Provozieren konvergierende zelluläre und Signalübertragungs-Störungen die atopische Dermatitis?

Summary

Diverse inherited and acquired abnormalities in epidermal structural and enzymatic proteins compromise permeability, barrier function and antimicrobial defense in atopic dermatitis (AD). Though several mutations in filaggrin (FLG) predominate, alterations in other S-100, cornified envelope precursor proteins (hornerin [HRNR], filaggrin 2 [FLG2], SPRR3, mattrin) which regulate lamellar body formation; SPINK5, which encodes the serine protease inhibitor, LEKTI1, and a fatty acid transporter, FATP4, are all separately associated with an AD phenotype. Exogenous and endogenous stressors, such as prolonged psychological stress, a low environmental humidity, or exposure to basic soaps and surfactants can further compromise barrier function and are often required to trigger disease. In the immunologists’ view, the barrier abnormality is relevant only because it allows antigen and pathogen access, while stimulating Th2 cytokine production. These proteins in turn downregulate lipid synthetic enzyme and antimicrobial peptide levels, as well as multiple epidermal structural proteins, including filaggrin. Each inherited and acquired abnormality can independently compromise lamellar body secretion production, resulting in defective lamellar membrane organization and antimicrobial defense. Furthermore, elevated pH of the SC is critical for AD pathogenesis, compromising post-secretory lipid processing, while also enhancing inflammation. There are various therapeutic options that interdict different stages in this pathogenic paradigm.

Einleitung

Dieser Artikel aktualisiert unsere frühere Publikation „Mechanisms of abnormal lamellar body secretion and the dysfunctional skin barrier in patients with atopic dermatitis.“ J Allergy Clin Immunol 2014; 134: 781–91 e1, und überschneidet sich zu Teilen mit dem Bericht von 2014 [1].

Struktur und Aufbau der normalen epidermalen Permeabilitätsbarriere

Die zahlreichen Schutzfunktionen der Epidermis finden sich vor allem im Stratum corneum (SC) [2–6]. Das SC wurde mit einer Ziegelmauer aus proteinhaltigen Korneozyten verglichen, eingebettet in eine lipidreiche extrazelluläre Matrix, die in breite Membrandoppelschichten, angereicherte Ceramide (Cer), Cholesterol und freie Fettsäuren (FFA) gegliedert ist, die in ungefähr äquimolarem Verhältnis auftreten. Diese Lamellarfelder blockieren gleichzeitig den Austritt von Körperwasser und schützen vor einer möglichen Beeinträchtigung durch Toxine, Allergene und andere externe Mikroorganismen. Lamellarkörperchen (LB) – einzig in der Epidermis vorkommende Organellen – sezernieren Vorläufer dieser Lipide sowie Lipid-Hydrolasen, die wiederum die drei Lipide produzieren, die zur Bildung dieser Lamellenmembranen erforderlich sind [7] (Abbildung 1). Ein Sekretionssystem der Lamellarkörperchen [8] reguliert interessanterweise auch die Schuppenbildung durch die gleichzeitige Produktion von Kallikreinen und anderen Proteasen, die Corneodesmosomen verarbeiten und schließlich zur Korneozytendesquamation führen [9] (Abbildung 2).

Abbildung 1.

Multifunktionaler Effekt der sezernierten Inhalte der Lamellarkörperchen (modifiziert von [1]).

Abbildung 2.

Grundlage zur Ablösung des normalen humanen Stratum corneum.

Zwei antimikrobielle Peptide, das humane β-Defensin 2 und das Cathelicidin-Peptid LL-37, auch bekannt als LB-Transporter (Abbildung 1), werden gemeinsam mit den oben beschriebenen Lipidund Enzymanteilen gebildet [10, 11]. Diese zwei Haut-„Barrieren“ – die antimkrobielle und die Permeabilitätsbarriere – teilen verschiedene Eigenschaften [12], beispielsweise: (1) Blockade des Eindringens von Pathogenen, (2) Konkurrenz mit der normalen Flora um die Nischenbesetzung, (3) Produktion von Peptiden und Peptid-Vorstufen, die die Pathogenbesiedlung blockieren, und (4) am wichtigsten, die säurehaltige Hautoberfläche, die Erregerwachstum behindert, beispielsweise von Staphylococcus (S.) aureus und Streptokokken [13]. Diese zwei wichtigen Verteidigungsfunktionen überlappen so stark, dass man sie als integriert und zusammenhängend bezeichnen kann [14].

Die Tight-Junction (TJ)-Kontroverse

In früheren Studien sprach man den TJ eine Rolle bei der Barrierefunktion zu [15], und tatsächlich sind TJ in utero bis zur Bildung der Lipidbarriere dafür wesentlich [16]. Entsprechend provoziert ein Ausfall des Schlüsselproteins der TJ, Claudin1, eine fatale postnatale Fehlbildung der Permeabilitätsbarriere [17]. Die TJ verschwinden jedoch, wenn auch in der fetalen Entwicklung omnipräsent, zeitgleich mit der lipidbasierten Barrierebildung [16]. Gefrierbruchstudien zeigten sogar, dass komplexe TJ-Strukturen im keratinisierenden Epithel von Erwachsenen nicht vorkommen [18]. Die Verwirrung bezüglich der Persistenz von TJ basiert auf dem immunhistochemischen Nachweis von „TJ-Proteinen“, die fälschlicherweise mit funktionsfähigen TJ, die in der Epidermis von Erwachsenen nicht vorkommen, gleichgestellt wurden [18]. Obwohl Zellmembranen in der äußeren Epidermis reichlich TJ-Proteine aufweisen, die Kontaktpunkte (kissing points) bilden, sind diese fokalen Berührungspunkte keine eigentlichen TJ, wie jene, die in Tubulusepithelen vorkommen. Das wahrscheinlich überzeugendste Argument, dass extrazelluläre Lipide – statt der TJ – der parazellulären Barriere gegen Wasserbewegung durch das Stratum corneum zugrundeliegen, ist, dass alleine das Abwischen mit organischen Lösungsmitteln, welches die TJ-Proteine nicht beeinflussen sollte, zur Aufhebung der Permeabilitätsbarriere führt.

Barrierefehlbildungen bei atopischen Erkrankungen

Vor der Ära des Filaggrin-Genotyps gingen wir und andere davon aus, dass eine Störung der Permeabilitätsbarriere ausreichen würde, um die Entzündung bei der AD „anzutreiben“ (Outside-to-Inside-Sicht der AD-Pathogenese) [19, 20]. Diese Theorie wird durch folgende Beobachtungen untermauert: (1) der Wasserverlust korreliert mit dem Schweregrad der Erkrankung [21]; (2) auch unbeteiligte Hautstellen zeigen eine deutliche Barrierestörung; (3) in AD-Tiermodellen initiieren die Barrierestörungen eine Outside-to-Inside-, pH-abhängige proinflammatorische Zytokinkaskade, die eine Entzündung in Gang hält [22–24].

Dieser Anstieg des pH-Wertes der Hautoberfläche in Richtung Neutralität aktiviert im Gegenzug Kallikreine (KLK), die in der äußeren Epidermis ein neutrales pH-Optimum haben. Dies hat gravierende Folgen im Verlauf der Kaskade (Abbildung 3). Diesem Ablauf wirken jedoch Kompensationsmechanismen entgegen, einschließlich zytokinstimulierter metabolischer Reaktionen auf die Barrierestörungen, die die Homöostase der Permeabilitätsbarriere wiederherstellen (Abbildung 4). Vermehrt gebildetes TNFα stimuliert beispielsweise die epidermale Differenzierung [25], während erhöhte Konzentrationen von IL-1α die epidermale Lipidsynthese anregen [26]. Nervenwachstumsfaktor (NGF), Amphiregulin (AR) und der vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktor (VEGF) werden speziell zur Normalisierung der Barrierefunktion produziert [27]. Diese bioaktiven Moleküle stimulieren im Gegenzug die epidermale DNA-Synthese [27, 28]. Der Stellenwert der pH-Störung wird durch die Auswirkung der topischen Versauerung mit Lactobionsäure oder Gluconolacton deutlich, die ebenfalls die Progression der AD zu einer mukosalen Atopie der AD bei Mausmodellen verhindern. Der Stellenwert der pH-Änderung zeigt sich in der Wirkung der topischen Ansäuerung durch Lactobionsäure oder Gluconolacton, was auch das Fortschreiten der AD zu einer mukosalen Atopie verhindert, in Mausmodellen [29].

Abbildung 3.

Rolle des erhöhten pH-Wertes und KLK-Aktivierung bei der Pathogenese der AD (modifiziert von [1]).

Abbildung 4.

Zytokinkaskade führt zu mehreren „Teufelskreisen“ bei atopischer Dermatitis (modifiziert nach [1]).

Viele Mutationen beeinträchtigen den Barrierestatus

Genetische Studien stützen die Outside-to-Inside-Theorie der AD-Pathogenese, da die große Bandbreite von AD-assoziierten Mutationen jene Proteine beeinträchtigen, die für eine normale Barrierefunktion essentiell sind.

Filaggrin

Genetische Evidenz für die Rolle struktureller Anomalien in der AD-Pathogenese stammt von der Assoziation von mehr als 40 mono- und biallelischen Mutationen mit Veränderungen der Struktur des filamentaggregierenden Proteins Filaggrin (FLG). Während nur vier Mutationen bei Nord- und Zentraleuropäern dominieren, liegen bei bis zu 10 % der Asiaten mit AD FLG-Mutationen vor [30]. Ein noch höherer Prozentsatz der Nordeuropäer, beispielsweise bis zu 50 % der irischen Bevölkerung, tragen FLG-Mutationen [30].

Während der terminalen Differenzierung wird Pro-FLG enzymatisch zu FLG-Monomeren gespalten, die zunächst an den cornified envelope (CE) binden. Wenn die Außenfeuchte sinkt, löst sich FLG vom CE, gefolgt von sequenzieller Proteolyse in seine Aminosäuren durch Caspase 14, Bleomycinhydrolase und andere Hydrolasen [31, 32]. Die resultierenden Aminosäuren werden weiter zu Polycarbonsäuren (PCA) desiminiert, die sowohl zur SC-Hydratation (natürlicher Feuchtigkeitsfaktor) als auch zur SC-Ansäuerung beitragen.

Die Depletion der Keratohyalingranula ist ein Diagnosemerkmal für Ichthyosis vulgaris (IV) [33], die forme frus-te der FLG-assoziierten AD. FLG-Mutationen weisen eine Allel-Dosis-Wirkung auf, sodass heterozygote IV-Patienten einen milden AD-Phänotypen darstellen, mit Anomalien des Oberflächen-pH, der Hydratation und der Barrierefunktion [34] (Tabelle 1). Ichthyosis-vulgaris-Patienten mit homozygoten oder gemischten heterozygoten FLG-Mutationen zeigen: (a) eine stärkere Schuppung [35], (b) weitere Anomalien in der SC-Funktion [34] (Abbildung 4), und (c) eine größere Tendenz zur Entwicklung einer AD [30, 33]. Es sollte jedoch angemerkt werden, dass etwa 20 % der biallelisch mutierten IV-Patienten keine Entzündung entwickeln [36]. Daher sind wohl häufige weitere exogene (erworbene) Stressoren nötig, um eine AD auszulösen.

Tabelle 1.

Folgen vererbter Barrierestörungen bei atopischer Dermatitis (modifiziert nach [1]).

Strukturprotein	Direkte strukturelle Folgen		Veränderungen nach Barrierestörung
S-100-Typ
↓ Filaggrin	Verringerte CE → wenig Gerüst		Desorganisation der Doppelschicht
	↑ SC pH → ↑ KLK		Zerstörung der Lamellarkörperchen → ↓ Lamellendoppelschichten
	↓ SC-Hydratation		↑ TEWL, ↑ pro-inflammatorische Zytokine
↓ Hornerin	? Verringerte CE		?
↓ Filaggrin-2	? Verringerte CE		?
Weitere CE-Vorstufen
↑ SPRR3	Abnorme CE → fehlerhaftes Gerüst		Desorganisation der Doppelschichten
Enzyminhibitor
↓ LEKTI 1 (Netherton-Syndrom)	↑ KLK-Aktivität		Zerstörung von Corneodesmosomen, lipidverarbeitenden Enzymen, LL-37
Lipidmetabolismus
↓ FATP4	↓ FFA, veresterte FA		↓ Glycerolipide, Reinigungswirkung von überschüssigen FFA
↓ Mattrin	↓ Bildung/Sekretion der Lamellarkörperchen		? ↓ Extrazelluläre Lipide

Abk.: CE, cornified envelope; FA, Fettsäure; FATP4, Fettsäuretransportprotein 4; FFA, freie Fettsäure; KLK, Kallikrein; LEK-TI 1, lympho-epithelial Kazal-type-related inhibitor 1; SC, Stratum corneum; SPRR₃, small proline-rich protein 3; TEWL, transepidermaler Wasserverlust.

Ein Anstieg von Th2-Zytokinen reguliert unabhängig vom Mutationsstatus der AD viele Differenzierungsproteine herunter, beispielsweise FLG [37]. Darüber hinaus erfolgt eine Autoim-munreaktion erhöhter Immunglobulin E (IgE)-Konzentrationen gegen eine Vielzahl von Keratinozyten-Antigenen, ein weiterer der verschiedenen „Teufelskreise“, die bei der Pathogenese der AD wirksam sind (Abbildung 4) [38, 39].

Weitere fusionierte S-100-Proteine (Hornerin und Filaggrin 2)

Obwohl bei den meisten Patienten nordeuropäischer Abstammung FLG-Mutationen für die AD verantwortlich sind [30], zeigen aktuelle Studien, dass die AD auch mit Genmutationen assoziiert wird, die zwei weitere S-100-Proteine kodieren, Hornerin (HRNR) und Filaggrin 2 (FLG 2). Anders als FLG sind FLG2-Mutationen eher bei Afroamerikanern mit AD assoziiert [40], und obwohl sowohl HRNR als auch FLG2 Bestandteile des CE sind, ist über ihre Funktion(en) wenig bekannt (Tabelle 1).

SPRR2 ist ein weiteres CE-Vorläuferprotein, das in der normalen Epidermis größtenteils fehlt. Dennoch ist eine veränderte Kopienzahl von SPRR3 mit AD und Asthma assoziiert [41]. Diese Gain-of-Function-Mutation resultiert in einer erhöhten SPRR3-Expression [41], die die Barrierefunktion durch Bildung eines veränderten CE-Gerüsts beeinträchtigt (Tabelle 1) [34].

TMEM79

Aktuelle Studienidentifiziertenbeieinigen AD-Patientenirischer Abstammung ohne FLG-Mutationen einen einzelnen Nukleotid-Polymorphismus (SNP), rs6694514, auf dem Mattrinkodierenden Gen TMEM79 [42]. Eine Nonsense-Mutation auf Mattrin (p.Y280*) löst einen Flaky-Tail (ma/ma)-Phänotyp bei Mäusen aus, die eine Prädisposition zur Entwicklung eines AD-Phänotyps haben. Mattrin lokalisiert innerhalb des trans-Golgi-Netzwerks in den Granularzellen [42], wo es vermutlich die Sekretion des Lamellenkörperchen-Transports reguliert (Abbildung 5). Obwohl die Lipidsekretion bei Flaky-Tail-Mäusen mit Mattrin-Mutation [43] beeinträchtigt ist, ist die Bedeutung dieser Mutation bei Menschen unklar.

Abbildung 5.

Verschiedene vererbte Störungen konvergieren zu einer defekten Permeabilität und antimikrobieller Barriere bei atopischer Dermatitis (modifiziert nach [1]).

Protease-/Antiprotease-Expression

Vererbte Fehlbildungen mit erhöhter KLK-Aktivität sind mit einem schweren AD-Phänotyp bei Patienten mit Netherton-Syndrom (NS) assoziiert. Wir denken, dass uns dies Einblicke in die Pathogenese der AD bieten kann (Abbildung 5). Diese rezessive Erberkrankung resultiert von Mutationen mit Funktionsverlust auf SPINK5, dem Gen, das den lympho-epithelial Kazal-type trypsin inhibitor (LEKTI) kodiert [44]. Das Netherton-Syndrom ist nicht nur durch eine schwere AD-artige Dermatitis charakterisiert, sondern auch durch eine mukosale Atypie und anaphylaktische Reaktionen auf Nahrungsmittelantigene. Unsere Studien zeigen allerdings, dass die Höhe der residualen LEKTI-Expression bei NS-Patienten invers mit der exzessiven KLK-Aktivität in der äußeren Epidermis korreliert [45]. Ist es im Übermaß vorhanden, aktiviert KLK im Gegenzug aufgrund der extremen Verdünnung des SC [45] eine schwere Barrierestörung. Diese Störungen reflektieren eine KLK-abhängige Degradierung von sowohl Lipid-prozessierenden Enzymen als auch Corneodesmosom-konstituierenden Proteinen im SC (Abbildung 5) [45]. Die KLK-vermittelte Degradierung dieser Lipid-prozessierenden Enzyme ist zum Großteil für die Cer-Depletion verantwortlich, eine bestimmte Lipidanomalie bei AD [46] (Abbildung 3). Ein KLK im SC, KLK5, aktiviert den Protease-aktivierten Rezeptor Typ 2 (PAR2), der die Produktion des Th2-Zytokins thymic stromal lymphopoietin (TSLP) stimuliert [47]. Diese Sequenz trägt zu dem AD-artigen Phänotyp bei NS und wahrscheinlich auch zu einer schweren AD bei.

Ein nun breit akzeptierter Konsens ist, dass Fehlbildungen, die einen Barrieredefekt provozieren, für eine AD prädisponieren. Man beachte die Verbindung einer AD-artigen Dermatose bei Patienten mit Ichthyose-Frühgeburt-Syndrom [48] aufgrund der Loss-of-Function-Mutation in einem Fettsäure-Membrantransporter, FATP4 (Abbildung 5, Tabelle 1). Es ist unklar, weshalb sich bei Patienten mit Psoriasis mit starker Barrierestörung [49] keine Th2-vermittelte Entzündung entwickelt.

Gestörte Lamellarkörperchen-Sekretion führt zur Entzündung bei AD

Sowohl Reduktion als auch Verlust von FLG provozieren Barrierestörungen in FLG-defizienten IV [34] sowie AD-Mausmodellen [43, 50]. In diesen Fällen wird der parazelluläre Wasserverlust beschleunigt, etwa durch die extrazelluläre Matrix, obwohl FLG ein intrazelluläres Protein ist. Unsere ultrastrukturellen Studien zeigen, dass sowohl monowie biallelisch mutierte IV-Patienten eine Retraktion von zytosolischen Keratinfilamenten zeigen, die eine bislang unbeschriebene Vakuolisation rund um die Kerne im Stratum granulosum bilden [34]. Diese zytoskelettale Störung erschwert hingegen das Beladen der Lamellarkörperchen mit Lipiden und Proteinen und beeinträchtigt die Sekretion der Lamellarkörperchen, was zur „Einmauerung“ im Korneozyten-Zytosol führt [34, 43].

Sobald sich der SC-pH schrittweise erhöht, entwickelt sich bei der AD schnell eine Entzündung. Die Aktivierung von KLK hat zahlreiche Folgen (Abbildung 3), inklusive: (a) Degradierung von Corneodesmosomen, was zu einer schwachen SC-Kohäsion führt, (b) Zerstörung der lipidverarbeitenden Enzyme (β-Glucocerebrosidase und säurehaltige Sphingomyelinase) [51], was zu einem Cer-Mangel und fehlerhaften lamellären Doppelschichten führt [34, 50] (Tabelle 1), und (c) Aktivierung der zwei proinflammatorischen Zytokine IL-1α und IL-1β, die ihre aktiven 17 kDa-Formen bei AD entwickeln, was zu einer Kaskade weiterer Zytokine, Chemokine und Adhäsionsmoleküle führt [22, 47], [52] (Abbildung 4).

Überschüssiges KLK bindet auch und aktiviert den PAR2-Rezeptor (PAR2r) in der Plasmamembran der Granularzellen [45], der wiederum die Internalisierung des PAR2-Rezeptors stimuliert, was die LB-Sekretion herabreguliert. Diese Sequenz mauert diese Organellen effektiv ein [53, 54], wodurch sie nicht zur epidermalen Funktion beitragen können. Somit kann auch ohne Allergenexposition ein Th2-Immunphänotyp bei einer AD auftreten [47] (Abbildung 3). Umgekehrt können KLK-oder PAR2-Inhibitoren oder auch nur die Ansäuerung des SC [55] die Dermatose in AD-Mausmodellen durch Normalisierung der Sekretion der Lamellarkörperchen verbessern [53].

Externe und interne Stressoren können die AD durch die Beeinträchtigung der Barreierefunktion auslösen

Alkalische Seifen

Der bekannteste Stressfaktor, der eine Entzündung bei FLG-defizienten und Wildtyp-Mausmodellen hervorruft, sind alkalische Seifen [34, 56]. Der Wirkmechanismus scheint ein Anstieg des SC-pH-Wertes zu sein, gefolgt von einer Verstärkung der KLK-Aktivität im SC. Dieser barriereabhängige Anstieg des pH-Wertes und der KLK-Aktivität durch alkalische Seife macht wahrscheinlich das Risiko einer Provokation einer AD aus [57].

Reduzierte Umgebungsfeuchte

Ein bekannter Risikofaktor für eine AD ist reduzierte Umgebungsfeuchte, wie sie häufig durch Heizungen während des Winters in gemäßigten Breiten auftritt [58]. Die Wasserverlustrate wird durch einen steileren Gradienten durch das SC beschleunigt und verstärkt die vererbte Barrierestörung. Gleichzeitig wird die FLG-Proteolyse von solchen Reduktionen der Außenfeuchte getriggert, die das verbleibende FLG bei monoallelisch FLG-defizienten Patienten verringert.

Psychischer Stress

Schließlich beeinträchtigt psychischer Stress (PS) die Barrierefunktion bei sonst gesunden Menschen [59] und Mäusen [60]. Obwohl PS als Auslöser der AD gilt, unterscheiden sich die vermeintlichen Mechanismen von den oben beschriebenen KLK-vermittelten Vorgängen. Ein Anstieg endogener Glukokortikoide (GC) beeinträchtigt die Barriere-Homöostase sowie die SC-Kohäsion und antimikrobielle Reaktionen [61]. Evidenz für die zentrale Rolle des GC-Überschusses umfasst: (a) exogene GC rekapitulieren PS-induzierte Funktionsstörungen; (b) eine Blockade der GC-Produktion durch den CRF-Inhibitor Antalarmin oder den peripheren GC-Rezeptorinhibitor Mifeproston (Ru486) verhindert nicht nur die Entwicklung von PS, sondern auch die erwarteten Funktionsstörungen [62]. Mechanistisch verhindern GC die Synthese der epidermalen Barrierelipide [62], wie Experimente zeigen, in denen die topische Anwendung der Kombination dreier Lipide (Ceramide, Cholesterol und freie Fettsäuren) diese Funktionsstörungen aufheben [63].

Charakteristische Lipidstörungen der AD

Globaler Rückgang der Lipidmenge

Die filaggrinassoziierte AD ist durch ausgeprägte Anomalien des Lipidgehalts und der Organisation der Lamellarmembran [7] charakterisiert, die für die Barrierestörung verantwortlich sind [34, 43, 50]. Die FLG-assoziierte zytoskelettale Störung beeinträchtigt die LB-Sekretion, wie bewiesen durch (a) gestörte Beladung der LB mit Lipiden und Proteinen und (b) Fixierung substantieller LB-Mengen im Korneozyten-Zytosol, was zumindest teilweise für den Rückgang der Lipidmenge bei der AD verantwortlich ist [50]. Zusätzlich blockieren die KLK-Signale von PAR2 die LB-Sekretion [54], was wahrscheinlich zur Fixierung der LB in den Korneozyten führt. Zusammen führen diese Fehlbildungen nicht nur zu einem Mangel an lamellaren Doppelschichten [7] (Abbildungen 2, 3), sondern auch zu beeinträchtigter Ausschüttung antimikrobieller Peptide bei der AD (Abbildung 1). Diese Sequenz könnte auch für die erhöhte Besiedelung durch Pathogene wie S. aureus bei AD verantwortlich sein.

Störungen der Sphingolipide bei atopischer Dermatitis

Ein unverkennbares Lipidmerkmal der AD ist eine weitere Reduktion des Cer-Gehalts im betroffenen SC [46], aufgrund von (a) einem Anstieg des SC-pH-Wertes und einem dadurch bedingten Anstieg der KLK-Aktivität, was zu Deaktivierung und Abbau der zwei Cer-bildenden Schlüsselenzyme, saure Sphingomyelinase und β-Glucocerebrosidase (Abbildung 1) [45], führt, (b) einer Zytokinkaskade, die die Interferon-γ-Produktion stimuliert und dadurch die Cer-Synthese weiter hemmt [64], und (c) der Herabregulation von ELOVL1 und 4 durch Th2-Zytokine, was die Reduktion der langkettigen N-Acyl-Fettsäuren in Cer erklärt [65].

Schließlich zeigen In-vivo-Studien, dass Störungen der sphinganine to sphingosine ratio die Permeabilität der Lamellarmembranen verändern könnten und möglicherweise zur Barrierestörung bei AD beitragen [66].

Die gesteigerte Produktion des Th2-Zytokins IL-4 könnte zur Reduktion von Cer bei AD beitragen. Sowohl in Tierversuchen als auch in kultivierten Keratinozyten reguliert IL-4 die Serin-Palmitoyl-Transferase herab, das geschwindigkeitsbestimmende Enzym der Ceramidsynthese, und mindert mögliche positive Effekte des Th1-Zytokins TNFα auf Ceramid-erzeugende Enzyme [67]. Während Th1-Zytokine normalerweise die Cer-Produktion fördern, könnte die Th2-Zytokin-Aktivität die Th1-Reaktion drücken, was gravierende Folgen für die epidermale Struktur und Funktion bei AD zur Folge hat (Abbildungen 3, 4).

Klinische und therapeutische Implikationen

Die aktuelle Therapie der AD zielt hauptsächlich auf die Entzündungskomponente der Erkrankung. Zweifellos sind monoklonale Antikörper und Januskinase (JAK)-Inhibitoren effektiv, sie beeinflussen jedoch nicht die zugrundeliegende Barrierestörung bei AD. Das Eindringen der Antigene durch eine defekte Barriere ist es jedoch, was zur Th2-dominierten dermalen Entzündung führt, dem zentralen Merkmal der AD (Abbildung 3). Man beachte, dass die lipidverminderte Barriere bei AD auch wasserlöslichen Haptenen, wie Nickel, Zutritt ermöglicht. Hautschuppen von Katzen sind ein besonderes Antigen, das eine AD im Kindesalter bei FLG-defizitären Patienten induziert. In dicht bevölkerten städtischen Milieus sind Milben- und Kakerlaken-Antigene die wichtigsten Verursacher, da sie selbst KLK produzieren und absondern, was zusätzliche Barrierestörungen verursacht (ein weiterer Teufelskreis der AD). Tatsächlich ist eine nickelinduzierte, akute allergische Dermatitis bei Menschen mit FLG-defizitenter AD häufiger als bei gesunden Menschen, da wasserlösliches Nickel normalerweise exkludiert ist.

So kann logischerweise eine Korrektur der Barrierestörung durch Wiederherstellung und Korrektur der Lipidstörung die Barrierestörung der AD verhindern und/oder verbessern und so auch die Entzündung der AD reduzieren [7, 57]. Studien konnten zeigen, dass physiologische Lipide bei ausreichender Quantität und entsprechenden Molverhältnis bei moderater bis schwerer AD [68–70] effektiv sind, und zwar ohne die hohen Kosten und Sicherheitsbedenken bei entzündungshemmenden Wirkstoffen (siehe auch Interessenkonflikt) [7]. Alternativ oder zusätzlich könnten Patienten mit AD und monoallelischer Mutation im FLG-Gen und/oder erworbenen Th2-induzierten FLG-Reduktionen gute Kandidaten für Therapien sein, die die verbleibende FLG-Expression [71] hochregulieren, wie bestimmte Bioflavonoide und Aktivatoren nuklearer Hormonrezeptoren.

Danksagung

Die in dieser Publikation vorgestellten Forschungen wurden durch das National Institute of Arthritis, Musculoskeletal and Skin Diseases of the National Institutes of Health (R01 AR061106) unterstützt, zugelassen durch das Northern California Institute for Research and Education, mit zusätzlichen Ressourcen durch das Veterans Affairs Medical Center, San Francisco. Der Inhalt dieser Studie obliegt allein der Verantwortung der Autoren und spiegelt nicht zwingend die offizielle Sicht des National Institutes of Health oder des Department of Veterans Affairs wieder.