Regionale Unterschiede von Schilddrüsenfunktionsparametern: ein Vergleich europäischer Kohortenstudien

Zusammenfassung

Ziel der Studie Ziel des Vorhabens ist die Untersuchung regionaler Unterschiede in der Konzentration von Thyreoidea-stimulierendem Hormon (TSH), freiem Thyroxin (fT4) und des Jodstatus in komparablen deutschen und europäischen Kohortenstudien.

Methodik Die geschlechts- und altersstratifizierten TSH-, fT4- und Urin-Jodkonzentrationen der anamnestisch schilddrüsengesunden Teilnehmer (Altersgruppe 45–75 Jahre) der HNR (Heinz Nixdorf Recall) Studie im Ruhrgebiet Deutschlands, der süddeutschen KORA (Kooperative Gesundheitsforschung in der Region Augsburg) und nordostdeutschen SHIP (Study of Health in Pomerania) Studie sowie der norwegischen HUNT (Nord-Trøndelag Health) Studie (Altersgruppe 40–79 Jahre), der englischen EPIC (European Prospective Investigation of Cancer)-Norfolk Studie und der niederländischen Rotterdam Studie wurden miteinander verglichen. Der TSH-Referenzbereich für die HNR Studienpopulation wurde berechnet und der KORA und SHIP Studie gegenübergestellt.

Ergebnisse Regionale Unterschiede zeigten in der Altersgruppe der 45- bis 75- Jährigen einen stärkeren Einfluss auf die TSH- und fT4-Konzentrationen als das Geschlecht und das Alter der Probanden. Die geschätzte Differenz der Mediane, gemessen an der HNR Studie, war mit −0,47 (95% KI: −0,53; −0,41) für die Männer und −0,41 (−0,53; −0,41) für die Frauen in der SHIP Studie am geringsten. Die Rotterdam Studie wies sowohl für Männer als auch Frauen die höchste Differenz der Mediane (Männer: 0,56 mit 0,44; 0,68 und Frauen: 0,62 mit 0,46; 0,78) auf. Die geringsten medianen TSH-Konzentrationen wurden, über alle betrachteten Alterskategorien, in den deutschen Kohorten beobachtet.

Schlussfolgerung Der Vergleich der Schilddrüsenfunktionsparameter und Jod bei älteren Probanden zwischen sechs vergleichbaren Kohortenstudien aus Deutschland und Europa zeigte einen bedeutenden Einfluss der Region, welcher die Geschlechts- und Altersabhängigkeit der Parameter überstieg.

Einleitung

Zur Diagnostik von Schilddrüsenfunktionsstörungen dienen die im Blut zirkulierenden Schilddrüsenhormone Thyroxin (T4) bzw. Triiodthyronin (T3) und das Thyreoidea-stimulierende Hormon (TSH). Schilddrüsengesunde Personen können jedoch auch Variationen dieser Parameter aufweisen. Neben biologischen Komponenten, wie dem Geschlecht ¹ und dem Alter ^{2 3} , können auch Umweltfaktoren, wie z. B. die alimentäre Jodaufnahme, Einfluss auf die Schilddrüsenfunktionsparameter nehmen. Für Erwachsene wird eine Jodzufuhr von 150 µg von der World Health Organization (WHO), UNICEF und dem International Council for the Control of Iodine Deficiency Disorders (ICCIDD) empfohlen ⁴ .

Ziel der Studie ist, neben der Ableitung und Einordnung des TSH-Referenzbereiches in der Heinz Nixdorf Recall Kohortenstudie, die Untersuchung regionaler Unterschiede in der Konzentration von TSH, fT4 und Jod bei schilddrüsengesunden Personen. Hierzu soll die deutsche Heinz Nixdorf Recall Kohortenstudie mit der deutschen KORA (Kooperative Gesundheitsforschung in der Region Augsburg) und SHIP (Study of Health in Pomerania) Studie sowie der norwegischen HUNT (Nord-Trøndelag Health) Studie, der englischen EPIC (European Prospective Investigation of Cancer)-Norfolk Studie und der niederländischen Rotterdam Studie verglichen werden.

Methodik

Kohortenstudien

Grundlage der Studie bilden die drei deutschen Kohortenstudien Heinz Nixdorf Recall (HNR) (Ruhrgebiet) ^{5 6} , KORA (Region Augsburg) und SHIP (Mecklenburg-Vorpommern) ⁷ , die englische EPIC-Norfolk Studie ⁸ , die niederländische Rotterdam Studie ⁹ und die norwegische HUNT Studie ¹⁰ . Für die Vergleichbarkeit der Studien wurde eine Altersspanne von 45 bis 75 Jahren zugrunde gelegt. Ausnahme bildete die HUNT Studie, hierfür standen nur TSH-Konzentrationen in 10-Jahres-Alterskategorien von 40- bis 79-Jährigen zur Verfügung. Des Weiteren wurden die TSH-Konzentrationen der SHIP Studie bereits für die Varianz der Labormethoden zwischen der KORA und SHIP Studie korrigiert. Von den Co-Autoren wurden zusätzliche Daten erhalten. In Tab. 1 sind alle betrachteten Studien hinsichtlich ihrer Einschlusskriterien für Probanden und Laborparameter dargestellt. Alle Teilnehmer gaben eine schriftliche Einverständniserklärung ab. Diese Studie steht im Einklang mit der Deklaration von Helsinki und wurde von den Ethikkommissionen der Universität Duisburg-Essen (HNR), der Bayerischen Landesärztekammer München (KORA), der Universität Greifswald (SHIP), der Norwich District Health Authority (EPIC-Norfolk), der Erasmus Universität (Rotterdam) sowie der regionalen Ethikkommission und norwegischen Datenaufsichtsbehörde (HUNT) genehmigt.

Tab. 1 Vergleich der Studienpopulationen.

Studie	Region	Studiengröße	Erhebungs-zeitraum	Ausschluss von Probanden mit:	Eingeschlossene Laborparameter	Labormethoden
HNR	Bochum, Essen und Mülheim (Deutschland)	2 168	2000–2003	vorbekannten Schilddrüsenerkrankungen Einnahme von Schilddrüsenmedikamenten Exposition gegenüber Jod in den letzten 3 Monaten oder Jodgehalt im Urin≤1 000 µg/l	TSH, fT4, Urin-Jod	TSH und fT4: Elektrochemilumineszenz-Immunoassay (ECLIA) von Modular Analytics E170 © Urin-Jod: photometrisch mittels Pharmacia Ultrospec 2000
KORA 7	Augsburg und Umgebung (Deutschland)	1 439	2006–2008	vorbekannten Schilddrüsenerkrankungen Einnahme von Schilddrüsenmedikamenten	TSH, Urin-Jod	TSH: Immunochemilumineszenz-Methode von Dimension Vista, Siemens Urin-Jod: photometrisch mittels Photometer ECOM 6122
SHIP 7	Vorpommern (Deutschland)	1 428	2002–2006	vorbekannten Schilddrüsenerkrankungen Einnahme von Schilddrüsenmedikamenten	TSH, Urin-Jod	TSH: Immunochemilumineszenz-Methode von Immulite 2000, Third generation, Diagnostic Products Corporation Urin-Jod: photometrisch mittels Photometer ECOM 6122
HUNT 10	Region Trøndelag (Norwegen)	26 589*	1995–1997	vorbekannten Schilddrüsenerkrankungen oder Diabetes mellitus	TSH	TSH: zeitaufgelöster Fluoroimmunoassay mittels DELFIA © hTSH Ultra
EPIC-Norfolk 8	Norfolk (England)	11 554	1993–1997	vorbekannten Schilddrüsenerkrankungen Einnahme von Schilddrüsenmedikamenten fehlenden Werten hinsichtlich der Kovariaten koronarer Herzkrankheit zum Zeitpunkt der Basiserhebung	TSH, fT4	TSH und fT4: zeitaufgelöster Fluoroimmunoassay von AutoDELFIA ©
Rotterdam Study 9	Rotterdam (Niederlande)	7 406	1990–1993 2000–2001 2006–2008	Einnahme von Schilddrüsenmedikamenten fehlenden Schilddrüsenfunktionsparametern	TSH, fT4	TSH und fT4: Elektrochemilumineszenz-Immunoassay (ECLIA) von Roche

*Altersgruppe 40–79 Jahre.

Statistische Auswertung

Alters- (5-Jahresgruppen) und geschlechtsspezifische Mediane der Jod-, TSH- und fT4-Konzentrationen der HNR Studie wurden berechnet und den geschlechtsspezifischen Medianen der gleichen Altersgruppen der KORA, SHIP, EPIC-Norfolk, Rotterdam und HUNT Studie gegenübergestellt. Zur Quantifizierung der regionalen Unterschiede wurden geschlechtsspezifische Differenzen der medianen TSH-Konzentrationen zwischen den jeweiligen Studien und der HNR Studie (Referenz) mittels Quantilsregression berechnet. Hierfür wurden Mediane aus den alters- und geschlechtsspezifischen Medianen der jeweiligen Studie geschlechtsspezifisch berechnet und die Differenzen der Mediane sowie 95-%-Konfidenzintervalle ermittelt. Der Referenzbereich für TSH wurde aus der 2,5. und 97,5. Perzentile der Verteilung in der schilddrüsengesunden HNR Studienbevölkerung ermittelt. Die statistische Auswertung erfolgte mittels SAS 9.4 (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA).

Ergebnisse

Die medianen Urin-Jodkonzentration sowie die mittleren TSH- und fT4-Konzentrationen der vorher benannten Kohortenstudien sind, nach Alter und Geschlecht stratifiziert, in Abb. 1 dargestellt. In der HNR und SHIP Studie wiesen die Männer jeweils höhere Urin-Jodkonzentrationen auf als die Frauen. Der Geschlechtsunterschied war in der SHIP Studie am deutlichsten ausgeprägt und in der KORA Studie vor allem in den mittleren Altersgruppen zu beobachten. Die TSH-Konzentration zeigte sowohl bei den Männern als auch bei den Frauen in allen eingeschlossenen Kohorten keine größeren Veränderungen im untersuchten Altersverlauf. Die Probanden der Rotterdam, EPIC-Norfolk und HUNT Studie wiesen die höchsten TSH-Konzentrationen auf, wohingegen in der SHIP Studie die niedrigsten TSH-Konzentrationen verzeichnet wurden. Innerhalb der Kohorten zeigten sich geringfügig höhere TSH-Konzentrationen bei den Frauen verglichen mit den Männern. Die medianen fT4-Konzentrationen in der HNR Studie zeigten keine Veränderungen im Altersverlauf der Studienpopulation, unterschiedliche Konzentrationen zwischen den Kohorten waren hingegen zu beobachten, wobei die HNR Studienteilnehmer die höchsten fT4-Konzentrationen aufwiesen. Frauen hatten in allen Alterskategorien tendenziell niedrigere Werte als die Männer. Altersunterschiede waren hingegen in allen drei Studienpopulationen nicht zu beobachten.

Abb. 1.

Mittlere Jod-, TSH- und fT4-Konzentrationen ausgewählter europäischer Kohortenstudien stratifiziert nach Alter und Geschlecht. Datenerhebungen erfolgten in den Jahren 2000–2003 für die HNR Studie, 2006–2008 für die KORA Studie, 2002–2006 für die SHIP Studie, 1995–1997 für die HUNT Studie, 1993–1997 für die EPIC-Norfolk Studie und 1990–1993, 2000–2001 sowie 2006–2008 für die Rotterdam Studie. Daten der HUNT Studie wurden aus 10-Jahres-Alterskategorien entnommen.

Zur genaueren Betrachtung und Quantifizierung der regionalen Unterschiede gegenüber den Unterschieden zwischen Männern und Frauen wurden die geschlechtsspezifischen Differenzen der Mediane der TSH-Konzentration und 95-%-Konfidenzintervalle aus den einbezogenen Studien, bezogen auf die HNR Studie, berechnet ( Abb. 2 ). Die SHIP Studie wies gegenüber der HNR Studie die geringsten medianen TSH-Konzentrationen auf, welche für Männer eine geschätzte Differenz der Mediane von −0,47 (95% Konfidenzintervall: −0,53 bis −0,41) und für Frauen von −0,56 (95% KI: −0,71 bis −0,41) ergab. Für die Rotterdam Studie wurde für beide Geschlechter hingegen die höchste Differenz der Mediane (Männer: 0,56 mit 95% KI: 0,44 bis 0,68; Frauen: 0,62 mit 95% KI: 0,46 bis 0,78) geschätzt. Bei dieser Auswertung der medianen TSH-Konzentration der Probanden war ein deutlicherer Studieneffekt gegenüber dem Geschlechtsunterschied zu beobachten.

Abb. 2.

Differenzen der Mediane und 95%-Konfidenzintervall (95-%-KI) der TSH-Konzentration (in mU/l) bei Männern und Frauen. Referenz ist die HNR Studie.

Des Weiteren wurde der TSH-Referenzbereich für die HNR Studienpopulation berechnet, welcher, ähnlich dem Referenzbereich des Herstellers (0,27–4,2 mU/l), 0,34–4,39 mU/l ergab. Die Gegenüberstellung des ermittelten Referenzbereichs mit der SHIP- ¹¹ und KORA-Kohorte ¹² zeigt eine breitere Spanne des in der HNR Studie ermittelten Referenzbereichs und grundsätzlich niedrigere eingeschlossene TSH-Konzentrationen für den in SHIP ermittelten Referenzbereich ( Tab. 2 ).

Tab. 2 Ermittelte Referenzwerte für TSH aus drei deutschen Kohortenstudien.

Studie	Studien-größe	Probandenalter (in Jahren)	Ermittelter Referenzbereich für TSH (in mU/l)	Messgerät	Funktionelle Sensitivität des Assays (in mUl/l)	Referenzbereich des Herstellers (in mU/l)
HNR	2 168	45–75	0,34–4,39	Elektrochemilumineszenz-Immunoassay (ECLIA) von Modular Analytics E170 ©	0,014	0,27–4,20
SHIP 11	1 488	20–79	0,25–2,12	Immunochemilumineszenz-Methode von Byk Sangtec Diagnostica GmbH	0,02	0,3–3,0
KORA 12	710	32–81	0,52–3,60	Immunochemilumineszenz-Methode von Dimension Vista, Siemens	0,005	0,358–3,74

Diskussion

Die vorliegende Studie zeigt deutliche regionale Unterschiede in der Konzentration der Schilddrüsenfunktionsparameter und Jod, welche, im Falle der TSH- und fT4-Konzentration, sowohl die Alters- als auch Geschlechtsabhängigkeit der Parameter in der Altersgruppe der 45- bis 75-Jährigen übersteigt.

Die Beobachtung der unterschiedlichen TSH- und fT4-Konzentrationen zwischen den betrachteten Kohortenstudien kann in der alimentären Jodaufnahme begründet sein, welche maßgeblich die Schilddrüsenhormone beeinflusst. Ein systematisches Review, welches Methoden zur Bestimmung des Jodstatus verglich, stellte neben Thyreoglobulin auch TSH und fT4 als gute Biomarker zur Evaluierung von Veränderungen des Jodstatus bei bestimmten Personengruppen heraus ¹³ . Die höchsten TSH-Konzentrationen wurden in unserer Studie in der Kohorte der Rotterdam Studie beobachtet. Im Vergleich zu den deutschen Kohorten sind die Niederlanden jedoch eine Region mit ausreichender Jodversorgung der Bevölkerung ¹⁴ , welche die starke Diskrepanz erklären kann. Die deutschen Kohorten wiesen in unserer Studie hingegen die niedrigsten TSH-Konzentrationen auf, mit den geringsten TSH-Konzentrationen in der SHIP Studie. Ausgehend von den Referenzwerten für die Urin-Jodkonzentration von 100–200 µg/l ¹⁵ lag die mittlere Urin-Jodkonzentration der HNR Studienpopulation im Jahr 2000 somit im optimalen Bereich, wobei dennoch 24,25% der Männer und 40,27% der Frauen Urin-Jodausscheidungen unter 100 µg/l aufwiesen. Bei den Probanden der SHIP Studie wurden die geringsten Urin-Jodkonzentrationen im Vergleich mit den deutschen Kohorten beobachtet, wobei die Frauen hier sogar im Mittel unter den von der WHO empfohlenen 100 µg/l Jod im Urin lagen ⁷ . Diese Ergebnisse decken sich mit einer dänischen Studie bei der die TSH-Konzentrationen von Bevölkerungsgruppen aus Regionen mit geringem und moderatem Jodmangel verglichen wurden. Hier zeigten sich geringere TSH-Konzentrationen in der Region mit moderatem Jodmangel insbesondere bei den Studienteilnehmern ab 40 Jahren ¹⁶ . Entgegen der Annahme, dass die Bevölkerung in Nordostdeutschland aufgrund der Meeresnähe eine bessere Jodversorgung aufweisen müsste, zeigten Meisinger, Ittermann, Wallaschofski, et al. ⁷ eine höhere Jodausscheidung der Probanden der KORA Studie im Süden Deutschlands. Diese Beobachtung lässt sich durch eine in der Vergangenheit schlechtere Jodversorgung Süddeutschlands ¹⁷ erklären, die durch Bestrebungen der Jodanreicherung von Lebensmitteln und ein möglicherweise stärkeres Bewusstsein zur Integrierung von Jod in den Speiseplan aufgehoben werden konnte. Hinzu kommt, dass die Datenerhebung der KORA Studie zu einem späteren Zeitpunkt stattfand, als bei der HNR und SHIP Studie. Die bessere Jodversorgung in Süddeutschland ist somit teilweise durch einen allgemeinen Anstieg der alimentären Jodaufnahme in der deutschen Bevölkerung in den Folgejahren erklärbar. Der Vergleich der Referenzbereiche für TSH zwischen den deutschen Kohorten ^{11 12} unterstützt die Beobachtung der stark regionalen Unterschiede hinsichtlich der Jodversorgung trotz gleicher Bestrebungen der Jodanreicherung von Lebensmitteln. Die zusätzlich zum Studieneffekt beobachteten Diskrepanzen zwischen den Geschlechtern lassen sich durch eine höhere Kalorienzufuhr bei den Männern und einen höheren Konsum von Fleisch- und Wursterzeugnissen erklären, welche einen Großteil des alimentär aufgenommenen Jods ausmachen ¹⁸ . Frauen wiesen in allen betrachteten Kohortenstudien geringfügig höhere mittlere TSH- und eine Tendenz zu niedrigeren fT4-Konzentrationen auf. Altersabhängige Veränderungen der TSH- und fT4-Konzentrationen wurden in unserem betrachteten Altersbereich in allen eingeschlossenen Studien kaum festgestellt, im Gegensatz zur NHANES III, einer großen amerikanischen Bevölkerungsstudie mit 16 533 Probanden, die mit zunehmendem Alter der Probanden einen Anstieg der TSH-Konzentration zeigte ¹ . Eine Erklärung hierfür sind die betrachteten Alterskategorien. Deutlichere altersspezifische Veränderungen der TSH-Konzentrationen wurden für die SHIP, KORA und HUNT Studie erst in den höheren Altersbereichen ab 75 Jahren beschrieben ^{7 10} .

Die aktuelle Studie ist gekennzeichnet durch die großen Stichprobenzahlen der betrachteten Kohortenstudien und die Einordnung der Ergebnisse der einzelnen Studien hinsichtlich anderer vergleichbarer großer deutscher und europäischer Kohortenstudien. Diskrepanzen zwischen den betrachteten Schilddrüsenfunktionsparametern können in der teilweise unterschiedlichen Selektion der Probanden begründet sein. Zudem wurden unterschiedliche Labormethoden angewandt, welche zu den Diskrepanzen zwischen den Kohorten beitragen können. Untersuchungen zur Vergleichbarkeit der Referenzwerte verschiedener Labormethoden zeigten bei einem Großteil der TSH-Messungen Abweichungen von 10% ¹⁹ .

Für ein umfassenderes Bild des Einflusses der früheren und aktuellen Jodversorgung der Bevölkerung sowie weiterer Einflussfaktoren auf die Konzentration der Schilddrüsenfunktionsparameter sind weitere Studien im Zeitverlauf und mit aktuelleren Daten notwendig.