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. 2024 Jun 24;46(3):e20230040. doi: 10.1590/2175-8239-JBN-2023-0040en
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Predictors of autosomal dominant polycystic kidney disease progression: a Brazilian single-center cohort

Igor Hitoshi Nishimoto 1, Andrey Gonçalves Santos 1, Júlia Mandelbaun Bianchini 1, Luiz Gustavo Brenneisen Santos 1, Maria Carolina Rodrigues Martini 1, Vanessa dos Santos Silva 2, Luis Cuadrado Martin 2
PMCID: PMC11210993  PMID: 38935976

Abstract

Introduction:

Identifying risk factors for autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD) progression is important. However, studies that have evaluated this subject using a Brazilian sample is sparce. Therefore, the aim of this study was to identify risk factors for renal outcomes and death in a Brazilian cohort of ADPKD patients.

Methods:

Patients had the first medical appointment between January 2002 and December 2014, and were followed up until December 2019. Associations between clinical and laboratory variables with the primary outcome (sustained decrease of at least 57% in the eGFR from baseline, need for dialysis or renal transplantation) and the secondary outcome (death from any cause) were analyzed using a multiple Cox regression model. Among 80 ADPKD patients, those under 18 years, with glomerular filtration rate <30 mL/min/1.73 m2, and/or those with missing data were excluded. There were 70 patients followed.

Results:

The factors independently associated with the renal outcomes were total kidney length – adjusted Hazard Ratio (HR) with a 95% confidence interval (95% CI): 1.137 (1.057–1.224), glomerular filtration rate – HR (95% CI): 0.970 (0.949–0.992), and serum uric acid level – HR (95% CI): 1.643 (1.118–2.415). Diabetes mellitus - HR (95% CI): 8.115 (1.985–33.180) and glomerular filtration rate - HR (95% CI): 0.957 (0.919–0.997) were associated with the secondary outcome.

Conclusions:

These findings corroborate the hypothesis that total kidney length, glomerular filtration rate and serum uric acid level may be important prognostic predictors of ADPKD in a Brazilian cohort, which could help to select patients who require closer follow up.

Keywords: Polycystic Kidney, Autosomal Dominant; Renal Insufficiency; Rate; Mortality; Risk Factors

Introduction

Autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD), the most common monogenic cause of end-stage kidney disease (ESKD), is characterized by inexorable development of kidney cysts, hypertension and destruction of the kidney parenchyma 1 . This disease is characterized by the formation of multiple cysts in the kidneys, whose growth leads to compression and ischemia of adjacent nephrons and an inflammatory process that results in fibrosis and progressive impairment of renal function.

The main causes of death in ADPKD patients are cardiovascular diseases 2 . High blood pressure is present in more than half of the patients before the decline in the glomerular filtration rate 3 and is the main determinant of this outcome. The poor prognosis of ADPKD patients is related to larger size of the kidneys, male sex, poorly treated hypertension, and the PKD1 gene 4,5,6 . Black patients and those with hematuria before the age of 30, onset of hypertension before the age of 35, proteinuria and hyperlipidemia are also more likely to have a worse outcome 4,7 .

Furthermore, low levels of high-density lipoprotein (HDL) and high levels of cholesterol and low-density lipoprotein (LDL) have been identified as risk factors for the ADPKD progression 8,9,10,11 .

In ADPKD patients, glomerular filtration rate decreases over 10 to 20 years from the diagnosis, and about 60% progress to ESKD until the seventh decade of life 8 . The treatment of ADPKD is targeted mainly at symptoms and complications.

Given these points, it is extremely important to identify predictors of ADPKD progression, in order to follow patients at higher risk closely, while also mitigating the worsening of the disease and its complications. However, studies that have evaluated this subject among a Brazilian cohort have not yet been identified.

Thus, this study aims to identify risk factors looking for associations between clinical and laboratory variables with the renal outcomes and death in ADPKD patients followed among a Brazilian single-center cohort.

Methods

A longitudinal study was carried out among a cohort of ADPKD patients, and this study was approved by the local ethics committee under number: 3,383,261. The medical records of all patients who had their first medical appointment at the Nephrology Service of the Medical School at Botucatu Clinical Hospital from January 2002 to December 2014 were consulted to find ADPKD patients. This was done through an active search for all imaging exams in the medical records. Total abdomen ultrasound (US), renal US and abdominal computed tomography (CT) were evaluated. These exams were carried out according to hospital routine without any specific standardization, since this study is a real-life work.

The diagnosis of ADPKD 12,13 was considered:

  • For individuals belonging to families affected by ADPKD: presence of three or more cysts, unilateral or bilateral, in patients between 15 and 39 years old; two or more cysts in each kidney in patients 40 to 59 years old, and four or more cysts in each kidney for patients over 60 years;

  • In individuals with suspected ADPKD, but without a positive family history: presence of 20 or more cysts in each kidney, particularly if the kidneys are enlarged or extra-renal cysts, and in the absence of obvious features of other cystic diseases 14 .

We included in the study people with ADPKD according to the criteria above, and over the age of 18. Patients with estimated glomerular filtration rate (eGFR) <30 mL/min/1.73 m2, using the CKD-EPI equation, at the beginning of the follow-up and patients with incomplete data were excluded.

The patients were followed until December 2019. The primary outcome was sustained decrease of at least 57% in the eGFR from baseline (this decrease is equivalent to double the creatinine, which is a classical renal outcome) 15 , need for dialysis or renal transplantation, and the secondary outcome was death due to any cause. The independent variables were age, sex, race, the sum of the largest renal axis (total kidney length), smoking, weight, height, body mass index, presence of diabetes mellitus (DM), presence of coronary artery disease, presence of cerebrovascular disease, presence of peripheral artery disease and presence of atherosclerotic disease (coronary artery disease, cerebrovascular disease, or peripheral artery disease), all these variables at baseline. Systolic and diastolic blood pressure were considered the average of all available records. The following laboratorial data were evaluated at baseline: serum creatinine, estimated glomerular filtration rate (eGFR), serum potassium, calcium, phosphorus, sodium, total cholesterol, HDL, LDL, triglycerides, parathyroid hormone, C-reactive protein, and serum uric acid level. Hemoglobin, white blood cells, platelets, urinary volume, proteinuria, urinary density, presence of macroscopic hematuria and urinary 24-hour sodium were also evaluated.

Categorical variables were analyzed according to the chi-square test; continuous variables using the Students-t test if there was a normal distribution and the Mann-Whitney test when patients did not have a normal distribution. The results were listed in tables using values of mean and standard deviation or absolute and relative frequency. The variables that were associated with the outcomes at the level of p < 0.10 were included in the multiple Cox regression model. Collinearities were tested and, when present, the variable with the greatest clinical significance was chosen. Subsequently, automatic variable selection (backward stepwise) was used. An analysis of the ROC curve (Receiver Operating Characteristic Curve) was also used to evaluate the discriminatory power of the total kidney length in relation to the renal outcome. The Youden index (greater sum of specificity and sensitivity) was used to verify the best cut-off point, and positive and negative likelihood ratios were also calculated. The results were discussed at the level of p < 0.05.

Results

A total of 1761 medical records were consulted to find ADPKD patients. After reviewing all medical records, there were 156 patients with renal cysts. From the exclusion of patients with simple cysts and other cystic kidney diseases other than ADPKD, the number of ADPKD patients obtained was 80. According to the exclusion criteria, we excluded six patients under 18 years and four with eGFR <30 mL/min/1.73 m2 at the beginning of the follow-up (Figure 1).

Figure 1. Flowchart of patient’s inclusion.

Figure 1.

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The cohort study was composed of 70 patients, with a mean age of 46 ± 16.1 years, 37 men (53%), and 6 non-white (9%). There were 65 patients submitted to ultrasonography and 5 patients submitted to CT scans. Most were active or inactive smokers (57%), 19% were diabetic, and 21% had some atherosclerotic disease. The follow-up period range was between 1.2 and 198 months, with a mean of 109 ± 55 months and a median of 110 (interquartile range: 71–158) months.

The renal outcome was observed in 23 patients. Total kidney length was statistically different between progressors and non-progressors (Table 1). Among the laboratory variables, serum creatinine, eGFR serum creatinine, HDL, serum uric acid level and urinary density were associated with the primary (renal) outcome (Table 2).

Table 1. Clinical data of patients with ADPKD in relation to renal outcomes (double-increased creatinine or entering dialysis) in a Brazilian cohort.

Renal outcome (n = 23) Without renal outcome (n = 47) p
Age* (Years) 47 ± 11.6 45 ± 18.1 0.532
Non-white people (%) 2 (9%) 4 (9%) 0.980
Men (%) 2 (9%) 4 (9%) 0.980
Smoking # (%) 16 (70%) 24 (51%) 0.234
Diabetes mellitus 7 (30%) 6 (13%) 0.098
Weight (Kg) 76 ± 15.6 74 ± 14.5 0.691
Height (cm) 169 ± 11.2 167 ± 9.3 0.477
BMI (Kg/m²) 26.93 ± 4.16 25.08 ± 6.37 0.325
Presence of CAD 3 (13%) 5 (11%) 0.766
Presence of CVD 2 (9%) 4 (9%) 0.467
Presence of PAD 2 (9%) 4 (9%) 0.979
Atherosclerotic disease 5 (22%) 10 (21%) 0.964
SBP (mmHg) 137 ± 12.4 133 ± 11.5 0.180
DBP (mmHg) 84 ± 7.9 83 ± 8.1 0.148
Left Kidney (cm) 16.3 ± 3.61 14.0 ± 2.46 0.003
Right Kidney (cm) 16.3 ± 3.39 13.9 ± 2.79 0.003
Total kidney length (cm) 32.6 ± 6.62 27.8 ± 4.76 0.001
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Abbreviations – BMI: body mass index, CAD: coronary artery disease, CVD: cerebrovascular disease, PAD: peripheral arterial disease, SBP: systolic blood pressure, DAP: diastolic blood pressure. Notes – *At the beginning of the follow-up, #active or previous.

Table 2. Laboratory data on patients with ADPKD regarding renal outcomes (double-increased creatinine or entering dialysis) in a Brazilian cohort.

Renal outcome (n = 23) Without renal outcome (n = 47) p
Creatinine (mg/dL) 1.4 ± 0.43 1.0 ± 0.27 <0.001
CKD-EPI (ml/min/1.73m²) 61.1 ± 26.03 83.3 ± 25.77 <0.001
Potassium (mEq/L) 4.5 ± 0.56 4.4 ± 0.57 0.311
Calcium (mg/dL) 9.2 ± 0.75 9.5 ± 0.69 0.082
Phosphorus (mg/dL) 3.7 ± 0.57 3.6 ± 0.66 0.602
Sodium (mmol/L) 141.4 ± 1.75 141.2 ± 2.75 0.692
PTH (pg/mL) 88.3 ± 46.68 67.2 ± 54.11 0.141
Hemoglobin (g/dL) 13.3 ± 1.90 13.6 ± 1.58 0.602
Platelets (10³/mm³) 266 ± 116.3 237 ± 72.2 0.218
White blood cells (103/mm3) 8.9 ± 5.50 7.7 ± 2.24 0.234
CRP (mg/dL) 1.1± 1.75 1.1 ± 1.12 0.955
Total cholesterol (mg/dL) 179.2 ± 36.85 176.2 ± 33.82 0.737
Triglycerides (mg/dL) 168.6 ± 61.58 141.0 ± 79.35 0.147
HDL (mg/dL) 39.4 ± 9.84 46.8 ± 10.47 0.006
Calculated LDL (mg/dL) 106.1 ± 32.72 101.3 ± 26.25 0.509
Proteinuria (g/24h) 0.04 ± 0.065 0.06 ± 0.173 0.686
Uric Acid (mg/mL) 6.7 ± 1.06 5.8 ± 1.40 0.008
Urinary volume (mL) 1929 ± 558.9 1742 ± 725.5 0.324
Urinary density (g/dL) 1011.2 ± 1.77 1013.9 ± 4.09 0.004
RBC/HPF 6.0 ± 10.94 5.0 ± 11.78 0.729
Urinary Sodium (mEq/24h) 147.1 ± 69.55 197.5 ± 87.55 0.303
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Abbreviations – PTH: parathyroid hormone, CPR: C-reactive protein, HDL: high density protein; LDL: low density protein, WBC: white blood cells, RBC/HPF: red blood cells per high power field.

The variables above were selected for multiple Cox regression models (except serum creatinine, as it has a strong collinearity with glomerular filtration rate). Presence of DM was also selected to compose the multiple analysis. Using the backward stepwise selection, the final model was obtained in which there is an association between renal outcome and total kidney length, eGFR and serum uric acid level (Table 3). In the final adjusted model, each centimeter in total kidney length was associated with a renal outcome Hazard Ratio (HR) of 1.137, with a 95% Confidence Interval (95% CI) of 1.057–1.224, for each unit (mL/min/1.73 m2) of more glomerular filtration rate, HR (95% CI) of 0.970 (0.949–0.992) was obtained, and each unit (mg/mL) of serum uric acid level was associated with HR (95% CI) of 1.643 (1.118–2.415).

Table 3. Multiple Cox analysis with the renal outcome as an independent variable in a Brazilian cohort.

HR 95% CI
 p
Inferior Superior
Step 1 Total Kidney length (cm) 1.123 1.043 1.209 0.002
CKD-EPI (mL/min/1.73 m2) 0.977 0.955 0.999 0.045
Uric Acid (mg/mL) 1.555 0.996 2.426 0.052
Diabetes mellitus 1.175 0.448 3.084 0.743
HDL (mg/dL) 0.966 0.906 1.031 0.298
Urinary density (g/dL) 0.889 0.730 1.083 0.244
Step 2 Total Kidney length (cm) 1.122 1.043 1.207 0.002
CKD-EPI (mL/min/1.73 m2) 0.977 0.955 1.000 0.048
Uric Acid (mg/mL) 1.550 0.996 2.413 0.052
HDL (mg/dL) 0.963 0.906 1.024 0.234
Urinary density (g/dL) 0.889 0.730 1.083 0.244
Step 3 Total Kidney length (cm) 1.123 1.043 1.210 0.002
CKD-EPI (mL/min/1.73 m2) 0.972 0.952 0.993 0.009
Uric Acid (mg/mL) 1.443 0.947 2.198 0.088
HDL (mg/dL) 0.963 0.909 1.020 0.195
Step 4 Total Kidney length (cm) 1.137 1.057 1.224 0.001
CKD-EPI (mL/min/1.73 m2) 0.970 0.949 0.992 0.007
Uric Acid (mg/mL) 1.643 1.118 2.415 0.011
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Abbreviation – HDL: high-density lipoprotein.

Figure 2 shows the ROC curve, which evaluates the discriminatory power of the total kidney length in relation to the renal outcome. It can be observed that the area under the curve differs statistically from 0.5, which evaluates this power as statistically significant. At the cut-off point of >30 cm (according to the Youden index) the sensitivity of this sum was 65% and the specificity was 70%. The positive likelihood ratio (LR+) was 2.17 and the negative likelihood ratio (LR–) was 0.50. At the cut-off point of ≥ 36 cm, the sensitivity of this sum was 30% and the specificity was 98%, with LR+ of 15 and LR– of 0.71. At the cut-off point of ≥ 23 cm, the sensitivity of this sum was 96% and the specificity was 19%, with LR+ of 1.2 and LR– of 0.23. Figure 3 shows the absolute number and frequency of renal outcomes according to kidney length and eGFR. In this figure, it is possible to observe the influence of total kidney length, regardless of eGFR and eGFR regardless of total kidney length.

Figure 2. ROC curve of the total kidney length as a predictor for renal outcome.

Figure 2.

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Figure 3. Probability of renal outcome according to total kidney length and eGFR.

Figure 3.

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Nine patients died and among the causes of death, three were due to stroke, two due to cirrhosis and its complications, two due to sepsis and one due to an unknown cause. The clinical variables that differed between the subjects in whom the death outcome occurred and the other patients were presence of DM, coronary artery disease, cerebrovascular disease and atherosclerotic disease in any territory. The other clinical variables were homogeneous. Age was selected to be part of a multiple analysis because it was associated with death at the level of p = 0.081. These data are expressed in Table 4. Among the laboratory variables, none showed a statistically significant association with death. However, considering the eGFR (Deaths 59.5 ± 16.2 and non-deaths 78.4 ± 28.33), non-death was associated with death at the level of p = 0.056, this variable was included in multiple analyses.

Table 4. Clinical data of patients with ADPKD regarding the death outcome in a Brazilian cohort.

Death (n = 9) Non-deaths (n = 61) p
Age* (Years) 54 ± 14.6 44 ± 16.1 0.081
Non-white people (%) 0 (0%) 6 (10%) 0.657
Men (%) 6 (67%) 31 (51%) 0.374
Smoking # (%) 7 (78%) 34 (56%) 0.235
Diabetes mellitus 6 (67%) 7 (11%) <0.001
Weight (Kg) 81 ± 11.4 74 ± 15.1 0.205
Height (cm) 169 ± 4.6 168 ± 11 0.834
BMI (Kg/m²) 27.6 ± 4.61 25.4 ± 5.96 0.392
Presence of CAD 5 (56%) 3 (5%) <0.001
Presence of CVD 6 (67%) 4 (7%) <0.001
Presence of PAD 1 (11%) 5 (8%) 0.771
Atherosclerotic disease 6 (67%) 9 (15%) <0.001
SBP (mmHg) 140 ± 9.1 134 ± 12.1 0.150
DBP (mmHg) 83 ± 7.4 84 ± 8.2 0.810
Left Kidney (cm) 14.3 ± 2.65 14.9 ± 3.18 0.641
Right Kidney (cm) 14.1 ± 2.59 14.8 ± 3.31 0.565
Total kidney length (cm) 28.4 ± 4.84 29.6 ± 6.07 0.576
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Abbreviations – BMI: body mass index, CAD: coronary artery disease, CVD: cerebrovascular disease, PAD: peripheral arterial disease, SBP: systolic blood pressure, DAP: diastolic blood pressure. Notes – *At the beginning of the follow-up, #active or previous.

The variables above, except for coronary artery disease and cerebrovascular disease due to their strong collinearity with the presence of atherosclerotic disease, were selected to compose multiple Cox analysis models. Using automatic variable selection (backward stepwise), the final model was obtained in which the presence of DM and eGFR were associated with the death outcome (Table 5). The presence of DM adjusted for the glomerular filtration rate was associated with the HR risk of death of 8.115, with 95% CI of 1.985–33.180, and each unit (mL/min/1.73 m2) more of eGFR was associated with HR (95% CI) of 0.957 (0.919–0.997), even after adjusting for the presence of DM.

Table 5. Multiple Cox analysis with the death outcome as an independent variable in a Brazilian cohort.

HR 95% CI
 p
inferior Superior
Step 1 Diabetes mellitus 6.252 1.091 35.834 0.040
Age* (anos) 0.964 0.907 1.024 0.237
Atherosclerotic disease 3.038 0.431 21.391 0.265
CKD-EPI (mL/min/1.73 m2) 0.942 0.892 0.995 0.031
Step 2 Diabetes mellitus 9.994 2.136 46.758 0.003
Age* (anos) 0.979 0.927 1.034 0.443
CKD-EPI (mL/min/1.73 m2) 0.946 0.898 0.997 0.038
Step 3 Diabetes mellitus 8.115 1.985 33.170 0.004
CKD-EPI (mL/min/1.73 m2) 0.957 0.919 0.997 0.033
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Note – *At the beginning of the follow-up.

Discussion

Several predictors of ADPKD progression are known. The present study aimed to identify, among a Brazilian single-center cohort, associations between clinical and laboratory variables with renal outcomes and mortality in ADPKD patients. We found that eGFR, total kidney length and serum uric acid level were independently associated with renal outcome. Furthermore, the presence of DM and eGFR were independent factors associated with mortality.

Renal outcome was associated with total kidney length measured by US and eGFR. It is known that ADPKD patients with larger kidneys start dialysis early 12,16,17 . A systematic review 18 found that age and total renal volume were the indicators most frequently associated with ADPKD progression, followed by the estimated or measured glomerular filtration rate. Although most of these studies used the measurement of renal volume, both linear values of the largest renal axis and those of kidney volume (both assessed by US and magnetic resonance imaging) were associated with a faster chronic kidney disease (CKD) evolution 19 . In addition, it is important to note that our study used US measurements performed in the hospital clinical routine, which reflects that the simple renal dimension obtained in “real life” was able to predict prognosis. Buthani et al. 19 , mentioned above, pointed out that kidneys larger than the average of 16.5 cm have the best cut-off point to predict the development of stage 3 CKD, while our study showed a cut-off point for the renal outcome of 30 cm of the total kidney length i.e. approximately 15 cm in each kidney. Cornec-Le Gall and Le Meur 20 argue against the value of kidney length to predict prognosis in ADPKD. Our data, however, favorably pointed to kidney length as a valid prognostic marker.

The increase in total kidney length can predict progression to the renal outcome even before the glomerular filtration rate falls. Apparently, glomerular filtration is maintained through the hyperfiltration of the remaining nephrons, and the measurement of eGFR can mask the true loss of function of the nephrons 21 .

Serum uric acid levels were also associated with renal outcome. There is evidence of an association of high levels of uric acid with the early onset of hypertension, greater renal volume, and increased risk for ESKD in ADPKD patients regardless of gender, body mass index and renal function 22 . It has been described that greater serum uric acid levels are a risk factor for endothelial dysfunction in ADPKD patients even in early stages 23 . Uric acid may be associated with an increase in proinflammatory mediators, such as tumor necrosis factor (TNF-α), chemokines 24 and CRP 25 , which can lead to renal parenchyma fibrosis and progression of kidney disease. Uric acid impairs nitric oxide synthesis in cultured endothelial cells 26,27 , and is associated with increased pro-oxidative activity that can contribute to endothelial dysfunction 28–30 . In ADPKD, endothelial dysfunction can lead to increased renal vascular resistance and a consequent decrease in renal blood flow that precedes the decline of glomerular filtration rate, and can, therefore predict the progression of renal disease even at normal glomerular filtration levels 31 . Since uric acid elevation is common in metabolic syndrome, and obesity and metabolic syndrome are associated with a progression of ADPKD 32,33 , it is a pertinent idea that metabolic syndrome could be explained, at least in part, by the association between uric acid and outcome in our study.

Reed et al. 34 found that DM and eGFR were independently associated with death. Patients with ADPKD and type II DM have higher renal volumes, earlier diagnosis of hypertension and may die at a younger age compared to those patients with isolated polycystic kidney disease 34 . Cardiovascular complications are the main causes of death in ADPKD, as observed in DM patients 35,36 . Although Patch et al. 37 did not target DM as a prognostic factor, they found that DM was identified as a prognostic marker, and mortality was significantly higher in patients with polycystic kidney disease who were diabetics 37 . Possibly, in ADPKD patients, even with normal renal function, there is a compromise in the function of pancreatic beta cells, promoting abnormal insulin secretion 38 . In addition, these patients probably have a marked reduction in insulin sensitivity 39 , which may be due to abnormalities in the membrane and cytoskeleton that occur in the disease 40 . Although, Pietrzak-Nowacka et al. 38 did not find insulin resistance in their work. Therefore, this last affirmation is not a consensus in the literature yet 38 .

It is necessary to recognize some limitations of the present study such as the small sample size, although the analyzed sample was sufficient to identify factors measured in the clinical routine as predictors of the outcomes in ADPKD patients 41 . Magnetic resonance was not available at the time of diagnosis of our patients for more accurate measurement of total kidney length, however we identified that the US measurement has a prognostic value, which is easy to access in health services. The calculation of renal volume by the ellipsoid equation was not used in this study, as we did not have complete data on renal thickness and width, since the tests used in this study were not done specifically for this work. However, our study identifies that the measurement of total kidney length in routine clinical examinations is able to predict the prognosis of patients. In addition, we do not have a genetic diagnosis of ADPKD to assess the prognostic value of different mutations. However, this analysis is unusual in clinical practice since few facilities in developing countries have access to this resource. Finally, we were not sure about family history of all patients, but when we did not have family information about a patient, we included these patients only if they had more than 20 cysts and kidney length more than 13 cm, according to Iliuta et al 14 .

As a strong point, we were able to identify that clinical and laboratory data of ADPKD patients from a Brazilian cohort were associated with the progression of the renal disease. We found an independent association of total kidney length, glomerular filtration rate and serum uric acid levels with the progression to renal outcomes. In addition, there was an independent association between the presence of diabetes mellitus and the glomerular filtration rate with mortality.

In conclusion, this longitudinal study identified associations between clinical and laboratory variables with renal outcomes and mortality in ADPKD patients. These markers can easily help to predict the progression of this disease, indicating the need for an earlier and a closer follow up. In addition, these findings corroborate the hypothesis that such factors are also important prognostic predictors in a Brazilian cohort.

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Preditores de progressão da doença renal policística autossômica dominante: uma coorte brasileira de centro único

Igor Hitoshi Nishimoto 1, Andrey Gonçalves Santos 1, Júlia Mandelbaun Bianchini 1, Luiz Gustavo Brenneisen Santos 1, Maria Carolina Rodrigues Martini 1, Vanessa dos Santos Silva 2, Luis Cuadrado Martin 2

Resumo

Introdução:

É importante identificar fatores de risco para progressão da doença renal policística autossômica dominante (DRPAD). Entretanto, são escassos os estudos que avaliam esse assunto utilizando amostra brasileira. Portanto, o objetivo deste estudo foi identificar fatores de risco para desfechos renais e óbito em coorte brasileira de pacientes com DRPAD.

Métodos:

Os pacientes tiveram o primeiro atendimento médico entre janeiro/2002 e dezembro/2014, sendo acompanhados até dezembro/2019. Associações entre variáveis clínicas e laboratoriais com desfecho primário (redução sustentada de pelo menos 57% na TFGe em relação ao valor basal, necessidade de diálise ou transplante renal) e desfecho secundário (óbito por qualquer causa) foram analisadas pelo modelo de regressão múltipla de Cox. Entre 80 pacientes com DRPAD, foram excluídos aqueles menores de 18 anos, com TFG <30 mL/min/1,73 m2 e/ou aqueles com dados ausentes. Foram acompanhados 70 pacientes.

Resultados:

Fatores independentemente associados aos desfechos renais foram: comprimento renal total – Razão de Risco (HR) ajustada com intervalo de confiança de 95% (IC 95%): 1,137 (1,057–1,224), taxa de filtração glomerular – HR (IC 95%): 0,970 (0,949–0,992) e nível sérico de ácido úrico - HR (IC 95%): 1,643 (1,118–2,415). Diabetes mellitus – HR (IC 95%): 8,115 (1,985–33,180) e TFG – HR (IC 95%): 0,957 (0,919–0,997) foram associados ao desfecho secundário.

Conclusões:

Esses achados corroboram a hipótese de que comprimento renal total, TFG e nível sérico de ácido úrico podem ser importantes preditores prognósticos de DRPAD em uma coorte brasileira, o que pode ajudar a selecionar pacientes que necessitam de acompanhamento mais próximo.

Descritores: Rim Policístico Autossômico Dominante, Insuficiência Renal, Taxa, Mortalidade, Fatores de Risco

Introdução

A doença renal policística autossômica dominante (DRPAD), a causa monogênica mais comum de doença renal em estágio terminal (DRET), é caracterizada pelo desenvolvimento inexorável de cistos renais, hipertensão e destruição do parênquima renal 1 . Essa doença é caracterizada pela formação de múltiplos cistos nos rins, cujo crescimento leva à compressão e isquemia dos néfrons adjacentes e a um processo inflamatório que resulta em fibrose e comprometimento progressivo da função renal.

As principais causas de óbito em pacientes com DRPAD são as doenças cardiovasculares 2 . A pressão arterial elevada está presente em mais da metade dos pacientes antes do declínio da taxa de filtração glomerular 3 e é o principal determinante desse desfecho. O mau prognóstico dos pacientes com DRPAD está relacionado ao tamanho maior dos rins, ao sexo masculino, à hipertensão mal tratada e ao gene PKD1 4–6 . Pacientes negros e aqueles com hematúria antes dos 30 anos de idade, início de hipertensão antes dos 35 anos, proteinúria e hiperlipidemia também apresentam maior probabilidade de ter um pior desfecho 4,7 .

Além disso, baixos níveis de lipoproteína de alta densidade (HDL) e níveis elevados de colesterol e lipoproteína de baixa densidade (LDL) foram identificados como fatores de risco para a progressão da DRPAD 8–11 .

Em pacientes com DRPAD, a taxa de filtração glomerular diminui ao longo de 10 a 20 anos a partir do diagnóstico, e cerca de 60% progridem para DRET até a sétima década de vida 8 . O tratamento da DRPAD é direcionado principalmente aos sintomas e complicações.

Diante desses pontos, é extremamente importante identificar os preditores de progressão da DRPAD, a fim de acompanhar de perto pacientes com maior risco e, ao mesmo tempo, mitigar o agravamento da doença e suas complicações. No entanto, ainda não foram identificados estudos que tenham avaliado esse assunto dentro de uma coorte brasileira.

Assim, este estudo tem como objetivo identificar fatores de risco, buscando associações entre variáveis clínicas e laboratoriais com desfechos renais e óbito, em pacientes com DRPAD acompanhados em uma coorte brasileira de centro único.

Métodos

Um estudo longitudinal foi realizado em uma coorte de pacientes com DRPAD, o qual foi aprovado pelo comitê de ética local sob o número: 3.383.261. Foram consultados os prontuários de todos os pacientes que tiveram seu primeiro atendimento médico no Serviço de Nefrologia da Faculdade de Medicina do Hospital das Clínicas de Botucatu de janeiro de 2002 a dezembro de 2014, em busca de pacientes com DRPAD. Isso foi feito por meio de uma busca ativa de todos os exames de imagem nos prontuários médicos. Foram avaliadas ultrassonografia (US) de abdome total, US renal e tomografia computadorizada (TC) abdominal. Esses exames foram realizados de acordo com a rotina hospitalar sem qualquer padronização específica, uma vez que este é um estudo de vida real.

O diagnóstico de DRPAD 12,13 foi considerado:

  • Para indivíduos pertencentes a famílias acometidas pela DRPAD: presença de três ou mais cistos, unilaterais ou bilaterais, em pacientes com idade entre 15 e 39 anos; dois ou mais cistos em cada rim em pacientes com idade entre 40 e 59 anos e quatro ou mais cistos em cada rim em pacientes com idade superior a 60 anos;

  • Em indivíduos com suspeita de DRPAD, mas sem histórico familiar positivo: presença de 20 ou mais cistos em cada rim, especialmente se os rins estiverem aumentados ou cistos extra-renais, e na ausência de características evidentes de outras doenças císticas 14 .

Foram incluídas no estudo pessoas com DRPAD de acordo com os critérios acima e com idade superior a 18 anos. Foram excluídos pacientes com taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) <30 mL/min/1,73 m2, segundo a equação CKD-EPI, no início do acompanhamento, bem como pacientes com dados incompletos.

Os pacientes foram acompanhados até dezembro de 2019. O desfecho primário foi a redução sustentada de pelo menos 57% na TFGe em relação ao valor basal (essa redução é equivalente ao dobro da creatinina, que é um desfecho renal clássico) 15 e necessidade de diálise ou transplante renal. O desfecho secundário foi óbito por qualquer causa. As variáveis independentes foram idade, sexo, raça, a soma do maior eixo renal (comprimento renal total), tabagismo, peso, altura, índice de massa corporal, presença de diabetes mellitus (DM), presença de doença arterial coronariana, presença de doença cerebrovascular, presença de doença arterial periférica e presença de doença aterosclerótica (doença arterial coronariana, doença cerebrovascular ou doença arterial periférica), todas essas variáveis no início do estudo. Os valores de pressão arterial sistólica e diastólica foram considerados como a média de todos os registros disponíveis. Os seguintes dados laboratoriais foram avaliados no início do estudo: creatinina sérica, taxa de filtração glomerular estimada (TFGe), níveis séricos de potássio, cálcio, fósforo, sódio, colesterol total, HDL, LDL, triglicérides, paratormônio, proteína C reativa e nível sérico de ácido úrico. Também foram avaliados hemoglobina, leucócitos, plaquetas, volume urinário, proteinúria, densidade urinária, presença de hematúria macroscópica e sódio urinário de 24 horas.

As variáveis categóricas foram analisadas de acordo com o teste qui-quadrado; as variáveis contínuas foram analisadas usando o teste t de Student se houvesse distribuição normal e teste de Mann-Whitney quando os pacientes não apresentavam distribuição normal. Os resultados foram listados em tabelas utilizando valores de média e desvio padrão ou frequência absoluta e relativa. As variáveis que foram associadas aos desfechos no nível de p < 0,10 foram incluídas no modelo de regressão múltipla de Cox. As colinearidades foram testadas e, quando presentes, foi escolhida a variável com maior significância clínica. Em seguida, foi utilizada a seleção automática de variáveis (stepwise backward). Também foi utilizada uma análise da curva ROC (Receiver Operating Characteristic Curve) para avaliar o poder discriminatório do comprimento renal total em relação ao desfecho renal. O índice de Youden (maior soma de especificidade e sensibilidade) foi usado para verificar o melhor ponto de corte e as razões de verossimilhança positiva e negativa também foram calculadas. Os resultados foram discutidos ao nível de p < 0,05.

Resultados

Um total de 1.761 prontuários médicos foram consultados para buscar pacientes com DRPAD. Após análise de todos os prontuários, foram encontrados 156 pacientes com cistos renais. A partir da exclusão de pacientes com cistos simples e outras doenças renais císticas que não a DRPAD, o número obtido de pacientes com DRPAD foi de 80. De acordo com os critérios de exclusão, foram excluídos seis pacientes com menos de 18 anos e quatro com TFGe <30 mL/min/1,73 m2 no início do acompanhamento (Figura 1).

Figura 1. Fluxograma de inclusão do paciente.

Figura 1.

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O estudo de coorte foi composto por 70 pacientes, com uma média de idade de 46 ± 16,1 anos, 37 homens (53%) e 6 não brancos (9%). Houve 65 pacientes submetidos a ultrassonografia e 5 pacientes submetidos a exames de TC. A maioria era de fumantes ativos ou inativos (57%), 19% eram diabéticos e 21% apresentavam alguma doença aterosclerótica. O período de acompanhamento variou de 1,2 a 198 meses, com média de 109 ± 55 meses e mediana de 110 (intervalo interquartil: 71–158) meses.

O desfecho renal foi observado em 23 pacientes. O comprimento renal total foi estatisticamente diferente entre progressores e não progressores (Tabela 1). Entre as variáveis laboratoriais, a creatinina sérica, TFGe com base na creatinina sérica, HDL, nível sérico de ácido úrico e densidade urinária foram associados ao desfecho primário (renal) (Tabela 2).

Tabela 1. Dados clínicos de pacientes com DRPAD em relação aos desfechos renais (duplicação da creatinina ou entrada em diálise) em uma coorte brasileira.

Desfecho renal (n = 23) Sem desfecho renal (n = 47) p
Idade* (Anos) 47 ± 11,6 45 ± 18,1 0,532
Pessoas não brancas (%) 2 (9%) 4 (9%) 0,980
Homens (%) 2 (9%) 4 (9%) 0,980
Tabagismo # (%) 16 (70%) 24 (51%) 0,234
Diabetes mellitus 7 (30%) 6 (13%) 0,098
Peso (Kg) 76 ± 15,6 74 ± 14,5 0,691
Altura (cm) 169 ± 11,2 167 ± 9,3 0,477
IMC (Kg/m²) 26,93 ± 4,16 25,08 ± 6,37 0,325
Presença de DAC 3 (13%) 5 (11%) 0,766
Presença de DCBV 2 (9%) 4 (9%) 0,467
Presença de DAP 2 (9%) 4 (9%) 0,979
Doença aterosclerótica 5 (22%) 10 (21%) 0,964
PAS (mmHg) 137 ± 12,4 133 ± 11,5 0,180
PAD (mmHg) 84 ± 7,9 83 ± 8,1 0,148
Rim Esquerdo (cm) 16,3 ± 3,61 14,0 ± 2,46 0,003
Rim Direito (cm) 16,3 ± 3,39 13,9 ± 2,79 0,003
Comprimento renal total (cm) 32,6 ± 6,62 27,8 ± 4,76 0,001
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Abreviações – IMC: índice de massa corporal, DAC: doença arterial coronariana, DCBV: doença cerebrovascular, DAP: doença arterial periférica, PAS: pressão arterial sistólica, PAD: pressão arterial diastólica. Notas – *No início do acompanhamento, #ativo ou anterior.

Tabela 2. Dados laboratoriais de pacientes com DRPAD relativos a desfechos renais (duplicação da creatinina ou entrada em diálise) em uma coorte brasileira.

Desfecho renal (n = 23) Sem desfecho renal (n = 47) p
Creatinina (mg/dL) 1,4 ± 0,43 1,0 ± 0,27 <0,001
CKD-EPI (ml/min/1,73m²) 61,1 ± 26,03 83,3 ± 25,77 <0,001
Potássio (mEq/L) 4,5 ± 0,56 4,4 ± 0,57 0,311
Cálcio (mg/dL) 9,2 ± 0,75 9,5 ± 0,69 0,082
Fósforo (mg/dL) 3,7 ± 0,57 3,6 ± 0,66 0,602
Sódio (mmol/L) 141,4 ± 1,75 141,2 ± 2,75 0,692
PTH (pg/mL) 88,3 ± 46,68 67,2 ± 54,11 0,141
Hemoglobina (g/dL) 13,3 ± 1,90 13,6 ± 1,58 0,602
Plaquetas (10³/mm³) 266 ± 116,3 237 ± 72,2 0,218
Leucócitos (103/mm3) 8,9 ± 5,50 7,7 ± 2,24 0,234
PCR (mg/dL) 1,1± 1,75 1,1 ± 1,12 0,955
Colesterol total (mg/dL) 179,2 ± 36,85 176,2 ± 33,82 0,737
Triglicérides (mg/dL) 168,6 ± 61,58 141,0 ± 79,35 0,147
HDL (mg/dL) 39,4 ± 9,84 46,8 ± 10,47 0,006
LDL calculado (mg/dL) 106,1 ± 32,72 101,3 ± 26,25 0,509
Proteinúria (g/24h) 0,04 ± 0,065 0,06 ± 0,173 0,686
Ácido Úrico (mg/mL) 6,7 ± 1,06 5,8 ± 1,40 0,008
Volume urinário (mL) 1929 ± 558,9 1742 ± 725,5 0,324
Densidade urinária (g/dL) 1011,2 ± 1,77 1013,9 ± 4,09 0,004
RBC/HPF 6,0 ± 10,94 5,0 ± 11,78 0,729
Sódio Urinário (mEq/24h) 147,1 ± 69,55 197,5 ± 87,55 0,303
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Abreviações – PTH: paratormônio, PCR: Proteína C-reativa, HDL: proteína de alta densidade; LDL: proteína de baixa densidade, WBC: leucócitos, RBC/HPF: hemácias por campo de grande aumento.

As variáveis acima foram selecionadas para modelos de regressão múltipla de Cox (exceto a creatinina sérica, por apresentar uma forte colinearidade com a taxa de filtração glomerular). A presença de DM também foi selecionada para compor a análise múltipla. Usando a seleção stepwise backward, obteve-se o modelo final no qual há uma associação entre desfecho renal e comprimento renal total, TFGe e nível sérico de ácido úrico (Tabela 3). No modelo final ajustado, cada centímetro no comprimento renal total foi associado a uma Razão de Risco (HR, do inglês Hazard Ratio) de 1,137 para o desfecho renal, com um Intervalo de Confiança de 95% (IC 95%) de 1,057–1,224; para cada unidade (mL/min/1,73 m2) a mais de taxa de filtração glomerular, obteve-se uma HR (IC 95%) de 0,970 (0,949–0,992) e cada unidade (mg/mL) de nível sérico de ácido úrico foi associada a uma HR (IC 95%) de 1,643 (1,118-2,415).

Tabela 3. Análise múltipla de Cox com desfecho renal como variável independente em uma coorte brasileira.

HR IC 95%
 p
Inferior Superior
Etapa 1 Comprimento renal total (cm) 1,123 1,043 1,209 0,002
CKD-EPI (mL/min/1,73 m2) 0,977 0,955 0,999 0,045
Ácido Úrico (mg/mL) 1,555 0,996 2,426 0,052
Diabetes mellitus 1,175 0,448 3,084 0,743
HDL (mg/dL) 0,966 0,906 1,031 0,298
Densidade urinária (g/dL) 0,889 0,730 1,083 0,244
Etapa 2 Comprimento renal total (cm) 1,122 1,043 1,207 0,002
CKD-EPI (mL/min/1,73 m2) 0,977 0,955 1,000 0,048
Ácido Úrico (mg/mL) 1,550 0,996 2,413 0,052
HDL (mg/dL) 0,963 0,906 1,024 0,234
Densidade urinária (g/dL) 0,889 0,730 1,083 0,244
Etapa 3 Comprimento renal total (cm) 1,123 1,043 1,210 0,002
CKD-EPI (mL/min/1,73 m2) 0,972 0,952 0,993 0,009
Ácido Úrico (mg/mL) 1,443 0,947 2,198 0,088
HDL (mg/dL) 0,963 0,909 1,020 0,195
Etapa 4 Comprimento renal total (cm) 1,137 1,057 1,224 0,001
CKD-EPI (mL/min/1,73 m2) 0,970 0,949 0,992 0,007
Ácido Úrico (mg/mL) 1,643 1,118 2,415 0,011
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Abreviação – HDL: lipoproteína de alta densidade.

A Figura 2 mostra a curva ROC, que avalia o poder discriminatório do comprimento renal total em relação ao desfecho renal. Observa-se que a área sob a curva difere estatisticamente de 0,5, o que avalia esse poder como estatisticamente significativo. No ponto de corte de ≥30 cm (de acordo com o índice de Youden), a sensibilidade dessa soma foi de 65% e a especificidade foi de 70%. A razão de verossimilhança positiva (RV+) foi de 2,17 e a razão de verossimilhança negativa (RV–) foi de 0,50. No ponto de corte de ≥36 cm, a sensibilidade dessa soma foi de 30% e a especificidade foi de 98%, com RV+ de 15 e RV– de 0,71. No ponto de corte de > 23 cm, a sensibilidade dessa soma foi de 96% e a especificidade foi de 19%, com RV+ de 1,2 e RV– de 0,23. A Figura 3 mostra o número absoluto e a frequência dos desfechos renais de acordo com o comprimento renal e a TFGe. Nessa figura, é possível observar a influência do comprimento renal total, independentemente da TFGe, e da TFGe, independentemente do comprimento renal total.

Figura 2. Curva ROC do comprimento renal total como preditor de desfecho renal.

Figura 2.

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Figura 3. Probabilidade de desfecho renal de acordo com o comprimento renal total e TFGe.

Figura 3.

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Nove pacientes foram a óbito e, entre as causas de óbito, três foram por acidente vascular cerebral, dois devido à cirrose e suas complicações, dois devido à sepse e um devido a uma causa desconhecida. As variáveis clínicas que diferiram entre os indivíduos em que ocorreu o desfecho de óbito e os demais pacientes foram a presença de DM, doença arterial coronariana, doença cerebrovascular e doença aterosclerótica em qualquer território. As demais variáveis clínicas foram homogêneas. A idade foi selecionada para fazer parte de uma análise múltipla porque esteve associada ao óbito no nível de p = 0,081. Esses dados estão expressos na Tabela 4. Entre as variáveis laboratoriais, nenhuma apresentou uma associação estatisticamente significativa com óbito. No entanto, considerando a TFGe (óbitos 59,5 ± 16,2 e não óbitos 78,4 ± 28,33), o não óbito foi associado ao óbito no nível de p = 0,056, e essa variável foi incluída em múltiplas análises.

Tabela 4. Dados clínicos de pacientes com DRPAD em relação ao desfecho óbito em uma coorte brasileira.

Óbito (n = 9) Não óbito (n = 61) p
Idade* (Anos) 54 ± 14,6 44 ± 16,1 0,081
Pessoas não brancas (%) 0 (0%) 6 (10%) 0,657
Homens (%) 6 (67%) 31 (51%) 0,374
Tabagismo # (%) 7 (78%) 34 (56%) 0,235
Diabetes mellitus 6 (67%) 7 (11%) <0,001
Peso (Kg) 81 ± 11,4 74 ± 15,1 0,205
Altura (cm) 169 ± 4,6 168 ± 11 0,834
IMC (Kg/m²) 27,6 ± 4,61 25,4 ± 5,96 0,392
Presença de DAC 5 (56%) 3 (5%) <0,001
Presença de DCBV 6 (67%) 4 (7%) <0,001
Presença de DAP 1 (11%) 5 (8%) 0,771
Doença aterosclerótica 6 (67%) 9 (15%) <0,001
PAS (mmHg) 140 ± 9,1 134 ± 12,1 0,150
PAD (mmHg) 83 ± 7,4 84 ± 8,2 0,810
Rim Esquerdo (cm) 14,3 ± 2,65 14,9 ± 3,18 0,641
Rim Direito (cm) 14,1 ± 2,59 14,8 ± 3,31 0,565
Comprimento renal total (cm) 28,4 ± 4,84 29,6 ± 6,07 0,576
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Abreviações – IMC: índice de massa corporal, DAC: doença arterial coronariana, DCBV: doença cerebrovascular, DAP: doença arterial periférica, PAS: pressão arterial sistólica, PAD: pressão arterial diastólica. Notas – *No início do acompanhamento, #ativo ou anterior.

As variáveis acima, exceto doença arterial coronariana e doença cerebrovascular devido à sua forte colinearidade com a presença de doença aterosclerótica, foram selecionadas para compor modelos de análise múltipla de Cox. Utilizando a seleção automática de variáveis (stepwise backward), obteve-se o modelo final no qual a presença de DM e TFGe foram associadas ao desfecho de óbito (Tabela 5). A presença de DM ajustada para a taxa de filtração glomerular foi associada a uma HR de risco de óbito de 8,115, com IC de 95% de 1,985-33,180, e cada unidade (mL/min/1,73 m2) a mais de TFGe foi associada a uma HR (IC 95%) de 0,957 (0,919–0,997), mesmo após o ajuste para a presença de DM.

Tabela 5. Análise múltipla de Cox com o desfecho óbito como variável independente em uma coorte brasileira.

HR IC 95%
 p
Inferior Superior
Etapa 1 Diabetes mellitus 6,252 1,091 35,834 0,040
Idade* (anos) 0,964 0,907 1,024 0,237
Doença aterosclerótica 3,038 0,431 21,391 0,265
CKD-EPI (mL/min/1,73 m2) 0,942 0,892 0,995 0,031
Etapa 2 Diabetes mellitus 9,994 2,136 46,758 0,003
Idade* (anos) 0,979 0,927 1,034 0,443
CKD-EPI (mL/min/1,73 m2) 0,946 0,898 0,997 0,038
Etapa 3 Diabetes mellitus 8,115 1,985 33,170 0,004
CKD-EPI (mL/min/1,73 m2) 0,957 0,919 0,997 0,033
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Nota – *No início do acompanhamento.

Discussão

São conhecidos diversos preditores de progressão da DRPAD. O presente estudo teve como objetivo identificar, em uma coorte brasileira de centro único, associações entre variáveis clínicas e laboratoriais com desfechos renais e mortalidade em pacientes com DRPAD. Descobrimos que a TFGe, o comprimento renal total e o nível sérico de ácido úrico foram independentemente associados ao desfecho renal. Além disso, a presença de DM e a TFGe foram fatores independentes associados à mortalidade.

O desfecho renal foi associado ao comprimento renal total medido por US e TFGe. Sabe-se que pacientes com DRPAD com rins maiores iniciam a diálise precocemente 12,16,17 . Uma revisão sistemática 18 constatou que idade e volume renal total foram os indicadores mais frequentemente associados à progressão da DRPAD, seguidos pela taxa de filtração glomerular estimada ou medida. Embora a maioria desses estudos tenha utilizado a medição do volume renal, tanto os valores lineares do maior eixo renal quanto os do volume renal (ambos avaliados por US e ressonância magnética) foram associados a uma evolução mais rápida da doença renal crônica (DRC) 19 . Além disso, é importante observar que nosso estudo utilizou medições de US realizadas na rotina clínica do hospital, o que reflete que a dimensão renal simples obtida na “vida real” foi capaz de prever o prognóstico. Buthani et al. 19 , mencionados acima, destacaram que rins maiores que a média de 16,5 cm apresentam o melhor ponto de corte para predizer o desenvolvimento de DRC estágio 3, enquanto nosso estudo mostrou um ponto de corte para o desfecho renal de 30 cm do comprimento renal total, ou seja, aproximadamente 15 cm em cada rim. Cornec-Le Gall e Le Meur 20 argumentam contra o valor do comprimento renal para predizer o prognóstico na DRPAD. Nossos dados, no entanto, apontaram favoravelmente para o comprimento renal como um marcador prognóstico válido.

O aumento no comprimento renal total pode prever a progressão para o desfecho renal mesmo antes da queda da taxa de filtração glomerular. Aparentemente, a filtração glomerular é mantida por meio da hiperfiltração dos néfrons remanescentes, e a medição da TFGe pode mascarar a verdadeira perda de função dos néfrons 21 .

Os níveis séricos de ácido úrico também foram associados ao desfecho renal. Há evidências de uma associação de níveis elevados de ácido úrico com o início precoce de hipertensão, maior volume renal e risco aumentado de DRET em pacientes com DRPAD, independentemente de sexo, índice de massa corporal e função renal 22 . Foi descrito que níveis séricos mais elevados de ácido úrico são um fator de risco para disfunção endotelial em pacientes com DRPAD, mesmo em estágios iniciais 23 . O ácido úrico pode estar associado a um aumento nos mediadores pró-inflamatórios, como fator de necrose tumoral (TNF-α), quimiocinas 24 e PCR 25 , o que pode levar à fibrose do parênquima renal e à progressão da doença renal. O ácido úrico prejudica a síntese de óxido nítrico em células endoteliais cultivadas 26,27 , e está associado ao aumento da atividade pró-oxidativa que pode contribuir para a disfunção endotelial 28-30 . Na DRPAD, a disfunção endotelial pode levar ao aumento da resistência vascular renal e a uma consequente diminuição do fluxo sanguíneo renal que precede o declínio da taxa de filtração glomerular e, portanto, pode prever a progressão da doença renal mesmo em níveis normais de filtração glomerular 31 . Como a elevação do ácido úrico é comum na síndrome metabólica, e a obesidade e a síndrome metabólica estão associadas à progressão da DRPAD 32,33 , é pertinente a ideia de que a síndrome metabólica possa ser explicada, pelo menos em parte, pela associação entre ácido úrico e desfecho em nosso estudo.

Reed et al. 34 descobriram que DM e TFGe foram independentemente associados ao óbito. Os pacientes com DRPAD e DM tipo II apresentam volumes renais mais elevados, diagnóstico mais precoce de hipertensão e podem morrer em uma idade mais jovem em comparação com pacientes com doença renal policística isolada 34 . Complicações cardiovasculares são as principais causas de óbito na DRPAD, como observado em pacientes com DM 35,36 . Embora Patch et al. 37 não tenham visado o DM como um fator prognóstico, eles descobriram que o DM foi identificado como um marcador prognóstico, e a mortalidade foi significativamente maior em pacientes com doença renal policística que eram diabéticos 37 . Possivelmente, em pacientes com DRPAD, mesmo com função renal normal, existe um comprometimento da função das células beta pancreáticas, promovendo uma secreção anormal de insulina 38 . Além disso, esses pacientes provavelmente apresentam uma redução acentuada na sensibilidade à insulina 39 , o que pode ser devido a anormalidades na membrana e no citoesqueleto que ocorrem na doença 40 . No entanto, Pietrzak-Nowacka et al. 38 não encontraram resistência à insulina em seu trabalho. Portanto, essa última afirmação ainda não é consenso na literatura 38 .

É necessário reconhecer algumas limitações do presente estudo, como o pequeno tamanho da amostra, embora a amostra analisada tenha sido suficiente para identificar fatores medidos na rotina clínica como preditores dos desfechos em pacientes com DRPAD 41 . A ressonância magnética não estava disponível no momento do diagnóstico de nossos pacientes para uma medição mais precisa do comprimento renal total; no entanto, identificamos que a medição por US tem um valor prognóstico, a qual é de fácil acesso nos serviços de saúde. O cálculo do volume renal pela equação do elipsoide não foi utilizado neste estudo, pois não dispúnhamos de dados completos sobre a espessura e largura renal, uma vez que os exames utilizados neste estudo não foram feitos especificamente para este trabalho. No entanto, nosso estudo identifica que a medição do comprimento renal total em exames clínicos de rotina é capaz de predizer o prognóstico de pacientes. Além disso, não temos um diagnóstico genético de DRPAD para avaliar o valor prognóstico de diferentes mutações. Entretanto, essa análise é incomum na prática clínica, uma vez que poucas instalações em países em desenvolvimento têm acesso a esse recurso. Por fim, não tínhamos certeza sobre o histórico familiar de todos os pacientes. Porém, quando não dispúnhamos de informações familiares sobre um paciente, incluíamos somente aqueles com mais de 20 cistos e comprimento renal superior a 13 cm, de acordo com Iliuta et al 14 .

Como ponto forte, pudemos identificar que os dados clínicos e laboratoriais de pacientes com DRPAD de uma coorte brasileira foram associados à progressão da doença renal. Encontramos uma associação independente do comprimento renal total, taxa de filtração glomerular e níveis séricos de ácido úrico com a progressão para desfechos renais. Além disso, houve uma associação independente entre a presença de diabetes mellitus e a taxa de filtração glomerular com a mortalidade.

Em conclusão, este estudo longitudinal identificou associações entre variáveis clínicas e laboratoriais com desfechos renais e mortalidade em pacientes com DRPAD. Esses marcadores podem facilmente ajudar a prever a progressão dessa doença, indicando a necessidade de um acompanhamento mais precoce e mais próximo. Além disso, esses achados corroboram a hipótese de que tais fatores também são importantes preditores de prognóstico em uma coorte brasileira.

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