患者IgM升高，57.6%出现IgG降低，57.3% IgA降低^［6］。本研究7例患儿均进行了体液免疫检查，所有患儿IgM水平均升高明显，与既往报道^［17-18］一致。7例患儿的IgM值分别为5.83、7.53、2.86、3.10、2.76、2.94、2.86 g/L，均值是3.98 g/L，较正常范围值显著升高；5例患儿IgG下降，2例IgG水平上升；5例IgA水平下降，2例升高。

此外，本研究中例2、例4、例6、例7均进行了纤维支气管镜检查，气管壁及主支气管壁管腔内均可见大量散在的结节样突起，直径2~7 mm，质硬，呈鹅卵石样改变。现国内外鲜有报道纤维支气管内镜下黏膜的改变，部分仅报道了电子肠镜下肠道黏膜增生的情况^［19-20］，纤维支气管镜下检查较其他肺部影像学能够更加直观反映肺部情况，包括肺部感染的程度、管腔的阻塞、黏膜的充血肿胀及糜烂的程度等。本研究中4例APDS患儿的支气管管腔内均有大量散在的结节样突起。与Williams^［21］的个例报道类似。APDS既往常表现出良性淋巴增生性疾病的表现，出现反复呼吸道感染、多部位淋巴结肿大等，增加了EB病毒的易感性及淋巴瘤的风险，其呼吸道也可能出现黏膜结节性的淋巴样增生，原因及机制可能与PI3K信号通路过度活化后，淋巴细胞发生迁移有关。故此类患儿纤维支气管内镜下黏膜的改变病因可能与反复的呼吸道感染、良性的淋巴增殖、先天因素、化学或机械刺激相关。目前，APDS仍为罕见病，临床医师对该病的认识不足及该病缺乏明显的特异性症状，是难以确诊及延迟诊断的重要原因。基因检测费用昂贵且难以第一时间迅速普及检查，通过纤维支气管镜可视化检查能够快速有效地检出支气管黏膜结节样突起的病例，提高APDS患者检出率，同时也可评估异常气道的发生发展与该类疾病进展的联系。若患者存在反复肺部感染且纤维支气管内镜下黏膜出现多发结节样突起，建议尽早行基因检测，进一步明确病因及进行早期干预。

目前国内外已经报道了引起APDS1的杂合突变有10种，c.3061G>A(p.E1021K) 是最多见的基因型，在既往报道中占比大于三分之二^［7，22］。我国报道的案例中APDS1的基因突变都是错义突变，c.3061G>A(p.E1021K) 是APDS1最多见的基因型，约占比85%。APDS2的基因突变大部分是剪切位点突变，c.1425+1G>(A，C，T)(p.434-475del) 最多见，约占79%^［6］。本研究7例APDS患儿中，6例APDS1基因型为c.3061G>A(p.E1021K)，1例为c.1425+1G>C，基因型结果与既往报道^{［4-7，12，23］}相一致。

APDS的治疗主要包括预防性治疗、IVIG治疗、免疫抑制剂治疗、mTOR抑制剂治疗及造血干细胞移植^［24-25］。本研究中6例患儿进行了IVIG治疗，3例行造血干细胞移植，预后良好。一个大型回顾性研究显示：57例接受造血干细胞移植的患者中有26%同时患有血液恶性肿瘤，2年的总体存活率为86%^［26］。另有回顾性研究显示，经造血干细胞移植的患者生存率较高^［27-29］。因此，对于APDS患者，在其他传统治疗疗效欠佳的情况下，可行造血干细胞移植。

综上所述，APDS的临床表现差异较大，临床医生应提高对本病的认识，对于具有反复呼吸道感染、肝脾大、多部位淋巴结肿大、中耳炎、多发性龋齿等表现1项或多项，伴或不伴生长发育迟缓，血清免疫球蛋白出现异常（尤其IgM升高、IgA降低）的患儿，应尽早进行基因检测以明确诊断。纤维支气管镜下见散在的结节样突起的患儿，需高度警惕APDS。传统治疗效果欠佳的患儿可行造血干细胞移植。

基金资助

湖南省儿童呼吸疾病重点实验室项目（2019TP1043）。

利益冲突声明

所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献

刘清华负责数据收集、分析及论文撰写；彭力负责分析数据及论文修改；黄寒负责资料分析与解释；邓亮吉负责数据收集；钟礼立负责选题、研究设计及论文修改。