近红外光谱技术在早期识别新生儿胃肠道疾病中的应用

Abstract

新生儿坏死性小肠结肠炎（necrotizing enterocolitis, NEC）是新生儿重症监护病房最常见的胃肠道疾病之一，进展迅速，病死率较高，肠道局部缺血缺氧是导致NEC的重要原因。喂养不耐受（feeding intolerance, FI）指不能耐受肠内营养而出现的一系列胃肠道表现，是目前新生儿最常见的临床问题之一，防治FI对提高新生儿存活率意义重大。近红外光谱是一种可用于床旁监测区域氧饱和度的临床工具，具有无创、可靠、可持续等优点，在测定肠道血液循环状况方面其可行性和安全性也得到了验证。早期识别肠道缺血并鉴别FI与NEC的前驱症状，预测NEC的发生，对减少肠道损伤及远期不良预后极为重要。近年来，对监测肠道组织氧饱和度和脑组织氧饱和度以早期识别FI与NEC的前驱症状相关临床事件有了新的研究进展。该文对近年来近红外光谱在监测新生儿NEC及FI区域血氧方面的应用进展及相关成果进行综述。

1. 概述

近年来，随着早产儿、低出生体重儿存活率明显提高，新生儿胃肠道疾病如坏死性小肠结肠炎（necrotizing enterocolitis, NEC）易患人群增加^［1］，NEC主要发病对象为早产儿，具有进展快、病死率高的特点^［2］，一般认为是胃肠道发育不成熟、氧化应激反应、喂养不当、输血及炎症介质等因素通过影响肠黏膜血液供应使黏膜局部缺血、肠道蠕动减弱，进而引起肠黏膜出血、糜烂，甚至坏死、穿孔^［3］。诊断NEC的金标准为病理检查，但在实际工作中没有可操作性，目前常规应用Bell分期标准诊断和评价病情的严重程度^［4］。其中，Bell Ⅰ期为疑似病例，主要表现为胃潴留，伴有轻度腹胀等表现，与喂养不耐受（feeding intolerance, FI）表现相似，影像学表现无特异性^［5］，难以与FI进行早期识别。NEC发病隐匿，病情进展迅速，病死率高，幸存者常可合并如短肠综合征、生长受损、神经发育受损等严重的远期并发症^［6］，但现有的诊断方法不能进行连续、动态的观察，评估器官血流动力学改变，以及早期评价器官灌注改变后的临床表现。

FI是早产儿不能消化肠内营养，表现为胃残余量超过上一次喂养量的50%，腹胀和/或呕吐，导致肠内喂养计划中断^［7］。FI病因不清，可能与早产所致肠道发育不成熟有关，也可能是NEC或败血症等严重疾病的早期临床表现，常发生于胎龄小于32周或出生体重小于1 500 g的早产儿^［8］，目前尚无公认的鉴别诊断标准以早期有效区分FI及NEC的前驱症状，Ortigoza^［9］提出发育性喂养不耐受（developmental feeding intolerance, DFI）以及与NEC相关的病理性喂养不耐受（pathologic feeding intolerance, PFI）的概念，并认为新生儿血流动力学变化与FI之间存在密切关联，利用近红外光谱（near infrared spectroscopy, NIRS）技术监测新生儿肠道组织氧饱和度（regional oxygen saturation, rSO₂）或可评估有无出现FI。

NIRS是一项可持续监测rSO₂、反映特定组织或者器官血流灌注状态的技术，具有无创、实时、连续、可床边操作的优点^［10］。其原理是利用对人体组织有良好穿透性的近红外光（光谱范围为700~900 nm）监测局部组织氧合及血流动力学，通过血红蛋白的变化来反映局部组织的氧供和氧耗的动态平衡。不同氧化状态下的血红蛋白吸收近红外光的波长范围不同，含氧血红蛋白（oxy-hemoglobin, HbO₂）以吸收红外光为主，脱氧血红蛋白（deoxy-hemoglobin, Hb）以吸收红光为主，利用NIRS测量组织血管内HbO₂和Hb浓度的变化，再利用修正的比尔-兰伯特定律描述HbO₂和Hb对近红外光的吸收与在组织中浓度之间的关系，最终得出rSO₂。综上，利用NIRS可以快速连续地测量血管内氧合状态和血流动力学的变化，测定脏器rSO₂并反映局部组织是否存在缺氧及缺血^［11］。

近年来新生儿胃肠道疾病领域研究的一大热点^［12］是如何预防、早期识别及规范治疗NEC，研究表明肠道供氧障碍是NEC发病的主要因素之一^［13］，利用NIRS或可及时发现新生儿肠道组织缺血^［14］，有望早期改善肠道组织的血流灌注，帮助减少肠道损伤发生^［15］，同时还能辅助临床早期识别FI与NEC的前驱症状，从而在疾病早期就进行有效鉴别并及时建立肠内喂养。

2. NIRS的监测部位

大部分研究中NIRS的监测部位主要是脐下，Schat等^［16］提出使用NIRS同时监测肝脏和脐下区域氧饱和度的方法是安全可行的，但是，肝脏和脐下氧饱和度值相关性和一致性较差。关于NIRS监测的最佳部位，需进一步探索已明确新生儿肝脏和脐下NIRS监测的基线值，从而更有效地将NIRS技术应用于预测早产儿NEC的发病和病程。毛建雄等^［12］使用4个监测器探头，对NEC新生儿腹部的4个不同部位同时进行监测，发现右侧腹的肠道rSO₂值波动最剧烈，且显著低于其他3个位置。其在另一研究中指出，NEC手术组患儿坏死部位有74.1%位于右下腹（即回盲部周围）^［17］，这可能是NEC患儿右侧腹肠道rSO₂值波动最明显的原因之一。

3. NIRS技术在健康新生儿中的研究

Gillam-Krakauer等^［18］用NIRS连续72 h监测健康早产儿肠道rSO₂，同时持续3 d超声监测进食前后肠系膜血流，发现肠道rSO₂与B超监测的肠系膜上动脉血流动力表现显著相关，提出NIRS可以用来监测肠道血流灌注。Bailey等^［19］提出健康足月儿生后第1天肠道rSO₂的平均值为69.9%±12.1%，第2天为75.3%±12.4%，肠道rSO₂随着时间的推移而增加。无独有偶，McNeill等^［20］使用NIRS观察到健康早产儿肠道rSO₂在32%~66%间波动，健康早产儿在出生后第1周肠道rSO₂值呈下降趋势，达到最低值的天数为4.5~7 d，随后开始上升。Howarth等^［21］观察到胎龄<30周的早产儿正常肠道rSO₂值为36.7%~46.0%。肠道rSO₂同时受胎龄及生后日龄的影响，因此仅一个参考值范围不足以对不同胎龄、不同生后日龄的新生儿进行个体化评估。van der Heide等^［22］通过NIRS监测仪记录了220名胎龄<32周和/或出生体重<1 200 g的早产儿生后1周的肠道rSO₂值，首次建立了预测模型，发现入组早产儿在前4 d平均肠道rSO₂值呈下降趋势，第5~7天呈上升趋势，并在第7天基本恢复至出生水平，这与McNeill等^［20］的研究结果相似。张敬华等^［23］的研究结果也支持以上结论，通过观察极低出生体重儿肠道rSO₂，发现在生后前2周其肠道rSO₂值可随日龄增长呈波动变化。同样，Cortez等^［24］的研究发现，胎龄<30周的婴儿肠道rSO₂值在出生后的最初9 d呈下降趋势，从第10~14天开始上升。因此可以认为，在出生后的各时间段健康早产儿的肠道rSO₂值都存在变异。

4. NIRS技术在FI中的应用

几乎1/3的早产儿都会因胃肠道的不成熟出现FI，FI的临床表现与Ⅰ期NEC十分相似，早期很难进行有效鉴别。当出现FI时，通常会中断肠内营养，导致建立肠内营养时间延迟，从而增加早产儿感染的风险，这就要求临床医师早期有效识别FI与NEC的前驱症状，然而目前尚无明确的鉴别诊断标准区分FI及NEC。Corvaglia等^［25］发现最终发展为NEC的婴儿肠道rSO₂基线值与未出现NEC的婴儿相比明显偏低，在监测期间可能会出现NEC患儿的NIRS基线值变异性缺失和NIRS信号丢失等情况，而出现FI但未发展至NEC的婴儿肠道rSO₂基线值虽持续低下，却存在变异性，提出通过监测早产儿肠道rSO₂，可早期鉴别FI与NEC的前驱症状。李旭芳等^［26］应用NIRS监测极低出生体重儿生后第1~14天肠道rSO₂和脑组织氧饱和度（cerebral regional oxygen saturation, CrSO₂），同时监测其间出现FI患儿肠道rSO₂的变化，并与喂养耐受的新生儿进行比较，发现FI患儿的肠道rSO₂基线值在胃潴留、呕吐或腹胀等临床表现前1 d出现明显波动，认为对极低出生体重儿进行床旁连续NIRS监测肠道rSO₂变化，对于及时调整喂养计划具有重要意义。目前国内外均缺乏NIRS在FI中应用的有效研究，需进行大量肠道rSO₂、FI相关性研究来探索FI的早期识别与诊断。

5. NIRS技术在NEC中的应用

5.1. 利用NIRS技术早期预测NEC

Palleri等^［27］发现肠道rSO₂<30%有增加极早产儿发生NEC的风险；为进一步明确肠道rSO₂<30%在预测极早产新生儿NEC方面的实用性，通过监测86例极早产儿的肠道rSO₂，发现最终发展为NEC的极早产儿平均肠道rSO₂<30%，而未发展为NEC的极早产儿平均肠道rSO₂≥30%，提出NIRS技术有助于识别不会发生NEC的婴儿的观点^［28］。Schat等^［29］发现出生后48 h内肠道rSO₂<70%的婴儿发生NEC的概率明显升高，认为临床发生NEC前婴儿就已存在肠道组织缺氧表现，指出监测新生儿肠道rSO₂能够早期识别NEC。Patel等^［30］用NIRS监测100例胎龄<32周、体重<1.5 kg婴儿的肠道rSO₂，提出肠道rSO₂≤56%是NEC发生的独立危险因素，认为通过监测早产儿肠道rSO₂可能有助于早期筛查有发生NEC风险的婴儿。可以认为，NIRS能监测肠道rSO₂，反映肠道局部灌注情况，是一种能用于评估NEC发生风险的技术。

Fortune等^［31］认为，监测CrSO₂与肠道rSO₂的比值（cerebro-splanchnic oxygenation ratio, CSOR）比单独监测肠道rSO₂更有意义，因为脑灌注具有自我调节能力，在正常情况下可以认为内脏与脑血氧的比率是恒定的，但在缺血缺氧期间，该比率可能低于正常值；并使用NIRS同时监测CrSO₂、肠道rSO₂，发现CSOR<0.75提示可能存在肠缺血，CSOR>0.96基本可以排除肠缺血，与单独使用肠道rSO₂相比，CSOR能更好地预测肠道缺血。Zabaneh等^［32］分别监测一对32周早产双胞胎（一个正常、一个被诊断为NEC）的CrSO₂、肠道rSO₂，结果发现健康婴儿腹部CSOR>0.75，而NEC患儿腹部CSOR<0.75。van der Heide等^［33］通过监测75名早产儿的肠道rSO₂和CrSO₂并计算CSOR值，认为CSOR每增加0.1，诊断NEC的概率便增加约28%，肠道rSO₂的高变异性有助于临床排除NEC的可能，即变异系数每升高0.1，排除NEC的可能性便升高2.6倍。

然而，Schat等^［34］提出NIRS技术不能早期预测NEC发生，以临床表现疑似NEC或者己经确诊NEC患儿为研究对象，进行了一项前瞻性观察性队列研究，结果发现NIRS可预测NEC患儿是否向肠穿孔、死亡方向进展，但不能早期有效预测NEC发生。另一项研究表明，肠道rSO₂和CSOR均不能用于诊断早期NEC^［35］。因此使用NIRS技术预测NEC的发生、发展仍需要多中心和更大样本研究的验证。

5.2. NIRS联合生物标志物或可更加精确地预测NEC

腹部X线和超声检查是诊断NEC的经典手段，但NEC患儿在发病前常缺乏特异性临床表现，通过腹部X线及超声^［36］等常见方法难以早期诊断和治疗，且一旦确诊，往往病情已十分危重并处于进展恶化期。近年来越来越多的研究报道NEC相关生物标志物如脂肪酸结合蛋白、细胞因子、肠道菌群等在预测、早期诊断、严重度评估、预后方面具有潜在价值，生物标志物具有客观、可量化，可以准确和重复测量的特征^［37］，有学者发现通过NIRS联合生物标志物评估NEC的发生^［38］，有望为临床精准诊断和个体化治疗提供方向。彭文玲等^［39］提出联合应用NIRS与血清肠脂肪酸结合蛋白（intestinal-fatty acid binding protein, I-FABP），或可提高NIRS预测肠道组织缺血的敏感性和特异性，有助于更好地预测NEC的发生及转归。与之相反，Kuik等^［40］评估联合应用肠道rSO₂和尿I-FABP是否能够预测NEC发生后肠道的恢复情况，纳入了27名Bell分期≥Ⅱ期的早产儿，结果显示，尿I-FABP在预测NEC患儿肠道恢复方面的作用仍有待验证。接双双等^［41］通过监测57例早产儿的肠道rSO₂并检测血清C反应蛋白（C reactive protein, CRP）水平，观察到NEC组早产儿肠道rSO₂低于非NEC组，血清CRP水平高于非NEC组，NIRS技术对早产儿NEC的诊断价值高于CRP，且其与肠道rSO₂联合CRP对早产儿NEC的诊断价值相当。除以上几种生物标志物外，近年来肠道碱性磷酸酶、白细胞介素-27等新型NEC生物标志物陆续被发现可以识别早期NEC^［42-44］，进一步联合分析研究NIRS与这些生物标志物有助于更好地预测NEC的发生及转归。

综上，可以认为新生儿早期低NIRS值有助于早期发现NEC的发生，但需要更大样本量研究的验证，此外，联合NIRS及生物标志物能够高度预测NEC的发生，有助于在出现疾病临床表现之前更早地识别患有NEC的新生儿，对此，可进行大量多中心临床实验进一步探索NIRS技术在预测新生儿NEC领域中的应用。

6. 小结

利用NIRS技术监测新生儿尤其是早产儿的肠道rSO₂和CSOR，可识别异常的肠道血流动力学表现，从而对NEC前驱症状和FI进行早期鉴别，进而尽早干预疾病并避免进一步发展；同时，NIRS与其他生物标志物的联合分析或许可以更加精确地预测NEC相关临床事件的发生。但目前该技术在临床应用中缺乏统一标准，故有一定的局限性。在未来研究中需要进一步评估不同部位以及不同新生儿人群的肠道rSO₂和CSOR基线值及相关疾病的NIRS变化特点，尤其是关于肠道等rSO₂的研究，这对预测新生儿FI、减少NEC的发生有着深远的意义。

利益冲突声明

所有作者不存在利益冲突。

作者贡献

古丽佐合热·阿里木江负责初稿写作；努尔亚·热加甫负责审校。