Abstract
目的
不良心血管事件是腹膜透析患者死亡的主要原因。探究预警腹膜透析患者发生不良心血管事件的指标对于其预后判断至关重要。本研究旨在评估外周血单个核细胞中双特异性磷酸酶6(dual-specificity phosphatase 6，DUSP6)预警糖尿病肾病腹膜透析后不良心血管事件的价值。
方法
选取2022年6至9月在河北北方学院附属第一医院肾内科接受腹膜透析治疗的124例糖尿病肾病患者作为研究对象。用蛋白质印迹法检测外周血单个核细胞中DUSP6水平。根据中位DUSP6水平将患者分为DUSP6高水平组和DUSP6低水平组。比较2组体重指数、血清白蛋白、超敏C反应蛋白和透析时长等的差异。用Pearson、Spearman及多元线性回归分析DUSP6的相关因素。随访了解患者不良心血管事件发生情况，用Kaplan-Meier和Cox回归分析患者腹膜透析后发生不良心血管事件的危险因素。
结果
截至末次随访，33例(26.61%)患者发生了至少1次不良心血管事件。DUSP6高水平组的体重指数、透析时长和超敏C反应蛋白水平均高于DUSP6低水平组，血清白蛋白水平低于DUSP6低水平组(均P<0.05)。DUSP6与血清白蛋白水平呈负相关(r=-0.271，P=0.002)，与透析时长(r s=0.406，P<0.001)和超敏C反应蛋白(r s=0.367，P<0.001)均呈正相关。多元线性回归结果显示：透析时长和超敏C反应蛋白均与DUSP6独立相关(均P<0.05)。DUSP6高水平组的累积不良心血管事件发生率高于低水平组(46.67% vs 7.81%，P<0.001)。Cox回归分析结果显示腹膜透析患者低水平血清白蛋白(HR=0.836，95% CI 0.778⁓0.899)、高水平超敏C反应蛋白(HR=1.409，95% CI 1.208⁓1.644)和高水平DUSP6(HR=6.631，95% CI 2.352⁓18.693)是腹膜透析患者发生不良心血管事件的独立危险因素。
结论
透析时长和超敏C反应蛋白与糖尿病肾病腹膜透析患者外周血单个核细胞中DUSP6独立相关。外周血单个核细胞中DUSP6水平高提示患者发生不良心血管事件的风险高。
Keywords: 糖尿病肾病, 腹膜透析, 不良心血管事件, 双特异性磷酸酶6, 外周血单个核细胞
Abstract
Objective
Adverse cardiovascular events are the leading cause of death in peritoneal dialysis patients. Identifying indicators that can predict adverse cardiovascular events in these patients is crucial for prognosis. This study aims to assess the value of dual-specificity phosphatase 6 (DUSP6) in peripheral blood mononuclear cells as a predictor of adverse cardiovascular events after peritoneal dialysis in diabetic nephropathy patients.
Methods
A total of 124 diabetic nephropathy patients underwent peritoneal dialysis treatment at the Department of Nephrology of the First Affiliated Hospital of Hebei North University from June to September 2022 were selected as study subjects. The levels of DUSP6 in peripheral blood mononuclear cells were determined using Western blotting. Patients were categorized into high-level and low-level DUSP6 groups based on the median DUSP6 level. Differences in body mass index, serum albumin, high-sensitivity C-reactive protein, and dialysis duration were compared between the 2 groups. Pearson, Spearman, and multiple linear regression analyses were performed to examine factors related to DUSP6. Patients were followed up to monitor the occurrence of adverse cardiovascular events, and risk factors for adverse cardiovascular events after peritoneal dialysis were analyzed using Kaplan-Meier and Cox regression.
Results
By the end of the follow-up, 33 (26.61%) patients had experienced at least one adverse cardiovascular event. The high-level DUSP6 group had higher body mass index, longer dialysis duration, and higher high-sensitivity C-reactive protein, but lower serum albumin levels compared to the low-level DUSP6 group (all P<0.05). DUSP6 was negatively correlated with serum albumin levels (r=-0.271, P=0.002) and positively correlated with dialysis duration (r s=0.406, P<0.001) and high-sensitivity C-reactive protein (r s=0.367, P<0.001). Multiple linear regression analysis revealed that dialysis duration and high-sensitivity C-reactive protein were independently correlated with DUSP6 levels (both P<0.05). The cumulative incidence of adverse cardiovascular events was higher in the high-level DUSP6 group than in the low-level DUSP6 group (46.67% vs 7.81%, P<0.001). Cox regression analysis indicated that low serum albumin levels (HR=0.836, 95% CI 0.778 to 0.899), high high-sensitivity C-reactive protein (HR=1.409, 95% CI 1.208 to 1.644), and high DUSP6 (HR=6.631, 95% CI 2.352 to 18.693) were independent risk factors for adverse cardiovascular events in peritoneal dialysis patients.
Conclusion
Dialysis duration and high-sensitivity C-reactive protein are independently associated with DUSP6 levels in peripheral blood mononuclear cells of diabetic nephropathy patients undergoing peritoneal dialysis. High DUSP6 levels indicate a higher risk of adverse cardiovascular events.
Keywords: diabetic nephropathy, peritoneal dialysis, adverse cardiovascular events, dual-specificity phosphatase 6, peripheral blood mononuclear cells
腹膜透析是终末期肾病常用的替代治疗方法之一，其操作简单，可保护患者残余肾功能，延长生存时间，但受尿毒症毒素、透析及全身炎症等因素影响，患者发生不良心血管事件和死亡的风险增加[1-2]。心血管疾病是腹膜透析患者的主要死亡原因之一，40%⁓60%的患者死于心血管疾病[3-4]，因此，及时预测和预防心血管疾病至关重要。
目前，可用于预测腹膜透析发生不良心血管事件的临床证据非常有限。双特异性磷酸酶6(dual-specificity phosphatase 6，DUSP6)是酪氨酸磷酸酶家族的一员，其可抑制脂多糖诱发的血管内皮细胞炎症和氧化应激损伤[5]。Zhou等[6]研究显示抑制DUSP6表达可减轻心肌梗死急性炎症期中性粒细胞介导的心脏损伤。此外，生物信息学分析[7]结果显示：DUSP6在终末期肾病患者外周血单个核细胞中高表达，且与疾病进展有关。基于上述证据，有理由推测DUSP6与肾病相关心血管事件有关。外周血单个核细胞是一个反映机体免疫和炎症状态的重要细胞种类，其可以通过分泌炎症因子参与动脉粥样硬化斑块形成[8]。目前，鲜有研究分析外周血单个核细胞中DUSP6在预警糖尿病肾病腹膜透析后不良心血管事件方面的价值。因此，本研究检测糖尿病肾病患者腹膜透析前外周血单个核细胞中DUSP6水平，并分析其预警不良心血管事件的价值，以期为腹膜透析患者的心血管疾病风险管理提供新的思路和策略。
1. 对象与方法
1.1. 对象
选取2022年6至9月在河北北方学院附属第一医院肾内科接受腹膜透析治疗的124例糖尿病肾病患者作为研究对象。纳入标准：1)接受腹膜透析治疗，且时间大于3个月；2)因糖尿病肾病进展为终末期肾病；3)年龄<60岁。排除标准：1)入组前3个月有感染性疾病史、冠心病史、卒中史或腹膜炎；2)自身免疫性疾病；3)恶性肿瘤；4)心肺等脏器功能严重异常，如美国纽约心脏病学会(New York Heart Association，NYHA)心功能Ⅲ~Ⅳ级、持续性心室颤动、心瓣膜病、慢性阻塞性肺疾病及急性呼吸窘迫综合征等；5)随访失联。患者均签署了知情同意书，本研究遵守《赫尔辛基宣言》，获得河北北方学院附属第一医院医学伦理委员会批准(审批号：K2023033)。
1.2. 基因表达综合数据库数据分析
用基因表达综合(Gene Expression Omnibus，GEO)2R在线工具分析GEO数据库的GSE155325数据集(来源于健康受试者未经处理和经硫酸吲哚酚处理的外周血单个核细胞样本各3例)和GSE155326数据集(来源于终末期肾病和健康受试者的外周血单个核细胞样本各3例)中的差异表达基因{log2[差异倍数(fold change，FC)]>0.30，P<0.05且伪发现率<0.25}。
1.3. 临床资料的收集
收集患者的年龄、性别、体重指数、吸烟史、糖尿病病程、高血压史、入组后首次血生化指标(糖化血红蛋白、血红蛋白、血脂、白蛋白、脑钠肽和超敏C反应蛋白)、透析液葡萄糖浓度及用量、透析时长等资料。
1.4. 外周血单个核细胞中DUSP6水平的检测
入组后首次腹膜透析前，抽取患者晨起空腹肘静脉血10 mL，用Ficoll密度梯度离心法[9]提取外周血中单个核细胞。用蛋白质印迹法[10]检测DUSP6水平。步骤如下：1)用BCA法对蛋白质进行定量；2)用10%十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳，至溴酚蓝达到胶的底部；3)采用250 mA电流转膜60 min；4)用5%脱脂奶粉在室温下封闭1 h；5)加入一抗兔抗DUSP6多克隆抗体(上海酶联生物科技有限公司，稀释比1꞉500)，兔抗三磷酸甘油醛脱氢酶(glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase，GAPDH；稀释比1꞉5 000)，在4 ℃下孵育过夜；6)加入二抗，在室温下孵育2 h；7)用ECL发光液显影。用ImageJ v1.53t软件读取目的蛋白质灰度值，计算DUSP6/GAPDH水平。
1.5. 随访
入组后首次腹膜透析后3个月开始随访，随访方式为复诊或电话，每3个月随访1次，随访12个月，记录随访期间患者是否发生不良心血管事件。本研究将持续性心律失常、急性冠脉综合征、慢性心肌缺血综合征、靶血管血运重建、心力衰竭、外周血管疾病和心血管相关死亡定义为不良心血管事件。
1.6. 统计学处理
用SPSS 23.0统计学软件进行数据分析。用Shapiro-Wilk判断计量资料是否服从正态分布。正态分布的计量资料用均数±标准差表示，2组比较用独立样本t检验；非正态分布的计量资料用中位数(第1四分位数，第3四分位数)表示，2组比较用Mann-Whitney U检验。计数资料用例(%)表示，组间比较用χ 2检验。采用Pearson或Spearman法分析DUSP6与各指标间的相关性，多元线性回归分析DUSP6的影响因素，Kaplan-Meier和Log-Rank检验比较不同DUSP6水平患者的不良心血管事件发生率，Cox回归分析糖尿病肾病腹膜透析后不良心血管事件的危险因素。P<0.05为差异有统计学意义。
2. 结 果
2.1. 生物信息学分析结果
GSE155325数据集分析结果显示：与健康受试者外周血单个核细胞比较，经硫酸吲哚酚处理的外周血单个核细胞中上调基因713个，下调基因886个(图1A)。GSE155326数据集分析结果显示：与健康受试者外周血单个核细胞比较，终末期肾病患者外周血单个核细胞中上调基因3 164个，下调基因3 466个(图1B)。DUSP6在GSE155325数据集(log2FC=0.408，P=0.024)和GSE155326数据集(log2FC=3.875，P<0.001)中表达均上调。
图1.
生物信息学分析结果
Figure 1 Results of bioinformatics analysis
A: Analysis results for the GSE155325 dataset; B: Analysis results for the GSE155326 dataset. FC: Fold change.
2.2. 患者临床资料及预后情况
患者年龄为33~59 (46.20±6.15)岁；男71例，女53例；体重指数为18.17~36.12(25.72±4.06) kg/m2；有吸烟史61例，高血压史34例；中位糖尿病病程为7(7, 8)年；中位透析时长为7(5, 9)个月；血生化指标白蛋白为20.21~43.98 (37.35±7.22) g/L，中位脑钠肽为82.20(59.63, 113.25) ng/L，中位超敏C反应蛋白为5.87(4.64, 7.52) mg/L。
截至末次随访(2023年9月27日)，共33例(26.61%)患者发生了至少1次不良心血管事件。首发不良心血管事件包括持续性心律失常2例，急性冠脉综合征18例，外周血管疾病4例，心力衰竭4例，心血管相关死亡5例。
2.3. 患者外周血单个核细胞中DUSP6水平及分组
患者外周血单个核细胞中DUSP6水平为1.08±0.15(图2)。根据患者中位DUSP6水平将其分为DUSP6高水平组(DUSP6>1.09，n=60)和DUSP6低水平组(DUSP6≤1.09，n=64)。2组年龄、性别构成比、吸烟史占比、高血压史占比、糖尿病病程、脑钠肽、糖化血红蛋白、总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇、血红蛋白、透析液葡萄糖浓度和日用量比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。DUSP6高水平组的体重指数、透析时长和超敏C反应蛋白水平均高于DUSP6低水平组，血清白蛋白水平低于DUSP6低水平组(均P<0.05，表1)。
图2.
外周血单个核细胞中DUSP6的蛋白质印迹检测
Figure 2 DUSP6 in peripheral blood mononuclear cells determined by Western blotting
No adverse cardiovascular events occurred in patients 1, 2, 4, and 6, and adverse cardiovascular events occurred in patients 3 and 5. DUSP6: Dual-specificity phosphatase 6; GAPDH: Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase.
表1.
2组临床资料比较
Table 1 Comparison of the clinical data between the 2 groups
| 组别 | n | 年龄/岁 | 男性/[例(%)] | 体重指数/(kg·m-2) | 吸烟史/[例(%)] | 高血压史/[例(%)] |
|---|---|---|---|---|---|---|
| DUSP6高水平组 | 60 | 45.95±6.75 | 37(61.67) | 26.58±4.20 | 31(51.67) | 15(25.00) |
| DUSP6低水平组 | 64 | 46.44±5.57 | 34(53.13) | 24.91±3.77 | 30(46.88) | 19(29.69) |
| t/χ 2 | t=0.440 | χ 2=0.923 | t=2.336 | χ 2=0.284 | χ 2=0.342 | |
| P | 0.661 | 0.337 | 0.021 | 0.594 | 0.559 |
| 组别 | 糖尿病病程/年 | 透析时长/月 |
血清白蛋白/ (g·L-1) |
脑钠肽/(ng·L-1) |
超敏C反应蛋白/ (mg·L-1) |
糖化血红蛋白/% |
|---|---|---|---|---|---|---|
| DUSP6高水平组 | 8(7, 8) | 9(6, 10) | 35.57±7.10 | 83.50(60.80, 114.30) | 6.38(5.64, 8.38) | 8(7, 8) |
| DUSP6低水平组 | 7(7, 8) | 6(5, 7) | 39.02±6.98 | 76.90(59.13, 113.23) | 5.35(4.12, 6.90) | 8(7, 8) |
| Z/t | Z=0.693 | Z=4.268 | t=2.727 | Z=0.565 | Z=3.350 | Z=0.521 |
| P | 0.488 | <0.001 | 0.007 | 0.572 | 0.001 | 0.602 |
| 组别 | 总胆固醇/(mmol·L-1) |
甘油三酯/ (mmol·L-1) |
低密度脂蛋白 胆固醇/(mmol·L-1) |
血红蛋白/(g·L-1) | 透析液葡萄糖浓度1.5%/[例(%)] |
透析液 日用量/L |
|---|---|---|---|---|---|---|
| DUSP6高水平组 | 5.82±0.98 | 1.98(1.83, 2.16) | 5.91(5.03, 6.34) | 91.98±9.02 | 46(76.67) | 8(8, 10) |
| DUSP6低水平组 | 5.49±1.07 | 2.03(1.87, 2.20) | 5.73(4.54, 6.42) | 90.73±9.21 | 43(67.19) | 8(8, 10) |
| t/Z/χ 2 | t=1.788 | Z=0.868 | Z=0.493 | t=0.762 | χ 2=1.374 | Z=0.221 |
| P | 0.076 | 0.386 | 0.622 | 0.447 | 0.241 | 0.825 |
正态分布的计量资料以均数±标准差表示，非正态分布的计量资料以中位数(第1四分位数，第3四分位数)表示。DUSP6：双特异性磷酸酶6。
2.4. 外周血单个核细胞中DUSP6的影响因素
Pearson分析结果显示：外周血单个核细胞中DUSP6水平与体重指数无明显相关(r=0.100，P=0.268)，与血清白蛋白水平呈负相关(r=-0.271，P=0.002)。Spearman分析结果显示：外周血单个核细胞中DUSP6水平与透析时长(r s=0.406，P<0.001)和超敏C反应蛋白(r s=0.367，P<0.001)均呈正相关。将外周血单个核细胞中DUSP6水平作为因变量，血清白蛋白、透析时长和超敏C反应蛋白作为自变量，进行多元线性回归(线性回归方程F=11.703，P<0.001，调整R 2=0.207)分析，结果显示透析时长和超敏C反应蛋白与外周血单个核细胞中DUSP6水平独立相关(均P<0.05，表2)。
表2.
外周血单个核细胞中DUSP6的影响因素
Table 2 Factors influencing DUSP6 in peripheral blood mononuclear cells
| 变量 | b | Sb | b' | t | P |
|---|---|---|---|---|---|
| 血清白蛋白 | -0.003 | 0.002 | -0.129 | -1.510 | 0.134 |
| 透析时长 | 0.013 | 0.004 | 0.276 | 3.228 | 0.002 |
| 超敏C反应蛋白 | 0.016 | 0.006 | 0.249 | 2.927 | 0.004 |
DUSP6：双特异性磷酸酶6。
2.5. 2组不良心血管事件发生情况比较
DUSP6高水平组的累积不良心血管事件发生率为46.67%(28/60)，高于DUSP6低水平组[7.81%(5/64)，P<0.001；图3]。
图3.
DUSP6高水平组和低水平组的累积不良心血管事件发生情况比较
Figure 3 Comparison of cumulative adverse cardio-vascular events between the high DUSP6 group and the low DUSP6 group
DUSP6: Dual-specificity phosphatase 6.
2.6. 腹膜透析患者发生不良心血管事件的危险因素
将是否发生不良心血管事件作为因变量，年龄、性别、体重指数、吸烟史、高血压史、糖尿病病程、透析时长、血清白蛋白、脑钠肽、超敏C反应蛋白、糖化血红蛋白、总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇、血红蛋白、透析液葡萄糖浓度、透析液日用量和外周血单个核细胞中DUSP6作为自变量(表3)进行单因素Cox回归分析，结果显示：透析时长、血清白蛋白、超敏C反应蛋白、血红蛋白和DUSP6与腹膜透析患者发生不良心血管事件有关(均P<0.05)。将单因素Cox回归分析中P<0.10的变量和临床有意义的变量纳入多因素Cox回归(Forward：LR法)分析，校正年龄、体重指数、吸烟史、高血压史、透析时长、血红蛋白和脑钠肽后，结果显示：腹膜透析患者低水平血清白蛋白(HR=0.836，95% CI 0.778⁓0.899，P<0.001)，高水平超敏C反应蛋白(HR=1.409，95% CI 1.208⁓1.644，P<0.001)和DUSP6(HR=6.631，95% CI 2.352⁓18.693，P<0.001)是腹膜透析患者发生不良心血管事件的独立危险因素(表4)。
表3.
变量赋值
Table 3 Variable assignment
| 变量 | 赋值 |
|---|---|
| 年龄 | 原始值 |
| 性别 | 女=0，男=1 |
| 体重指数 | 原始值 |
| 吸烟史 | 无=0，有=1 |
| 高血压史 | 无=0，有=1 |
| 糖尿病病程 | 原始值 |
| 透析时长 | 原始值 |
| 血清白蛋白 | 原始值 |
| 脑钠肽 | 原始值 |
| 超敏C反应蛋白 | 原始值 |
| 糖化血红蛋白 | 原始值 |
| 总胆固醇 | 原始值 |
| 甘油三酯 | 原始值 |
| 低密度脂蛋白胆固醇 | 原始值 |
| 血红蛋白 | 原始值 |
| 透析液葡萄糖浓度 | 1.5%=0，2.5%=1 |
| 透析液日用量 | 原始值 |
| DUSP6 | ≤1.09(中位数)=0，>1.09=1 |
| 不良心血管事件 | 未发生=0，发生=1 |
DUSP6：双特异性磷酸酶6。
表4.
腹膜透析患者发生不良心血管事件的危险因素
Table 4 Risk factors for adverse cardiovascular events in peritoneal dialysis patients
| 变量 | 单因素Cox回归 | 多因素Cox回归 | ||
|---|---|---|---|---|
| HR(95% CI) | P | HR(95% CI) | P | |
| 年龄 | 0.955(0.902⁓1.012) | 0.118 | ||
| 性别 | 1.006(0.504⁓2.006) | 0.987 | ||
| 体重指数 | 1.035(0.953⁓1.124) | 0.416 | ||
| 吸烟史 | 0.927(0.468⁓1.835) | 0.828 | ||
| 高血压史 | 1.303(0.632⁓2.687) | 0.473 | ||
| 糖尿病病程 | 0.951(0.673⁓1.344) | 0.776 | ||
| 透析时长 | 1.195(1.101⁓1.298) | <0.001 | ||
| 血清白蛋白 | 0.825(0.779⁓0.873) | <0.001 | 0.836(0.778⁓0.899) | <0.001 |
| 脑钠肽 | 1.000(0.990⁓1.011) | 0.943 | ||
| 超敏C反应蛋白 | 1.558(1.360⁓1.786) | <0.001 | 1.409(1.208⁓1.644) | <0.001 |
| 糖化血红蛋白 | 1.224(0.827⁓1.871) | 0.294 | ||
| 总胆固醇 | 1.100(0.798⁓1.516) | 0.561 | ||
| 甘油三酯 | 0.624(0.211⁓1.848) | 0.395 | ||
| 低密度脂蛋白胆固醇 | 0.968(0.723⁓1.296) | 0.828 | ||
| 血红蛋白 | 1.064(1.025⁓1.105) | 0.001 | ||
| 透析液葡萄糖浓度 | 0.803(0.362⁓1.781) | 0.590 | ||
| 透析液日用量 | 0.986(0.698⁓1.393) | 0.938 | ||
| DUSP6 | 7.424(2.861⁓19.259) | <0.001 | 6.631(2.352⁓18.693) | <0.001 |
多因素Cox回归校正年龄、体重指数、吸烟史、高血压史、透析时长、血红蛋白和脑钠肽。DUSP6：双特异性磷酸酶6。
3. 讨 论
不良心血管事件是腹膜透析患者死亡的主要原因之一，及时预判其发生可以有效改善腹膜透析患者预后[11]。目前，用于预警腹膜透析患者不良心血管事件发生的证据非常有限[12]。既往研究发现DUSP6与卵巢癌[13]、子宫内膜癌[14]和胶质母细胞瘤[15]等恶性肿瘤有关，其与糖尿病肾病腹膜透析后不良心血管事件的关系鲜少有研究报道。DUSP6在血管内皮炎症中发挥关键作用，其可上调细胞间黏附分子-1表达，并促进中性粒细胞浸润[16]。Hsu等[17]研究显示敲减DUSP6可抑制肿瘤坏死因子-α诱导的小鼠血管内皮及人脐静脉内皮细胞的炎症性损伤。Zhang等[18]研究显示静脉注射DUSP6抑制剂可通过抑制巨噬细胞形成和炎症改善急性心肌梗死大鼠心脏功能，并抑制心脏重塑。上述研究表明DUSP6在血管内皮炎症中有重要作用。本研究结果显示DUSP6高水平组的超敏C反应蛋白水平高于DUSP6低水平组，DUSP6与超敏C反应蛋白呈正相关，提示DUSP6水平与血管内皮炎症有关。血管内皮炎症与心血管疾病发生、发展密切相关，其可以诱发白细胞聚集和黏附，进而导致动脉粥样硬化斑块形成，一旦斑块破裂，将引发急性冠脉综合征等不良心血管事件[19]。本研究推测外周血单个核细胞中DUSP6可能通过调控超敏C反应蛋白等炎症因子水平诱发血管内皮炎症，进而导致不良心血管事件发生。本研究结果显示DUSP6高水平组(46.67%)的累积不良心血管事件发生率高于低水平组(7.81%)，提示外周血单个核细胞中DUSP6水平与糖尿病肾病腹膜透析后不良心血管事件有关，或可用于预警不良心血管事件。为避免混杂因素影响分析结果，本研究校正了年龄、体重指数、吸烟史、高血压史、透析时长、血清白蛋白、超敏C反应蛋白、血红蛋白和脑钠肽，Cox分析结果显示DUSP6是腹膜透析患者发生不良心血管事件的独立危险因素，提示其水平升高，糖尿病肾病患者腹膜透析后不良心血管事件发生风险增加。
卫志锋等[12]研究显示高血清白蛋白(HR=0.808，95% CI 0.750~0.870)与糖尿病肾病腹膜透析后心脑血管事件发生风险降低有关，高超敏C反应蛋白(HR=1.364，95% CI 1.162~1.601)与糖尿病肾病腹膜透析后心脑血管事件发生风险增加有关。一项为期2年的队列研究[20]结果显示高C反应蛋白(HR=1.217，95% CI 1.073~1.381)和低血清白蛋白(HR=0.363，95% CI 0.234~0.562)与腹膜透析患者预后不良风险增加有关。本研究结果显示低水平血清白蛋白(HR=0.836，95% CI 0.778⁓0.899)，高水平超敏C反应蛋白(HR=1.409，95% CI 1.208~1.644)和高水平DUSP6(HR=6.631，95% CI 2.352~18.693)是腹膜透析患者发生不良心血管事件的独立危险因素，提示血清白蛋白水平低、超敏C反应蛋白和DUSP6水平高与不良心血管事件发生风险增加有关，与上述研究结果一致。
本研究尚存在一定不足：一是单中心研究，纳入研究样本量较少，后续将开展多中心、大样本研究，以验证本研究结论；二是仅检测首次腹膜透析前外周血单个核细胞中DUSP6水平，且随访时间较短，还需分析不同时点的DUSP6预警不良心血管事件的近、远期价值；三是选取的腹膜透析患者原发疾病为糖尿病肾病，对于高血压肾病、慢性肾小球肾炎、慢性肾盂肾炎或痛风性肾病等导致的终末期肾病，外周血单个核细胞中DUSP6预警不良心血管事件的价值还有待探究。
综上所述，透析时长和超敏C反应蛋白与糖尿病肾病腹膜透析患者外周血中单个核细胞中DUSP6独立相关。DUSP6水平高提示患者发生不良心血管事件风险高。
基金资助
河北省医学科学研究基金(20231411)。This work was supported by the Medical Science Research Foundation of Hebei Province, China (20231411).
利益冲突声明
作者声称无任何利益冲突。
作者贡献
郭宝珠 研究设计，数据收集及统计分析，论文撰写及修改；刘俊芬、韩小丽、李雅琪、田晓敏、靳鑫 数据收集；卫志锋、刘圣君 研究设计，论文审阅及指导。所有作者阅读并同意最终的文本。
Footnotes
http://dx.chinadoi.cn/10.11817/j.issn.1672-7347.2024.230496
原文网址
http://xbyxb.csu.edu.cn/xbwk/fileup/PDF/202403359.pdf
参考文献
- 1. Teitelbaum I. Peritoneal dialysis[J]. N Engl J Med, 2021, 385(19): 1786-1795. 10.1056/NEJMra2100152. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
- 2. Brown EA, Zhao JH, McCullough K, et al. Burden of kidney disease, health-related quality of life, and employment among patients receiving peritoneal dialysis and in-center hemodialysis: findings from the DOPPS program[J/OL]. Am J Kidney Dis, 2021, 78(4): 489-500. e1[2023-09-11]. 10.1053/j.ajkd.2021.02.327. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
- 3. GBD Chronic Kidney Disease Collaboration . Global, regional, and national burden of chronic kidney disease, 1990—2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017[J]. Lancet, 2020, 395(10225): 709-733. 10.1016/S0140-6736(20)30045-3. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
- 4. Perl J, Fuller DS, Bieber BA, et al. Peritoneal dialysis-related infection rates and outcomes: results from the peritoneal dialysis outcomes and practice patterns study (PDOPPS)[J]. Am J Kidney Dis, 2020, 76(1): 42-53. 10.1053/j.ajkd.2019.09.016. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
- 5. 王鸿利, 何琴, 刘帆, 等. MiR-145-5p通过靶向DUSP6抑制LPS诱导的血管内皮细胞氧化损伤和炎症[J]. 中国免疫学杂志, 2021, 37(20): 2457-2461. 10.3969/j.issn.1000-484X.2021.20.005. 33576233 [DOI] [Google Scholar]; WANG Hongli, HE Qin, LIU Fan, et al. MiR-145-5p inhibits LPS-induced oxidative damage and inflammation in vascular endothelial cells by targeting DUSP6[J]. Chinese Journal of Immunology, 2021, 37(20): 2457-2461. 10.3969/j.issn.1000-484X.2021.20.005. [DOI] [Google Scholar]
- 6. Zhou XH, Zhang CY, Wu XY, et al. Dusp6 deficiency attenuates neutrophil-mediated cardiac damage in the acute inflammatory phase of myocardial infarction[J]. Nat Commun, 2022, 13(1): 6672. 10.1038/s41467-022-33631-z. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
- 7. Kim HY, Lee SJ, Hwang Y, et al. Indoxyl sulfate-mediated metabolic alteration of transcriptome signatures in monocytes of patients with end-stage renal disease (ESRD)[J]. Toxins (Basel), 2020, 12(10): 621. 10.3390/toxins12100621. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
- 8. Vallejo J, Cochain C, Zernecke A, et al. Heterogeneity of immune cells in human atherosclerosis revealed by scRNA-Seq[J]. Cardiovasc Res, 2021, 117(13): 2537-2543. 10.1093/cvr/cvab260. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
- 9. Udomkarnjananun S, Dieterich M, Boer K, et al. Immune subsets from ficoll density gradient separation in kidney transplant recipients[J/OL]. Transplant Direct, 2022, 8(5): e1319[2023-09-23]. 10.1097/TXD.0000000000001319. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
- 10. Pillai-Kastoori L, Schutz-Geschwender AR, Harford JA. A systematic approach to quantitative Western blot analysis[J]. Anal Biochem, 2020, 593: 113608. 10.1016/j.ab.2020.113608. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
- 11. Genovesi S, Boriani G, Covic A, et al. Sudden cardiac death in dialysis patients: different causes and management strategies[J]. Nephrol Dial Transplant, 2021, 36(3): 396-405. 10.1093/ndt/gfz182. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
- 12. 卫志锋, 韩小丽, 智云霞, 等. 血清外泌体中miR-301a与糖尿病肾病腹膜透析后心脑血管事件的相关性[J]. 西安交通大学学报(医学版), 2023, 44(3): 421-426. 10.7652/jdyxb202303013. [DOI] [Google Scholar]; WEI Zhifeng, HAN Xiaoli, ZHI Yunxia, et al. Correlation of serum exosomal miR-301a with cardiovascular and cerebrovascular events after peritoneal dialysis in diabetic nephropathy[J]. Journal of Xi’an Jiaotong University. Medical Sciences, 2023, 44(3): 421-426. 10.7652/jdyxb202303013. [DOI] [Google Scholar]
- 13. Gao Y, Li H, Han Q, et al. Overexpression of DUSP6 enhances chemotherapy-resistance of ovarian epithelial cancer by regulating the ERK signaling pathway[J]. J Cancer, 2020, 11(11): 3151-3164. 10.7150/jca.37267. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
- 14. Fan MJ, Liang SM, He PJ, et al. DUSP6 inhibits epithelial-mesenchymal transition in endometrial adenocarcinoma via ERK signaling pathway[J]. Radiol Oncol, 2019, 53(3): 307-315. 10.2478/raon-2019-0034. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
- 15. Nair J, Basha Syed S, Mahaddalkar T, et al. DUSP6 regulates radiosensitivity in glioblastoma by modulating the recruitment of phosphorylated DNAPKcs at DNA double-strand breaks[J]. J Cell Sci, 2021, 134(24): jcs259520. 10.1242/jcs.259520. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
- 16. Bennett AM. DUSPs, twists and turns in the journey to vascular inflammation[J]. FEBS J, 2018, 285(9): 1589-1592. 10.1111/febs.14461. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
- 17. Hsu SF, Lee YB, Lee YC, et al. Dual specificity phosphatase DUSP6 promotes endothelial inflammation through inducible expression of ICAM-1[J]. FEBS J, 2018, 285(9): 1593-1610. 10.1111/febs.14425. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
- 18. Zhang ZW, Chen Y, Zheng LX, et al. A DUSP6 inhibitor suppresses inflammatory cardiac remodeling and improves heart function after myocardial infarction[J]. Dis Model Mech, 2023, 16(5): dmm049662. 10.1242/dmm.049662. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
- 19. Cho MJ, Lee DG, Lee JW, et al. Endothelial PTP4A1 mitigates vascular inflammation via USF1/A20 axis-mediated NF-κB inactivation[J]. Cardiovasc Res, 2023, 119(5): 1265-1278. 10.1093/cvr/cvac193. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
- 20. Abe M, Hamano T, Hoshino J, et al. Predictors of outcomes in patients on peritoneal dialysis: a 2-year nationwide cohort study[J]. Sci Rep, 2019, 9(1): 3967. 10.1038/s41598-019-40692-6. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]