Änderungen bei der Verordnung oraler Antikoagulation in Hausarztpraxen nach Einführung der direkten oralen Antikoagulanzien

Abstract

Aim of the study Since 2011, non-vitamin-K-dependent oral anticoagulants (NOAC) have extended the spectrum of anticoagulation therapy. Initially, the approval of NOAC was limited to the prophylaxis of postoperative thrombosis, but in the course of time the spectrum was extended to the therapy of thrombosis and embolism as well as anticoagulation in non-valvular atrial fibrillation. The study was designed to examine how the approval of NOAC had affected the prescribing behaviour of general practitioners in the first years of their approval.

Methods In a retrospective longitudinal study, the prescriptions of anticoagulants between 2012 and 2017 were analysed in 3 general practitioners' practices in the Bonn area. The study included all patients for whom at least one prescription from a NOAC or a vitamin K antagonist (VKA) was documented in the administrative system of the practices during this period.

Results A total of n=579 patient files were evaluated (47% female; median age 75 years). Of these, 47% received a VKA, and 40% a NOAC (59% rivaroxaban, 29% apixaban, 9% dabigatran and 3% edoxaban). During the period under examination, the share of VKA prescriptions decreased from 45% to 14% and the share of NOAC increased from 28% to 87%. Anti-coagulation was changed in 12%. The most frequent change was from a VKA to a NOAC (70%).

Conclusion After marketing approval, the use of NOAC in the initial prescriptions increased steadily. This trend can also be seen in other European studies. VKA are mainly prescribed to patients with stable oral anticoagulation. As recommended in the guidelines, anticoagulation is changed mainly when problems occur during therapy. If the trend in the prescription of anticoagulants continues, in the medium term, VKA will only be prescribed for patients who have been stable for many years and for patients with artificial heart valves.

Einleitung

Bis 2011 standen für die orale Antikoagulation (OAK) die Vitamin-K-Antagonisten (VKA) Phenprocoumon und Warfarin zur Verfügung. Im November 2011 wurde aus der Gruppe der nicht-Vitamin-K-abhängigen oralen Antikoagulanzien (NOAK) Dabigatran zur OAK zugelassen. Es folgten Rivaroxaban im Dezember 2011, Apixaban 12/2012 und Edoxaban 06/2015. Die Zulassung erfolgte, da in Studien eine Nichtunterlegenheit von NOAK gegenüber VKA für die Indikation nicht valvuläres Vorhofflimmern nachgewiesen werden konnte ^{1 2 3 4} .

Die neuen Substanzen hemmen direkt die Gerinnungsfaktoren Thrombin und Faktor Xa und werden daher auch als Direkte orale Antikoagulantien (DOAK) bezeichnet. Während sich bei der Thromboseprophylaxe und bei der Embolieprophylaxe bei nicht valvulärem Vorhofflimmern das Indikationsspektrum von VKA und NOAK nicht unterscheidet, sind die NOAK kontraindiziert bei Patienten mit mechanischem Herzklappenersatz. Hintergrund sind die Ergebnisse der der RE-ALIGN Studie ⁵ . In dieser Studie kam es unter Dabigatran im Vergleich zu Warfarin zu einer deutlich höheren Inzidenz von Schlaganfällen, Myokardinfarkten und Klappenthrombosen. Daher musste die Studie frühzeitig abgebrochen werden. Da man vermutet, dass die negativen Ergebnisse auch auf die anderen NOAK übertragbar sind, bleiben die VKA weiterhin die einzig zugelassen Substanzen für diese Indikation. Dies gilt auch für Patienten mit rheumatisch bedingter Mitralklappenerkrankung.

In Deutschland wird die OAK vor allem durch Hausärzte durchgeführt. Seit 2012 müssen sie entscheiden, ob sie eher ein VKA oder ein NOAK einsetzen. Bei der häufigsten Indikation für eine OAK, dem Vorhofflimmern, empfiehlt die Leitlinie die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) 2019 neben dem Einsatz eines VKA auch die Verwendung eines NOAK ⁶ . Dabei sollte sich die Entscheidung für ein VKA oder ein NOAK nach der klinischen Gesamtsituation, Begleiterkrankungen, Komedikation und Präferenz des Patienten richten. In der europäischen Leitlinie von 2016 wurde der Einsatz von VKA zur Antikoagulation bei Vorhofflimmern empfohlen, wenn eine stabile Einstellung gewährleistet werden kann ⁷ . In einem Update 2017 wurde der Einsatz der NOAK als eine interessante Alternative zu den VKA bezeichnet ⁸ . Gerade weil bei der Therapie mit einem NOAK, die Wirksamkeit nicht wie bei den VKA kontrolliert werden muss.

Das Ziel der Studie war, die Auswirkungen der Marktzulassung der NOAK auf das Verordnungsverhalten bei oralen Antikoagulantien (VKA und NOAK) in deutschen Hausarztpraxen zu untersuchen. Zudem sollte die Häufigkeit eines Wechsels der oralen Antikoagulantien und die Gründe für die Wechsel analysiert werden.

Methodik

Aus dem Pool der Lehrpraxen des Instituts für Hausarztmedizin (Universität Bonn) wurden sieben größere Lehrpraxen schriftlich angefragt, davon nahmen drei Lehrarztpraxen (sieben Ärzte) an der Studie teil. Im Sinne einer retrospektiven Längsschnittuntersuchung wurden die Verordnungen von oralen Antikoagulantien zwischen 2012 und 2017 analysiert. Dazu wurde von den Lehrärzten zunächst mit Hilfe der Praxissoftware in jeder Praxis eine Liste von Patienten erstellt, bei denen im Zeitraum vom 01.04.2012 bis zum 31.03.2017 mindestens einmal die Verordnung (Erst- oder Folgeverordnung) für eine OAK dokumentiert war. Zu den Wirkstoffen gehörte bei den VKA Phenprocoumon und Warfarin und bei den NOAK Rivaroxaban, Apixaban, Edoxaban und Dabigatran. Alle Daten wurden aus der elektronischen Patientenakte pseudonymisiert erhoben. Die Datenerhebung erfolgte durch die behandelnden Lehrärzte und deren Mitarbeiter, die ausschließlich anonymisierte Daten zur Auswertung an die Forscherin weitergaben. Bei der Datenerhebung wurden die Praxismitarbeiter durch eine Promovendin des Instituts - in Einklang mit den Regeln des Datenschutzes –unterstützt.

Bei jedem Patienten wurde neben Wirkstoff und eingesetzter Dosis die Indikation für eine OAK festgehalten. Zudem wurde bei allen Patienten mit Vorhofflimmern der CHA2DS2-VASc-Score berechnet. Bei einem Wechsel des Wirkstoffs innerhalb des untersuchten Zeitraums wurde der Grund für die Umstellung der oralen Antikoagulantien recherchiert. Dazu wurde die ärztliche Dokumentation und die vorhandenen Arztbriefe analysiert. Wenn insbesondere der Grund für einen Präparatewechsel aus der Dokumentation nicht ersichtlich war, wurde der Lehrarzt befragt.

Neben den oralen Antikoagulantien wurde bei allen Patienten die relevanten Komorbiditäten, die Dauermedikation und Laborparameter (Serumkreatininwert (mg/dl) und die Gamma-Glutamyltransferase (Gamma-GT)) erfasst.

Die Daten wurden mit dem Statistikprogramm SPSS in der Version SPSS Statistics 25 analysiert. Die Ethikkommission der Universität Bonn bewertete die Studie unter der Nummer 018/16 zustimmend.

Ergebnisse

In die Studie wurden insgesamt 554 Patienten [47,3% weiblich; MW 75 Jahre (22 bis 104)] aus 4 Hausarztpraxen eingeschlossen. Insgesamt waren 7 Praxen im Rahmen eines convenience sampling (Verbindung zum Institut für Hausarztmedizin) ausgewählt und kontaktiert worden, 3 Praxen hatten wegen Arbeitsüberlastung eine Teilnehme abgelehnt. In dem Untersuchungszeitraum wurden 48% mit einem VKA und 40% mit einem NOAK antikoaguliert. Bei 12% Patienten fand ein Wechsel der Antikoagulation während des Beobachtungszeitraums statt. Die Patienten mit einer NOAK-Verordnung waren mit 70 Jahren im Durchschnitt älter als die Gruppe der VKA-Verordnungen mit 68 Jahren. Trotzdem waren die teilnehmenden Patienten mit einem VKA häufiger multimorbide (91%) als die NOAK-Patienten (84%). Bei einem Drittel aller Patienten mit einer OAK lag eine eingeschränkte Nierenfunktion vor. Dabei konnte kein Unterschied zwischen VKA- und NOAK-Patienten festgestellt werden. Die Patienten mit einem NOAK waren häufiger privat versichert (27%) als die VKA-Patienten (19%). Alle erhobenen Patientencharakteristika sind in Tab. 1 dargestellt.

Tab. 1 Übersicht über die Charakteristika des Patientenkollektivs.

	Gesamt	VKA	NOAK	Wechsler
Geschlecht
Weiblich (n/%)	262 (47,3%)	123 (46,8%)	105 (47,3%)	34 (43,9%)
Männlich (n/%)	292 (52,7%)	140 (53,2%)	117 (52,7%)	35 (50,7%)
Alter, MW, (Min.–Max.)	74,7 (22–104)	67,9 (24–98)	70,5 (20–97)	73,7 (43–90)
Versicherungsstatus
Gesetzlich (n/%)	430 (77,6%)	212 (80,6%)	163 (73,4%)	14 (20,3%)
Privat (n/%)	124 (22,4%)	51 (19,4%)	59 (26,6%)	55 (79,7%)
Multimorbide (≥2 Begleiterkrankungen; n/%)	491 (88,6%)	238 (90,5%)	187 (84,2%)	66 (95,7%)
Polypharmazie (≥4 Dauermedikamente) (n/%)	343 (61,9%)	163 (62%)	124 (55,9%)	56 (81,2%)
Indikation
Nicht-valvuläres Vorhofflimmern (n/%)	286 (51,6%)	133 (50,6%)	110 (49,5%)	43 (62,3%)
Venöse Thromben (n/%)	7(1,2%)	5 (1,9%)	1 (0,5%)	1 (1,4%)
Lungenembolie (n/%)	63 (11,3%)	41 (15,6%)	17 (7,7%)	5 (7,2%)
Klappenersatz (n/%)	13 (2,3%)	13 (5%)	0	0
Sonstiges (n/%)	103 (18,6%)	27 (10,2%)	63 (28,4%)	10 (14,5%)
Nicht eruierbar (n/%)	82 (14,8%)	44 (16,7%)	31 (14%)	7 (10,1%)
CHADS-VASC-Score (∅)	4,4	4,5	3,9	5,2
CHADS-VASC-Score (≥2 in; n/%)	327 (59%)	141 (53,6%)	116 (52,2%)	56 (85,5%)
Kreatinin
Pathologisch (n/%)	241 (43,5%)	99 (37,6%)	81 (36,5%)	34 (49,3%)
Keine Angabe (n/%)	84 (15%)	57 (21,7%)	19 (8,6%)	8 (11,6%)
Gamma-GT
Pathologisch (n/%)	156 (28,2%)	72 (27,4%)	56 (26,6%)	25 (36,2%)
Keine Angabe (n/%)	117 (21,1%)	72 (27,4%)	33 (14,9%)	12 (17,4%)

n=absolute Häufigkeit; MW=Mittelwert; Min.–Max.=minimal und maximaler Wert.

Die häufigste Indikation für eine OAK war mit 52% das Vorhofflimmern. Darauf folgte die Lungenembolie mit 11%. Bei einer OAK mit einem VKA wurde bei 98,5% Patienten Phenprocoumon und bei 1,5% Warfarin eingesetzt. Bei den Patienten mit einem NOAK erhielten 58% Rivaroxaban, 30% Apixaban und 9% Dabigatran. Der Einsatz von Edoxaban wurde im Untersuchungszeitraum bei 3% der Patienten dokumentiert. Dabei erhielten 119 von 222 Patienten (54%) eine reduzierte Dosis. Unter einer reduzierten Dosis wurden alle Verordnungen zusammengefasst, bei denen eine geringere Dosis als die Standarddosierung bei der jeweiligen Indikation verschrieben wurden (15 mg Rivaroxaban 48%, 2,5 mg Apixaban 55%, 75 mg Dabigatran 76% und 30 mg Edoxaban 50%). In 42% der Fälle koinzidierten pathologischer Kreatininwert und eine reduzierte NOAK Dosis während 28,3% der Patienten mit pathologischem Kreatininwert trotzdem eine volle Dosis erhielten.

Der Anteil von VKA-Verordnungen nahm von 2012 bis 2017 von initial 45% auf 14% ab ( Abb. 1 ). Gleichzeitig nahm der Anteil der NOAK von initial 28% auf 87% zu ( Abb. 1 ). Dieser Trend zeichnete sich in allen untersuchten Hausarztpraxen gleichermaßen ab. Zudem nahm die Anzahl an Erstverordnungen der NOAK von 13 im Jahr 2013 auf 52 im Jahr 2016 zu. Im gleichen Zeitraum nahmen die absolute Anzahl an VKA von 21 auf 11 ab.

Abb. 2.

Gründe für den Wechsel der Antikoagulation. Bei den 69 Patienten wurde die Antikoagulation insgesamt 74-mal gewechselt. In der Abbildung 2 werden die Gründe dafür als absolute Häufigkeiten (n) bei dem jeweiligen Wechselmodus, z. B. NOAK zu VKA, angegeben.

Bei 69 Patienten (13%) kam es zu einem Wechsel der Antikoagulation. Die Art des Wechsels und die Gründe für einen Wechsel werden in Abb. 2 zusammenfassend dargestellt. Dabei fand am häufigsten der Wechsel von einem VKA zu einem NOAK (70%) statt. Dann folgte NOAK zu VKA (30%). In 6% der Fälle wurde nach dem Wechsel von VKA zu NOAK wieder auf VKA umgestellt. Auch den Wechsel von einem NOAK zu VKA und dann wieder zu einem NOAK wurden bei 1,4% der Patienten dokumentiert. Am häufigsten fand der Wechsel der oralen Antikoagulantien aufgrund der Empfehlung eines spezialisierten Facharztes (32%) statt. Dann folgten als Gründe Unverträglichkeiten oder Nebenwirkungen (28%) oder Wunsch des Patienten (12%). Bei den VKA war eine schlechte Einstellbarkeit in 19% der Fälle der Grund für einen Wechsel auf ein NOAK. Wechsel von einem VKA zu einem NOAK wurde überwiegend vom Hausarzt selbst und weniger von spezialisierten Fachärzten initiiert.

Abb. 1.

Neuverordnungen orale Antikoagulantien im Untersuchungszeitraum von 2012–2017. Wechsler = Anteil der Patienten, bei denen im Untersuchungszeitraum das orale Antikoagulantium mindestens einmalig gewechselt wurde.

Diskussion

Unmittelbar nach der Markteinführung nahm der Anteil der NOAKs bei den Erstverordnungen in den Hausarztpraxen kontinuierlich zu. Am Ende unseres Beobachtungszeitraums war nur noch etwa jeder fünfte hausärztliche Patient auf ein VKA eingestellt. Patienten mit stabilen INR-Werten wurden leitlinienkonform weiterhin mit einem VKA antikoaguliert.

Im Zeitraum von 2009 bis 2015 wurden ähnlichen Untersuchung zum hausärztlichen Verordnungsverhalten nach Markteinführung der NOAK in Deutschland, Großbritannien und Dänemark durchgeführt ^{8 9 10} . Analog zu unseren Ergebnissen zeigten alle drei Studien einen kontinuierlichen Anstieg der NOAK-Verordnungen bei den Erstverordnungen und einen gleichzeitigen Rückgang bei den Ersteinstellungen auf ein VKA. Sie machen etwa noch die Hälfte aller Verordnungen im Rahmen der OAK am Ende des Untersuchungszeitraums aus. Über die Ergebnisse der genannten Studien hinaus, konnten wir erstmals zusätzliche Daten zur Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz sowie zur Begründung eines Wirkstoffwechsels vorlegen.

Parallel zu unseren Ergebnissen wurde auch in den anderen Arbeiten eine Zunahme der Indikationsstellungen für eine OAK beobachtet ^{8 9 10} . Dies könnte daran liegen, dass Hausärzte durch die Markteinführung der NOAK vermehrt für die Notwendigkeit einer OAK sensibilisiert wurden oder Hemmnisse für eine Antikoagulation, wie der Wegfall der Gerinnungskontrollen, durch die NOAK wegfielen. Gamra et al. untersuchten in einer internationalen Studie den Anteil an antikoagulierten Patienten mit einem dokumentierten Vorhofflimmern ¹¹ . Weltweit erhalten etwa die Hälfte der Patienten mit einer Indikation für eine OAK weiterhin keine Antikoagulation. Trotz des Anstiegs an NOAK-Verordnungen zeigt dies weiterhin eine bestehende Untertherapie bei der OAK. In unserer Studie haben wir den Versorgungsgrad an OAK bei Patienten mit Vorhofflimmern nicht untersucht. Jedoch ist aufgrund der europäischen Daten von Gamra et al. ¹¹ eine zu geringe Rate an OAK bei Vorhofflimmern auch in Deutschland anzunehmen. Die Einführung der NOAK wird die Versorgungssituation alleine nicht verbessern ¹² . Vielmehr müsste die Indikation für eine OAK noch regelmäßiger bei Patienten überprüft werden und bei einer bestehenden Indikation dem Patienten eine OAK angeboten werden.

Aufgrund der aktuellen Datenlage ist die von uns beschriebene deutliche Bevorzugung von NOAK gegenüber VKA nicht gerechtfertigt. VKA gehören weiterhin bei sämtlichen Indikationen zur OAK zur Erstlinientherapie ¹³ Bei einer Auswertung von Real-World- Daten ist die Effektivität und Sicherheit der VKA vergleichbar mit den NOAK ¹⁴ . Dies gilt auch bei Patienten, die bereits einen Schlafanfall erlitten haben ¹⁵ . Daher sollte der Arzt im Einzelfall prüfen, welches Präparat jeweils für den Patienten am besten geeignet ist und nicht regelhaft NOAK verordnen.

Dabei scheinen die Hausärzte sich doch überwiegend für ein NOAK zu entscheiden. In Interviews waren die deutliche einfachere Therapie ohne regelmäßige Gerinnungskontrollen ein wesentlicher Grund für Arzt und Patienten ein NOAK gegenüber den VKA zu bevorzugen ¹⁶ . Insbesondere die häufigen Gerinnungskontrollen zu Beginn einer Therapie könnten ein Grund gegen eine OAK mit einem VKA sein. In den Befragungen der Hausärzte war der deutlich höhere Preis der NOAK gegenüber den VKA durchaus ein Grund sich gegen NOAK zu entscheiden ¹⁶ . Betrachtet man wiederum das Verordnungsverhalten der Hausärzte, scheint der höhere Preis jedoch langfristig keinen Effekt auf das Verschreibungsverhalten gehabt zu haben.

Patienten mit einer Neueinstellung auf ein NOAK sind in der Regel älter als Patienten mit einem VKA ¹⁷ . Die älteren Patienten scheinen von dieser Verordnungspräferenz zu profitieren, insbesondere durch die niedrigere Blutungsrate unter den NOAK ¹⁸ . Jedoch wird bei älteren Patienten häufiger eine reduzierte Dosis eines NOAK eingesetzt ¹⁹ . In der vorliegenden Studie wurde die Hälfte der Patienten mit einer reduzierten Dosis behandelt. Gleichzeitig waren nur bei knapp der Hälfte aller Patienten mit Dosisreduktion erhöhte Kreatininwerte dokumentiert. Dies könnte durch das höhere Lebensalter der Patienten und die darin begründetet Indikation zur Dosisreduktion begründet liegen. Ob dies als angemessen betrachtet werden kann ist durch unsere Daten nicht ausreichend nachprüfbar. Die möglicherweise gefühlte Sicherheit bei Einsatz einer reduzierten Dosis bei älteren Patienten kann in Untersuchungen nicht bestätigt werden. Vielmehr steigt das Risiko für Thromboembolien und Blutungsereignisse bei unterdosierten Patienten ¹⁹ . Daher wäre vielmehr die nach Herstellerangaben empfohlene Dosierung bei älteren Patienten zu empfehlen.

In dieser Studie zeigt sich eine geringe Rate an Wechsel der oralen Antikoagulantien. Dies entspricht der Leitlinienempfehlung, die einen Wechsel nur bei einer instabilen Einstellung auf ein VKA empfiehlt ¹³ . Auch in der CONTENT-Studie blieb der Verordnungsrate an VKA zwischen 2011 und 2014 konstant bei etwa 35% ⁸ . Wenn sich jedoch der bisherige Verordnungstrend durchsetzt, werden die VKA wahrscheinlich in den nächsten Jahren zunehmend nur noch bei langjährig stabil eingestellten Patienten und bei Patienten mit mechanischen Herzklappen eingesetzt werden. Viele dieser Patienten werden zudem eine Selbstkontrolle der Gerinnung durchführen. Trotzdem wird der Hausarzt auch in Zukunft Patienten mit VKA therapieren, auch wenn das Gerinnungsmanagement in den Hausarztpraxen schwerpunktmäßig auf die Verwendung von NOAK verlegt wird. Auch dies beinhaltet regelmäßige Laborkontrollen zur Überprüfung der Verträglichkeit der NOAK . Aufgrund der Altersentwicklung ist mit einer deutlichen Zunahme an durchgeführten Antikoagulationen in Hausarztpraxen zu rechnen. Infolge der fehlenden Gerinnungskontrollen, insbesondere bei Hausbesuchen, ist durch die Einführung der NOAK trotzdem mit einer zeitlichen Entlastung für die Hausarztpraxen zu rechnen.

Stärken und Limitation der Studie

Im Gegensatz zu anderen Studien zum Verschreibungsverhalten bei NOAK, wurde für diese Arbeit nicht auf Sekundärdatensätze zurückgegriffen, sondern gezielt klinische Daten aus der realen Versorgungssituation erhoben. In dieser Studie wurden die Verordnungsdaten von gesetzlich versicherten Patienten und Privatpatienten für alle Indikationen einer OAK ausgewertet. Dies unterscheidet diese Studie von vielen vergleichbaren Untersuchungen, bei denen nur Patienten mit Vorhofflimmern betrachtet wurden. Zudem wurde neben dem Wechsel der oralen Antikoagulantien auch der Grund für diesen Wechsel aus den Patientenakten entnommen. Die wesentliche Limitation der vorliegenden Studie ist die geringe Anzahl an teilnehmenden Hausärzten. Es handelt sich um ein „convenience sample“ von Hausarztpraxen, die bereits in der Vergangenheit eine erhöhte Bereitschaft zur Teilnahme an Forschungsprojekten gezeigt haben. Das Verordnungsverhalten der teilnehmenden Hausärzte ist damit nicht repräsentativ für alle Hausärzte in Deutschland.

Fazit für die Praxis.

Unmittelbar nach der Markteinführung haben sich die NOAK bei den Neuverordnungen einer OAK durchgesetzt. Wie in den Leitlinien empfohlen, wurde die Antikoagulation bei den stabil auf ein VKA eingestellten Patienten von den Hausärzten so belassen. Wenn der Verordnungstrend sich so weiter vorsetzt, wird die Mehrzahl der Patienten in den Hausarztpraxen in den nächsten Jahren mit einem NOAK behandelt werden. Dies erfordert im Gegensatz zur Therapie mit VKA ein Überwachungsmanagement mit Schwerpunkt auf der Kontrolle der Nierenfunktion. Auch wenn der Anteil der Patienten mit einer VKA Therapie sinkt, muss die Expertise im Management dieser Therapie mit regelmäßiger Kontrolle des INR Wertes und Anpassung der Dosierung erhalten bleiben. Zudem wird die alleinige Zunahme an NAOK-Verordnungen die Versorgungssituation bei der OAK nicht verbessern. Vielmehr sollte bei allen Patienten die Indikation für eine OAK regelmäßig überprüft werden und bei bestehender Indikation den Patienten die Gabe eines oralen Antikoagulantiums angeboten werden.