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. 2024 May 15;26(5):461–468. [Article in Chinese] doi: 10.7499/j.issn.1008-8830.2309103

5岁以上川崎病儿童合并冠状动脉病变的预测指标与风险模型构建

Predictive indicators and risk model construction for coronary artery lesions in Kawasaki disease children over 5 years old

张 华勇 1,b, 张 勇 1,✉
Editor: 邓 芳明
PMCID: PMC11135057  PMID: 38802905

Abstract

目的

探讨5岁以上川崎病（Kawasaki disease, KD）儿童合并冠状动脉病变（coronary artery lesion）的预测指标并构建风险预测模型。

方法

回顾性分析2018年1月—2023年1月华中科技大学同济医学院附属武汉儿童医院收治的5岁以上KD患儿的临床资料，其中合并CAL 47例，未合并CAL 178例。采用多因素logistic回归分析探讨5岁以上KD儿童合并CAL发生的预测指标并构建风险预测模型，采用受试者操作特性曲线评价预测模型的效果。最后根据Framingham风险评分法对预测指标进行分层量化，计算各指标对5岁以上KD儿童合并CAL预测的贡献值并构建风险预测评分模型。

结果

多因素logistic回归分析显示，首剂静脉注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin, IVIG）治疗前发热时长（OR=1.374，95%CI：1.117~1.689）、超敏C反应蛋白（hypersensitive C-reactive protein, hs-CRP；OR=1.008，95%CI：1.001~1.015）及血清铁蛋白（OR=1.002，95%CI：1.001~1.003）是5岁以上KD儿童合并CAL发生的预测指标。各指标预测CAL发生的最佳截断值为：首剂IVIG治疗前发热时长为6.5 d（AUC=0.654，95%CI：0.565~0.744），hs-CRP为110.50 mg/L（AUC=0.686，95%CI：0.597~0.774），铁蛋白为313.62 mg/L（AUC=0.724，95%CI：0.642~0.805）。据Framingham风险评分法对预测指标赋值并构建风险预测评分模型，将CAL发生的低、中、高危状态分别定义为发生概率<10%、10%~20%和>20%，对应分值分别为0~4分、5~6分、≥7分。

结论

在5岁以上KD患儿中，首次IVIG治疗前发热时间较长、hs-CRP水平较高或血清铁蛋白水平较高者，易发生CAL。

Keywords: 川崎病, 冠状动脉病变, 预测指标, 风险预测模型, 儿童

川崎病（Kawasaki disease, KD）是一种急性系统性自身免疫性血管炎，主要累及中小血管，在东亚地区多见［1］。冠状动脉病变（coronary artery lesion, CAL）是KD重要并发症之一，多年来系统而规范的KD诊疗使得CAL发生率由25%降至3%~4%，但其仍被认为是儿童获得性心脏病的主要病因，严重时可引起缺血性心脏病、心肌梗死、心源性猝死等［2-5］。目前相关研究认为，男性、静脉注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin, IVIG）不敏感、超敏C反应蛋白（hypersensitive C reactive protein, hs-CRP）、血清钠、肿瘤坏死因子-α、红细胞分布宽度等指标是最常见的CAL预测指标［2，6-9］。然而目前尚无公认的CAL风险预测模型。另外，KD常见于5岁以下儿童，5岁以上儿童少见［10］。不同年龄段的KD患儿其临床特征具有显著的差异性，现有的临床预测指标是否能预测5岁以上KD患儿CAL的发生，仍需进一步探讨。本研究采用回顾性病例对照研究的方法探讨5岁以上KD患儿合并CAL的预测指标并构建CAL风险预测模型。

1. 资料与方法

1.1. 研究对象

回顾性纳入2018年1月—2023年1月期间我院收治的5岁以上KD患儿为研究对象。

纳入标准：（1）年龄>5岁的儿童；（2）KD诊断符合中华医学会儿科学分会心血管学组等制定的诊断标准［11］。将纳入的研究对象根据是否存在CAL，分为CAL组与非CAL组。CAL诊断需经入院时、出院前及出院后1周、1个月、2个月随访时超声心动图评估，当Z值>2时考虑CAL［12］。

排除标准：（1）病例资料不全；（2）入院前已在外院使用IVIG或糖皮质激素类药物治疗。

根据以上标准，本研究共纳入225例KD患儿，其中CAL组47例，非CAL组178例。本研究获得了我院伦理委员会批准（2022R103-E01）。

1.2. 数据收集

通过电子病历系统收集患儿以下临床资料。（1）人口学信息：入院时年龄、性别、体重、身高、体重指数（body mass index, BMI）；（2）临床症状、体征、并发症、后遗症、实验室检查结果、超声影像检查结果、心动图检查结果等。其中实验室检查结果为患儿急性期首次IVIG治疗前的数据；超声心动图检查结果为患儿病程2个月内所有超声检查结果。

1.3. 统计学分析

使用SPSS和R语言（R 4.1.3）进行统计学分析。计数资料以频数和百分率（%）表示，组间比较采用卡方检验。正态分布数据采用均值±标准差（ x¯±s ）表示，组间比较采用两样本t检验。非正态分布数据以中位数和四分位数间距［M（P 25，P 75）］表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验。采用多因素logistic回归分析评估5岁以上KD儿童合并CAL的预测指标和构建风险预测模型。采用受试者操作特征曲线（receiver operating characteristic curve, ROC曲线）和曲线下面积（area under the curve, AUC）评价预测模型的区分度。采用Hosmer-Lemeshow检验（H-L检验）对预测模型的总体拟合优度进行检验［13］。根据Framingham风险评分法对预测指标进行分层量化，计算各预测指标对CAL的贡献值并构建风险预测评分模型［14］。根据风险预测评分模型计算CAL发生概率，将低、中、高危状态分别定义为CAL发生概率<10%、10%~20%和>20%［14］。根据评分模型，计算每个KD患儿的总分，再利用ROC曲线，通过约登指数确定总分的最佳截断值。此外使用留一交叉验证法进行内部验证，当AUC>0.7的logistic回归模型视为有临床价值［15］。模型间比较采用综合判别改善指数（integrated discrimination improvement index, IDI）［16］。P<0.05为差异有统计学意义。

2. 结果

2.1. 研究对象一般情况

我院2018年1月—2023年1月共诊断265例5岁以上KD患儿。根据排除标准，排除40例患儿（18例病例资料不全，22例入院前已在外院使用IVIG或糖皮质激素类药物治疗），最终纳入225例5岁以上KD患儿，其中47例CAL，178例非CAL。

225例患儿中，男147例（65.3%），女78例（34.7%）。患儿平均年龄为（7.2±2.1）岁，其中5~<7岁128例（56.9%），7~<10岁58例（25.8%），≥10岁39例（17.3%）。患儿平均BMI为（15.0±2.8）kg/m2。入院前发热时长为（4.8±2.2）d。首剂IVIG治疗前发热时长为（6.6±1.6）d，病程总发热时长为（7.0±2.1）d。不完全性KD 79例（35.1%），IVIG不敏感KD 35例（15.6%）。合并转氨酶异常64例（28.4%），低蛋白血症45例（20.0%），心功能不全24例（10.7%），川崎病休克综合征8例（3.6%）。CAL组和非CAL组入院前发热时长、首剂IVIG治疗前发热时长、总发热时长、IVIG不敏感KD比例、川崎病休克综合征比例、心功能不全比例、低蛋白血症比例、转氨酶异常比例及血红蛋白（hemoglobin, Hb）、红细胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate, ESR）、hs-CRP、铁蛋白、纤维蛋白原、谷丙转氨酶、白细胞介素6（interleukin-6, IL-6）、白细胞介素10（interleukin-10, IL-10）水平的比较差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

表1.

CAL组和非CAL组临床资料的比较

指标 非CAL组 (n=178) CAL组 (n=47) χ 2/Z/t值 P值
人口学特征
男性 [n(%)] 111(62.4) 36(76.6) 3.327 0.068
年龄 ( x¯±s , 岁) 7.2±2.0 7.6±2.5 1.199 0.232
年龄分布 [n(%)]
5~<7岁 104(58.4) 24(51.1) 0.822 0.365
7~<10岁 46(25.8) 12(25.5) 0.002 0.965
≥10岁 28(15.7) 11(23.4) 1.528 0.216
BMI ( x¯±s , kg/m2) 15.8±2.7 16.1±3.1 0.757 0.450
临床特征
入院前发热时长 ( x¯±s , d) 4.4±2.0 6.1±2.3 5.076 <0.001
首剂IVIG治疗前发热时长 ( x¯±s , d) 6.4±1.5 7.3±1.8 3.280 0.001
总发热时长 ( x¯±s , d) 6.7±1.8 8.3±2.6 4.821 <0.001
不完全性KD [n (%)] 60(33.7) 19(40.4) 0.736 0.391
IVIG不敏感KD [n(%)] 23(12.9) 12(25.5) 4.501 0.034
KDSS [n(%)] 4(2.2) 4(8.5) 4.254 0.039
心功能不全 [n(%)] 11(6.2) 13(27.7) 18.003 <0.001
低蛋白血症 [n(%)] 26(14.6) 19(40.4) 15.491 <0.001
转氨酶异常 [n(%)] 43(24.2) 21(44.7) 7.695 0.006
实验室检查 [M(P 25, P 75)]
WBC (×109/L) 12.8(9.5, 16.7) 13.8(8.2, 17.3) -0.222 0.825
中性粒细胞计数 (×109/L) 10.3(7.5, 14.1) 10.8(5.2, 14.0) -0.418 0.676
NLR 6.7(3.5, 11.1) 7.9(3.7, 10.6) -0.123 0.902
PLR 1.9(1.3, 2.8) 2.1(1.6, 3.3) -1.068 0.285
PLT (×109/L) 304.0(243.5, 362.0) 334.0(241.0, 424.0) -1.468 0.142
Hb (g/L) 119.0(110.0, 128.3) 113.0(108.0, 121.0) -2.509 0.012
RDW-CV (%) 13.6(12.8, 14.1) 13.6(12.9, 14.3) -1.203 0.221
ESR (mm/h) 30.5(14.0, 58.0) 54.0(33.0, 69.0) -3.431 0.001
hs-CRP (mg/L) 79.7(45.2, 117.0) 124.0(70.2, 161.0) -3.919 <0.001
PCT (mg/L) 0.6(0.2, 1.6) 0.9(0.3, 3.0) -1.432 0.152
Cl- (mmol/L) 98.6(95.8, 100.8) 98.6(95.5, 101.1) -0.249 0.803
Na+ (mmol/L) 136.5(133.5, 138.7) 136.0(130.8, 138.1) -1.650 0.099
甘油三酯 (mmol/L) 1.0(0.8, 1.3) 1.2(0.8, 1.6) -1.192 0.233
铁蛋白 (ng/mL) 256.2(214.9, 324.8) 347.1(263.7, 487.9) -4.540 <0.001
纤维蛋白原 (g/L) 4.9(3.8, 6.6) 6.6(5.0, 7.3) -2.984 0.003
白蛋白 (g/L) 38.5(35.1, 40.8) 36.6(30.9, 41.4) -1.809 0.070
谷丙转氨酶 (U/L) 13.5(8.0, 42.0) 31.0(12.0, 79.0) -2.815 0.005
谷草转氨酶 (U/L) 24.0(17.0, 42.3) 28.0(19.0, 51.0) -1.253 0.210
乳酸脱氢酶 (U/L) 289.5(229.8, 369.8) 270.0(212.0, 498.0) -0.123 0.902
IL-2 (pg/mL) 4.0(3.0, 5.3) 3.7(2.5, 4.8) -1.641 0.101
IL-4 (pg/mL) 3.7(3.0, 4.8) 3.5(2.6, 5.5) -0.839 0.401
IL-6 (pg/mL) 61.0(28.8, 159.2) 155.6(42.1, 356.2) -2.616 0.009
IL-10 (pg/mL) 8.2(6.0, 16.0) 13.2(7.0, 24.2) -2.415 0.016
TNF-α (pg/mL) 4.4(3.5, 5.6) 5.0(3.5, 5.5) -0.120 0.905
INF-γ (pg/mL) 5.3(3.8, 9.8) 4.2(2.9, 9.9) -1.006 0.314
心电图检查
QTD [M(P 25, P 75), ms] 26(18, 40) 32(16, 41) -0.638 0.524
QTC ( x¯±s , ms) 431±23 431±28 0.066 0.947
QRSD ( x¯±s , ms) 82±9 82±10 0.443 0.658
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注：［KD］川崎病；［CAL］冠状动脉病变；［BMI］体重指数；［IVIG］静脉注射免疫球蛋白；［KDSS］川崎病休克综合征；［NLR］中性粒细胞与淋巴细胞比值；［PLR］血小板与淋巴细胞比值；［PLT］血小板；［RDW-CV］红细胞分布宽度变异系数；［Hb］血红蛋白；［ESR］红细胞沉降率；［hs-CRP］超敏C反应蛋白；［PCT］降钙素原；［IL］白细胞介素；［TNF-α］肿瘤坏死因子-α；［INF-γ］γ干扰素；［QTD］QT间期离散度；［QTC］矫正 QT间期；［QRSD］QRS波离散度。

2.2. KD患儿合并CAL预测指标及风险预测模型构建

以上述人口学特征、临床特征、实验室检查、心动图检查等指标为自变量，KD患儿合并CAL为因变量，单因素logistic回归分析显示，首剂IVIG治疗前发热时长、IVIG不敏感，以及hs-CRP、ESR、IL-6、纤维蛋白原、铁蛋白水平与KD患儿合并CAL相关（P<0.05）。以上述指标为自变量，纳入多因素logistic回归分析显示，首剂IVIG治疗前发热时长（OR=1.374，95%CI：1.117~1.689）、hs-CRP（OR=1.008，95%CI：1.001~1.015）及铁蛋白水平（OR=1.002，95%CI：1.001~1.003）为KD患儿合并CAL发生的预测指标（P<0.05）。见表2。

表2.

KD患儿合并CAL预测指标的logistic回归分析结果

指标 单因素分析 多因素分析
P OR(95%CI) P OR(95%CI)
首剂IVIG治疗前发热时长 0.003 1.351(1.108~1.647) 0.003 1.374(1.117~1.689)
IVIG不敏感 0.037 2.311(1.050~5.083) 0.908 1.061(0.391~2.879)
hs-CRP <0.001 1.012(1.006~1.019) 0.041 1.008(1.001~1.015)
ESR 0.001 1.019(1.007~1.031) 0.201 1.011(0.994~1.029)
IL-6 0.026 1.002(1.001~1.003) 0.278 1.001(1.000~1.002)
纤维蛋白原 0.003 1.315(1.099~1.574) 0.773 0.960(0.726~1.268)
铁蛋白 <0.001 1.003(1.001~1.005) 0.030 1.002(1.001~1.003)
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注：［KD］川崎病；［CAL］冠状动脉病变；［IVIG］静脉注射免疫球蛋白；［hs-CRP］超敏C反应蛋白；［ESR］红细胞沉降率；［IL-6］白细胞介素6。首剂IVIG治疗前发热时长、hs-CRP、ESR、IL-6、纤维蛋白原、铁蛋白为连续变量，IVIG不敏感为二分类变量。

利用上述预测指标构建5岁以上KD儿童合并CAL风险预测模型，采用ROC和AUC评价预测模型的区分度，并通过约登指数确定预测指标的最佳截断值。结果显示，各预测指标最佳截断值分别为：首剂IVIG治疗前发热时长为6.5 d（灵敏度72.3%，特异度57.9%，AUC=0.654，95%CI：0.565~0.744），hs-CRP为110.50 mg/L（灵敏度66.0%，特异度71.3%，AUC=0.686，95%CI：0.597~0.774），铁蛋白为313.62 mg/L（灵敏度63.8%，特异度73.0%，AUC=0.724，95%CI：0.642~0.805）。同时结果显示本预测模型区分度良好（AUC=0.766，95%CI：0.690~0.842）。此外，采用H-L检验对预测模型的总体拟合优度进行检验，提示本模型有较好的总体拟合优度（ χ 2=6.833，P=0.555）。根据本预测模型，计算患儿CAL的发生概率，公式如下： P=11+exp [-(-5.389+0.318X+0.002Y+0.008Z)] （X为首剂IVIG治疗前发热时长，Y为血清铁蛋白水平，Z为hs-CRP水平）。

2.3. 构建KD患儿合并CAL风险预测评分模型以及内部验证

根据Framingham风险评分法对各预测指标进行分层量化，计算各预测指标对CAL的贡献值并构建风险预测评分模型，设定预测模型中hs-CRP每增加40 mg/L，风险值加1分，模型常数项B=40×β hs-CRP=0.32，分类赋值见表3。

表3.

KD患儿合并CAL预测指标的分类赋值规则

指标 参考值 (Wij ) βi βi (Wij -WiREF ) 分值=βi (Wij -WiREF )/B
首剂IVIG治疗前发热时长 (d)

0.318
4~ 5.0 (W1REF ) 0 0
7~ 8.0 0.954 3
10~ 11.0 1.908 6
13~16 14.5 3.021 9
hs-CRP (mg/L)

0.008
<10 8.1 (W2REF ) 0 0
10~60 35.0 0.215 1
61~110 85.5 0.619 2
111~160 135.5 1.019 3
>160 199.4 1.530 5
铁蛋白 (ng/mL)

0.002
<100 73.5 (W3REF ) 0 0
100~250 175.0 0.203 1
251~400 325.5 0.504 2
401~550 475.5 0.804 3
>550 965.4 1.784 6
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模型中KD患儿合并CAL的概率为 P^=11+exp (-∑i=0pβiXi) 。根据计算所得KD合并CAL发生概率，将低、中、高危状态分别定义为发生概率<10%、10%~20%和>20%，对应分值分别为0~4分、5~6分、≥7分，见表4。随后计算每例患儿得分，并检验风险预测模型适用性，显示KD患儿合并CAL风险预测评分模型的最佳截断值为7分（AUC=0.780，95%CI：0.703~0.858），其灵敏度为80.9%，特异度为72.5%，准确度为74.2%。此外，最终的风险预测评分模型较之前的logistic回归模型预测能力提高了3%，IDI指数为0.030（Z=1.768，P=0.039）。利用留一交叉验证法对模型进行内部验证，显示风险预测评分模型具有良好的临床适用性（AUC=0.784，95%CI：0.707~0.861）。

表4.

KD患儿合并CAL风险预测模型中各分值对应发生概率

分值 风险概率 分值 风险概率
0 0.027 11 0.483
1 0.037 12 0.562
2 0.050 13 0.639
3 0.067 14 0.709
4 0.090 15 0.771
5 0.120 16 0.822
6 0.159 17 0.864
7 0.206 18 0.898
8 0.263 19 0.924
9 0.330 20 0.943
10 0.404
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3. 讨论

本研究显示，首剂IVIG治疗前发热时长、hs-CRP水平及血清铁蛋白水平是5岁以上KD患儿合并CAL的发生的预测指标。当首剂IVIG治疗前发热时长>6.5 d、hs-CRP>110.50 mg/L、血清铁蛋白>313.62 mg/L，需警惕CAL的发生。根据风险预测评分模型，5岁以上KD患儿发生CAL的风险分层分别为：0~4分为低风险，5~6分为中风险，≥7分为高风险。

KD规范化治疗时间窗有限，通常在5~10 d内给予IVIG冲击治疗［1，17］。目前尚无研究认为早于5 d应用IVIG可降低CAL的发生率［18］，但KD患儿延迟使用IVIG冲击治疗更易出现CAL和IVIG不敏感［18-19］，因此，应尽早诊断KD，避免延误诊治［1，17］。遗憾的是，5岁以上儿童KD通常不典型，易误诊漏诊，难以与感染性疾病区别开来，延迟IVIG使用大大增加了CAL发生率［20-22］。本研究显示，5岁以上KD患儿合并CAL的发生率为20.9%；首剂IVIG治疗前发热时长是CAL发生的独立危险因素，其预测CAL发生的最佳截断值为6.5 d。因此对于5岁以上疑诊为KD且发热时长大于6.5 d的患儿，应及时给予IVIG冲击治疗，避免CAL的发生。既往研究认为C反应蛋白（C reactive protein, CRP）是CAL发生的独立危险因素，且IVIG冲击治疗后持续高水平hs-CRP与恢复期CAL持续存在有关［2，20，23］。而血清铁蛋白也是KD患儿IVIG不敏感、CAL等预后情况的重要生物标志物，提示炎症病变可能在CAL中发挥重要作用［2，24-26］。本研究的结论与既往研究相似，即5岁以上KD患儿hs-CRP>110.50 mg/L、血清铁蛋白>313.62 mg/L，需警惕CAL发生。根据我们的经验，当5岁以上的KD患儿IVIG冲击治疗36~48 h后hs-CRP和血清铁蛋白持续高水平者易发生CAL、IVIG不敏感，甚至出现巨噬细胞活化综合征［27］。因此，对于5岁以上反复发热、hs-CRP和血清铁蛋白持续高水平的KD患儿，及时给予第2剂IVIG或联合激素治疗，避免CAL、巨噬细胞活化综合征等严重并发症的发生。

目前有多个研究报道了KD合并CAL风险预测模型［2，7，9，23］，其中北美KD儿童Son评分模型纳入基线情况下冠状动脉内径Z值、年龄、种族以及CRP水平作为CAL发生的预测指标并赋值评分：基线情况下冠状动脉内经Z值≥2评分为2分，年龄<6个月评分为1分，亚裔评分为1分，CRP≥130 mg/L评分为1分，若总评分≥3分，则考虑CAL高风险［23］。该评分模型在日本KD儿童人群中验证发现，其灵敏度为37.7%，特异度为87.2%，提示特异度高而灵敏度低［2］。而在中国人群相关研究中发现，CRP、中性粒细胞与淋巴细胞比值、男性、IVIG不敏感是CAL发生的高危因素，当CRP>103 mg/L评分为1分，中性粒细胞与淋巴细胞比值>3.5评分为1分，男性评分为1分，IVIG不敏感评分为2分，若总评分≥2分，则考虑CAL高风险，其灵敏度为60.8%，特异度为70.6%［28］。本研究纳入首剂IVIG治疗前发热时长、hs-CRP水平、血清铁蛋白水平为CAL风险预测指标，根据预测指标进行分层评分，同时根据计算所得CAL发生概率，将低、中、高危状态分别定义为发生概率<10%、10%~20%和>20%，对应分值分别为0~4分、5~6分、≥7分。回归模型显示5岁以上KD患儿合并CAL风险预测评分模型的最佳截断值为7分，其灵敏度为80.9%，特异度为72.5%，准确度为74.2%。利用留一交叉验证法对模型进行内部验证，显示风险预测评分模型具有良好的临床适用性（AUC=0.784，95%CI：0.707~0.861）。

5岁以上儿童KD多不典型，易误诊为感染性疾病，如儿童多系统炎症反应综合征（multisystem inflammatory syndrome in children, MIS-C）［29-31］。KD的主要临床症状与MIS-C相似，但MIS-C发生在新型冠状病毒暴露后3~6周，而KD没有类似的流行病学史［29-32］。KD好发于6月龄至5岁的东亚儿童，MIS-C好发于6~11岁的非裔或西班牙裔儿童［33］。5岁以上儿童KD早期还易误诊为急性化脓性扁桃体炎、急性化脓性腮腺炎、急性咽后壁脓肿等。因此，对于5岁以上以持续发热为特征的感染性疾病患儿，及时进行临床、实验室检查以及超声评估是临床决策的关键，避免漏诊KD。一旦确诊KD，应尽早干预，以降低CAL的发生率，改善预后。

综上所述，本研究显示，首剂IVIG治疗前发热时长、hs-CRP水平、血清铁蛋白水平可作为5岁以上KD儿童合并CAL的预测指标，其预测CAL发生的最佳截断值分别为：首剂IVIG治疗前发热时长为6.5 d，hs-CRP为110.50 mg/L，铁蛋白为313.62 mg/L。根据这些预测指标建立的5岁以上KD儿童合并CAL的预测模型具有较高的灵敏度、特异度、准确度和临床适用性。

本研究存在一些局限性。首先，本研究为回顾性病例对照研究，容易出现选择偏倚。其次，本研究为单中心研究，模型可靠性未经外部验证。后续我们期待联合其他中心，纳入更多5岁以上KD患儿病例资料进行评分模型的外部验证，以进一步验证该模型的可靠性及临床适用性。

基金资助

武汉儿童医院临床医学研究项目（2022FE011）。

利益冲突声明

所有作者均声明无利益冲突。

作者贡献

张华勇负责数据收集、整理、分析及论文撰写；张勇负责文章的构思、设计与修改。

参 考 文 献

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Articles from Chinese Journal of Contemporary Pediatrics are provided here courtesy of Xiangya Hospital, Central South University

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