Abstract
钛金属的表面形貌是影响其亲水性及生物相容性的重要因素，探究钛金属表面处理策略是提高其生物相容性的重要途径。本文先采用大颗粒喷砂酸蚀技术（SLA）处理钛金属A4（TA4），对得到的SLA-TA4进行碱热、紫外光照及等离子体轰击等单一方式表面处理。根据实验结果得出，碱热处理是提高并保持钛金属SLA-TA4亲水性的最佳单一处理方法。随后，在碱热处理的基础上，继续研究多种表面处理方式形成的钛金属表面纳米线网络结构及其生物性能。通过小鼠胚胎成骨前体细胞MC3T3-E1黏附实验，比较了不同方式表面处理后，钛金属材料支持细胞黏附、细胞铺展的能力，并根据不同表面处理方式形成的材料表面接触角、微坑深度及粗糙度等参数，分析探讨多种表面处理方式造成的生物活性差异的机制。结果表明，经碱热处理10 h及紫外照射1 h处理后的SLA-TA4 表现出最佳的生物活性及稳定性。从提高医疗器械表面生物活性的角度考虑，本文研究结果或对钛金属植入性器械的表面处理相关研究提供有价值的参考。
Keywords: 钛种植体, 表面处理, 亲水性, 生物活性
Abstract
The surface morphology of titanium metal is an important factor affecting its hydrophilicity and biocompatibility, and exploring the surface treatment strategy of titanium metal is an important way to improve its biocompatibility. In this study, titanium (TA4) was firstly treated by large particle sand blasting and acid etching (SLA) technology, and then the obtained SLA-TA4 was treated by single surface treatments such as alkali-heat, ultraviolet light and plasma bombardment. According to the experimental results, alkali-heat treatment is the best treatment method to improve and maintain surface hydrophilicity of titanium. Then, the nanowire network morphology of titanium surface and its biological property, formed by further surface treatments on the basis of alkali-heat treatment, were investigated. Through the cell adhesion experiment of mouse embryonic osteoblast cells (MC3T3-E1), the ability of titanium material to support cell adhesion and cell spreading was investigated after different surface treatments. The mechanism of biological activity difference of titanium surface formed by different surface treatments was investigated according to the contact angle, pit depth and roughness of the titanium sheet surface. The results showed that the SLA-TA4 titanium sheet after a treatment of alkali heat for 10 h and ultraviolet irradiation for 1 h has the best biological activity and stability. From the perspective of improving surface bioactivity of medical devices, this study has important reference value for relevant researches on surface treatment of titanium implantable medical devices.
Keywords: Titanium implant, Surface modification, Hydrophilicity, Biological activity
0. 引言
钛金属（Ti）及其合金因出色的物理机械性能和优异的生物相容性，被广泛选用作为口腔种植体的材料[1-2]。然而，纯钛的生物惰性以及与骨组织在结构和性质上的巨大差异，使得纯钛种植体在植入人体后，其生物学活性并不理想，难以与骨组织稳固结合。为了提升种植体与骨组织的结合强度，对钛金属及其合金进行表面改性是一种行之有效的方法。众多研究显示，经过适当的表面改性，钛金属及其合金能够展现出骨诱导性，有效促进骨细胞在其表面黏附、增殖、分化和矿化[3-5]。即，改性处理能够改变钛金属及其合金的表面特征、化学组成、粗糙度和亲水性，这些变化有利于促进钛金属与骨结合，改善其生物学活性。
针对钛及其合金的表面改性，现已广泛采用的一系列方法技术包括：机械加工表面处理、可吸收喷砂介质处理、钛浆涂层表面处理、羟基磷灰石涂层及改良、大颗粒喷砂酸蚀（sand-blasted large grift acid-etched，SLA）处理、亲水大颗粒喷砂酸蚀处理等[6-9]。此外，表面纳米化技术正成为钛及其合金改性的一种趋势。该技术通过特定的工艺，在材料表面形成纳米级别的结构，例如纳米颗粒、纳米纤维、纳米孔或纳米晶体膜[10-13]。研究显示，这种纳米化结构具有与生物骨组织相似的性质，能有效提升骨结合效率[14]。
外部光辐照，特别是紫外光（ultraviolet，UV）照射，能够显著影响钛金属及其合金的性质[15-16]。例如，UV照射可以改变二氧化钛（TiO2）的生物活性，这一过程被称为光功能化[17]。钛种植体的TiO2氧化层经UV照射后，不仅具有独特的物理和化学性质，还增强了其生物相容性[18]。首先，TiO2表面的电荷属性会发生显著变化，从原本的负电位转变为正电位[19]。这种电荷的转变有助于带负电荷的分子更容易吸附在钛金属表面，从而促进细胞的黏附反应，并最终促进细胞外基质（extracellular，ECM）在钛金属医疗器械表面的形成[20]。此外，光功能化还能使长期存放的钛金属表面的亲水性得以恢复，这有利于血液在钛金属表面的延展和润湿。研究表明，UV处理后的钛金属表面疏水性降低，骨整合过程加速[21-22]，为钛金属及其合金在医疗器械领域的应用奠定了基础。
基于上述研究，本文将对钛金属表面进行多种表面改性处理，表征钛金属片表面生成的纳米线网络结构，分析表面处理对于材料的元素组成、亲水性能及表面粗糙度的影响，以及不同表面处理方式对细胞黏附的影响，并探究钛金属经表面处理后其生物活性增强的机制。本研究通过系统梳理不同表面处理方式对于钛金属表面理化性质和生物活性的影响，以期为钛金属种植体和其他类型钛金属医疗器械的研究提供思路和借鉴。
1. 材料与方法
1.1. 主要试剂和仪器
胎牛血清（fetal bovine serum，FBS）和最低必须培养基（alpha-minimum essential medium，α-MEM）购自大连美仑生物技术有限公司（中国）；异硫氰酸荧光素（fluorescein isothiocyanate isomer，FITC）购自北京欣华绿源科技有限公司（中国）；鬼笔环肽和4%多聚甲醛固定液购自碧云天生物技术有限公司（中国）；生理盐水RHAWN®购自北农雨禾科技有限公司（中国）；氢氧化钠（NaOH）购自阿拉丁试剂有限公司（中国）；无水乙醇购自国药集团化学试剂有限公司（中国）。
1.2. 预处理制备SLA-TA4
首先，把钛金属A4（Ti-A4，TA4）加工成直径为5.0 mm、厚度为1.5 mm的钛金属片（以下简称：钛片）。随后，对钛片进行表面除油处理：先使用Micro 90清洁剂进行初步清洗，再通过纯化水超声波清洗以去除残留油污。接着，采用100目的白刚玉对清洗后的钛片进行喷砂处理，操作条件设定为压缩空气压力6 kPa、喷射距离150 mm、喷砂时间20 s。完成喷砂处理后，将钛片置于酸蚀液中进行酸蚀处理。该酸蚀液由体积比为1:1:2的硫酸（质量百分比98%）、盐酸（质量百分比37%）和去离子水混合而成。酸蚀处理在60 ℃的温度下进行，持续时间为60 min，最终得到的SLA-TA4钛片。
1.2.1. 碱热处理
将SLA-TA4钛片置于提前配置好的NaOH（5 mol/L）溶液中，进行初步的碱化处理，随后将其转移至65 ℃真空干燥箱中，保温处理0.5、4.0、10.0 h后，待其自然冷却至室温，用无水乙醇和去离子水分别清洗3次，水浴超声处理20 min后取出，干燥备用。
1.2.2. 等离子体轰击处理
将SLA-TA4钛片放入真空等离子表面处理系统（PTL-VM500，普特勒电器科技有限公司，中国），在真空环境、功率500 W条件下，放电处理5 min。
1.2.3. UV照射处理
将SLA-TA4钛片置于45 W的UV光源下，照射1 h。
1.2.4. 高温煅烧
将SLA-TA4钛片置于管式炉中，在氮气（N2）保护下升温至450或700 ℃，热处理1 h，自然冷却至室温备用。
1.3. 接触角测量
采用接触角测量仪（JC2000C1，上海中晨数字技术设备有限公司，中国）分析样品（n=6）表面的水接触角。将纯水滴在直径（φ）为5.0 mm、厚度为1.5 mm的SLA-TA4钛片样品表面，通过成相系统分析接触角的大小，衡量材料表面的亲水性。
1.4. 不同处理样品的表面形貌分析
将制备的各组SLA-TA4样品进行喷金处理后，采用扫描电子显微镜（scanning electron microscope，SEM）（JSM-7800F，日本电子株式会社，日本）在20 kV加速电压下观察样品的表面形貌（放大倍数：10 000 ×和30 000 ×）。
1.5. 不同处理样品的表面元素分析
采用X射线光电子能谱仪（x-ray photoelectron spectroscopy，XPS）[Nexsa，赛默飞世尔（苏州）仪器有限公司，中国]在高真空、150 W 射线辐射、15 kV电压条件下对各组SLA-TA4样品的表面元素组成进行检测。
1.6. 不同处理组样品的粗糙度分析
采用激光共聚焦扫描显微镜（laser scanning confocal microscope，LSCM）（IX83，北京瑞科中仪科技有限公司，中国）分别对每个样品表面选取120 × 120 μm2和20 × 20 μm2 两处进行三维形貌扫描，并进行粗糙度分析。
1.7. 成骨细胞培养
使用α-MEM培养基（含10%灭活胎牛血清、1% 链霉素和青霉素）将小鼠胚胎成骨前体细胞MC3T3-E1培养于37 ℃、5% CO2饱和湿度条件的恒温培养箱中，每2～3 d换1次培养基，细胞铺满度为90%时进行传代操作。将无菌钛片材料放入24孔板中，接种MC3T3-E1细胞，密度为2×104 个/孔。
1.8. FITC染色评估细胞黏附
首先，配制浓度为0.1 mmol/L的FITC 标记的鬼笔环肽染液，将上述接种细胞的钛片置于37 ℃磷酸缓冲液中浸泡1 min，然后置于4%多聚甲醛固定液中固定15 min，再使用磷酸缓冲液清洗钛片2 次，每次清洗10 min，取一定量配制好的鬼笔环肽染液将钛片覆盖，于37 ℃条件下避光染色30 min；最后再次使用磷酸缓冲液清洗钛片2 次，每次10 min，随后将钛片置于荧光显微镜下观察细胞黏附情况。
2. 结果与分析
2.1. 单一表面处理方式对钛金属表面亲水性的影响
研究发现，钛金属表面亲水性对于植入人体后的钛金属医疗器械生物活性影响较大[23]。而且据以往研究发现，SLA-TA4虽然具有良好亲水性，但其亲水性不能长期保持[24]。因此，在本研究的初始阶段，首先将TA4进行喷砂酸蚀处理成为SLA-TA4，以提高钛金属亲水性。随后，本研究对SLA-TA4进行UV光照、等离子体轰击、高温煅烧（450 ℃煅烧1 h）、碱热处理（0.5 h）等多种不同表面处理，并评价这些单一表面处理对SLA钛金属的表面亲水性的影响。如表1所示，未经处理的SLA-TA4钛片作为对照组，表面表现出明显的疏水状态，空气中静置0、24、168 h后，接触角分别为：115.18°、116.22°、118.73°。然而，经过盐酸酸蚀、UV光照、高温煅烧、等离子体轰击和碱热处理后，SLA钛片表面的亲水性得到了显著提升。尽管如此，随着材料在大气环境中保存时间的延长，除了碱热处理之外，其他四种方法处理的钛片在空气中的亲水性难以维持长期稳定，无法满足钛金属医疗器械长期保存的需求。因此，在后续的研究中，本文重点研究了以碱热处理为基础的多种表面处理组合，以寻求更稳定的亲水性改善方案。
表 1. Statistics of the contact angle of SLA-TA4 after different surface treatments.
Statistics of the contact angle of SLA-TA4 after different surface treatments
经过不同表面处理的SLA-TA4的接触角统计
| 表面处理方式 | 空气中静置不同时长的接触角 | ||
| 0 h | 24 h | 168 h | |
| 对照组 | 115.18° | 116.22° | 118.73° |
| 盐酸酸化处理 | 完全铺展 | 10.80° | 26.24° |
| UV光照 | 微小角度 | 17.40° | 17.57° |
| 等离子体轰击 | 完全铺展 | 微小角度 | 14.46° |
| 450 ℃煅烧（1 h） | 微小角度 | 23.17° | 66.78° |
| 碱热处理（0.5 h） | 完全铺展 | 完全铺展 | 完全铺展 |
2.2. 碱热处理在钛金材料表面形成的纳米线网络结构
基于上述研究发现，SLA-TA4表面经过单一碱热处理后表现出极佳亲水性能，本文进一步探究了碱热处理时长对材料亲水性能及表面形貌的影响。通过对样品表面的水接触角测试发现，不同时长的碱热处理使得样品表面亲水性发生变化。如图1所示，经0.5、4.0、10.0 h碱热处理后，SLA-TA4样品的接触角分别为8.38°、6.34°、3.32°，远低于未经处理的SLA表面接触角123.44°，且接触角度数随着碱热处理时长的增加而逐渐降低。
图 1.
Contact angle and SEM images of SLA-TA4 after alkali heat treatment of different duration
不同时长碱热处理后SLA-TA4的接触角和SEM图像
如图1所示，未经处理的SLA表面呈现出光滑的微坑。碱热处理0.5 h后，微坑边缘锐化，形成随机堆积状态的纳米线结构，样品表面的粗糙度明显提高；碱热处理4.0 h后，SLA-TA4表面的纳米结构更加密集，纳米线长度增加。碱热处理10.0 h后形成了典型纳米线网络结构，该结构中的纳米级孔洞密集，存在大量的间隙，更易引发虹吸效应。由此可见，长时间的碱热处理会丰富其表面纳米结构，而纳米线结构具有更稳定的暴露晶面，具备该结构的样品表面与各种溶剂分子之间存在着更强的相互作用。除此之外，纳米线网络结构中电荷的转移以及物质的扩散会更快，这些都将有利于钛金属材料表面亲水性能的提升。
2.3. 碱热处理SLA-TA4样品的粗糙度及元素分析
首先，通过LSCM对三种样品，分别是：未经处理的SLA-TA4、保存在空气中碱热处理10 h的SLA-TA4、保存在生理盐水中碱热处理10 h的SLA-TA4，进行微坑深度测量和三维形貌的表征。此外，对碱热处理的SLA-TA4样品进行表面粗糙度和XPS元素分析，以阐明碱热处理对SLA-TA4表面亲水性能的影响机制。如图2所示，三种样品表面微坑最大深度分别为16.2、18.6、 22.2 μm，微坑平均深度为11.683 ± 0.073、12.149 ± 0.131、14.277 ± 0.218 μm，在生理盐水中保存的样品微坑最深，波动也相对最大。随后，又测量了这三种样品的表面粗糙度，其粗糙度平均值分别为1.914±0.0143、2.148 ± 0.066、2.335 ± 0.098 μm。其中，SLA-TA4经碱热处理后并保存在生理盐水中的样品表面粗糙度更大，其亲水性能也更好。
图 2.
Effect of alkali heat treatment on SLA-TA4 sample surface
碱热处理对SLA-TA4样品表面的影响
通过XPS元素分析可以发现，经过碱热处理后的SLA-TA4样品表面开始出现钠（Na）元素的沉积。这是因为暴露在空气中的钛金属表面一般会存在TiO2层，强碱NaOH会与TiO2发生反应，生成钛酸钠凝胶层[25]。在随后的高温热处理中，钛酸钠凝胶层会逐渐转变为无规则形貌的碳酸钠涂层，其结构会更加稳定并且能够显著增强金属基体之间的结合力[26-27]。此外，SLA-TA4钛片表面沉积的钠离子（Na+）会与水中的水合氢离子（H3O+）发生离子交换，可以形成表面富含钛羟基（TiOH）的活化层，从而赋予了材料更好的亲水性能和生物活性[28]，也有利于诱导钙离子（Ca2+）及磷酸根离子的沉积。对经过不同时长碱热处理后的样品表面进行元素含量分析，其中氧（O）元素含量基本保持不变，但碳（C）和Na的元素含量逐渐升高，长时间的碱热处理使得样品表面的碳酸钠涂层更加稳固，这也使得材料具备了更优良的亲水性。
2.4. 基于碱热处理的多种表面处理方式
为了提升材料表面的亲水性能并增强其支持细胞增殖与分化的能力，本研究探讨了以SLA处理后的碱热处理为基本步骤，辅以其他表面处理技术作为二次处理的复合改性策略，旨在进一步优化材料的表面特性。
由表2所示，4种不同复合处理方式处理后的SLA-TA4样品均展现出卓越的亲水性能，彼此之间并无明显差异。然而，随着样品在空气中的保存时间延长至24 h和168 h，碱热处理 + 高温煅烧（450、700 ℃）、碱热处理 + 等离子体轰击等几组样品的接触角会随着时间变化而逐渐变大，表明亲水性能有所下降。只有碱热处理+UV光照处理的样品保持稳定的亲水性。另外，经过复合表面处理的样品其接触角均低于任何单一的表面处理方式形成的接触角，且在长期稳定性方面表现更佳。这表明，通过复合表面处理方法可以显著提升钛金属表面的亲水性能。
表 2. Statistical of contact angle of SLA-TA4 after different surface treatments in conjunction with alkali heat treatment.
Statistical of contact angle of SLA-TA4 after different surface treatments in conjunction with alkali heat treatment
不同表面处理协同碱热处理SLA-TA4的接触角统计
| 表面处理方式 | 空气中静置不同时长的接触角 | ||
| 0 h | 24 h | 168 h | |
| 碱热处理 + 450 ℃煅烧（1 h） | 完全铺展 | 7.38° | 8.17° |
| 碱热处理 + 700 ℃煅烧（1 h） | 完全铺展 | 8.20° | 10.72° |
| 碱热处理 + 等离子体轰击 | 完全铺展 | 9.83° | 11.42° |
| 碱热处理 + UV光照 | 完全铺展 | 完全铺展 | 完全铺展 |
由于700 ℃条件下的高温煅烧容易使材料发生脆裂，导致材料表面的微纳结构和组织成分发生破坏[29]，在后续研究中重点分析另外3种复合处理手段，即：以碱热处理为基础步骤的处理时间均为10 h；450 ℃煅烧时间为1 h；等离子体轰击时间为1.2.1小节描述的5 min；UV照射为1 h。利用SEM对上述3种复合处理方式的SLA-TA4样品进行表面形貌表征。如图3所示，经过不同表面处理后的样品，表面形貌发生明显变化。由未经处理的SLA-TA4表面的浅坑衍生为尖锐的毛细纤维形貌，并且有明显的蜂窝孔洞结构出现，表面粗糙度明显增加。对比发现，碱热处理+UV光照得到的样品表面毛细纤维更尖锐，表面孔洞数量也明显更多。除此之外，研究发现碱热处理SLA-TA4后继续进行1 h的UV光照，可以有效地减小样品表面所存在的碳氢化合物含量，从而进一步提升样品的表面亲水性能，这也将有利于成骨细胞的黏附[30]。
图 3.
SEM images of SLA-TA4 after different surface treatments in conjunction with alkali heat treatment
不同表面处理方式协同碱热处理的SLA-TA4的SEM图像
2.5. SLA-TA4的细胞活性实验
前文实验结果表明，通过碱热处理10 h与UV照射1 h的复合表面处理方法能够显著提升SLA-TA4表面的亲水性。接下来，本文将以MC3T3-E1细胞实验进一步验证该方法对细胞黏附和活性的影响。为了探究不同保存介质对结果的影响，将经过碱热处理10 h+UV照射1 h的SLA-TA4样品分别置于空气和生理盐水中保存，并以未经处理的SLA-TA4作为对照，在这些样品上进行细胞接种实验。
如图4所示，由MC3T3-E1细胞在样品表面黏附后的染色结果可知，1～4 h细胞黏附期间内，三种样品[未经处理的、碱热处理10 h+UV照射1 h（保存在空气中）、碱热处理10 h+UV照射1 h（保存在生理盐水中）]上细胞黏附数量都逐渐增多，当孵育时间达到4 h时，三组SLA-TA4样品表面黏附的细胞数量均显著增加，细胞在样品表面的铺展性也随孵育时间而增加。如图5所示，细胞在碱热处理10 h + UV照射1 h（保存在生理盐水中）样品上的黏附数量高于其他两组，且差异明显。与未经处理的SLA-TA4样品相比，碱热处理10 h + UV照射1 h和生理盐水保存环境均能够增加材料表面上细胞黏附数量，且有利于细胞铺展。此外，对比不同孵育时间保存在生理盐水中和保存在空气中的细胞数量可以发现，生理盐水保存能够更好发挥钛金属表面的生物相容性。
图 4.
Staining images of cell cultured on three types of SAL-TA4 for different durations
三种SAL-TA4上不同孵育时长的细胞染色图
图 5.
Count of cells cultured on three types of SAL-TA4 for different durations
细胞在三种SAL-TA4上不同孵育时长的细胞数量
3. 结论
本研究旨在探讨表面处理技术对提升钛金属TA4表面的亲水性和生物活性的效果。研究结果显示，在SLA处理的基础上，结合碱热处理和UV光照能够显著提高钛金属表面的亲水性和生物活性。进一步研究发现，经过这种复合处理后的SLA-TA4表面形成了稳定的纳米线网络结构，这种独特的微观结构对钛金属表面的性质起到了关键作用。此外，本研究还发现，保存环境介质对于维持钛金属表面的生物活性至关重要，其中生理盐水作为保存介质更有利于细胞在钛金属表面的黏附。本研究的结果为钛金属在植入性医疗器械领域的应用提供了一定的科学参考。
重要声明
利益冲突声明：本文全体作者均声明不存在利益冲突。
作者贡献说明：杨开通负责论文撰写、实验实施与数据分析等；宋成龙负责实验设计及实施、接触角及表面形貌的数据获取及分析；马智豪负责文献调研、实验方案优化、以及细胞染色实验的指导；汪杰负责论文审校、实验方案指导和资助支持。
Funding Statement
江苏省自然科学基金资助（BK20150490）
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