Abstract
目的
评价健脾安胎方在接受体外受精-胚胎移植（IVF-ET）患者中的有效性和安全性。
方法
研究共纳入浙江大学医学院附属邵逸夫医院生殖医学中心行两枚冷冻优胚移植后的患者300例，按照随机数字表法分为观察组和对照组，观察组给予移植期常规用药+健脾安胎方，对照组仅予移植期常规用药。评估两组一般情况、胚胎种植率、临床妊娠率、活产率及血常规、肝肾功能等安全性指标。
结果
277例病例（观察组134例，对照组143例）完成研究并纳入统计。与对照组比较，观察组的胚胎种植率（分别为55.9%和68.7%）、临床妊娠率（分别为44.8%和56.7%）和活产率（分别为37.8%和50.7%）均升高（均P<0.05）。亚组分析发现，高龄患者（≥35岁）中，观察组的胚胎种植率、临床妊娠率和活产率均高于对照组（均P<0.05）；卵巢储备功能减退患者（抗米勒管激素<1.68 ng/mL）中，观察组的胚胎种植率、临床妊娠率和活产率均高于对照组（均P<0.05）。随访期间，两组基本生命体征均无异常；均无皮疹、腹泻等不良事件。
结论
健脾安胎方能提高接受IVF-ET移植患者的胚胎着床率，降低移植胚胎流产率，改善妊娠结局，且安全性高。
Keywords: 健脾安胎方, 体外受精-胚胎移植, 胚胎种植率, 临床妊娠率, 活产率, 安全性
Abstract
Objective
To evaluate the efficacy and safety of Chinese medicine Jianpi Antai formula in infertile women undergoing in vitro fertilization-embryo transfer (IVF-ET).
Methods
A total of 300 infertile women who underwent 2 frozen embryo transfer procedures at the Reproductive Medicine Center, Sir Run Run Shaw Hospital were included in the study. The participants were randomly divided into study group and control group. The study group received routine medication plus the Jianpi Antai formula during the period of embryo transfer, while the control group received routine medication only. The general condition, embryo implantation rate, clinical pregnancy rate, live birth rate, and the blood routine and liver and kidney function were evaluated and compared between two groups.
Results
There were 277 cases who completed the study, including 134 in the study group and 143 in the control group. The embryo implantation rate (68.7% vs. 55.9%), the clinical pregnancy rate (56.7% vs. 44.8%) and the live birth rate (50.7% vs. 37.8%) in the study group were all higher than those in the control group (all P<0.05). Subgroup analysis revealed that in patients of advanced age (≥35 years) and those with decreased ovarian reserve function (anti-Müllerian hormone <1.68 ng/mL), the embryo implantation rate, clinical pregnancy rate, and live birth rate in the study group were all higher than those in the control group (all P<0.05). During the follow-up period, there were no abnormalities in the basic vital signs of both groups, and no adverse events were reported.
Conclusion
Jianpi Antai formula can safely improve the embryo implantation rate in infertile women undergoing IVF-ET, reduce the embryo miscarriage rate, increase the live birth rate as well as improve the clinical outcomes.
Keywords: Jianpi Antai formula, In vitro fertilization-embryo transfer, Embryo implantation rate, Clinical pregnancy rate, Live birth rate, Safety
不孕症患者是指有正常性生活的夫妇，在未采取避孕措施的情况下同居1年以上而未妊娠者。最新数据显示，全球有8%~12%的育龄夫妇罹患不孕症［1］，严重影响夫妇身心健康、家庭幸福及社会稳定。目前，辅助生殖技术中的IVF-ET是治疗不孕症的主要手段，但由于卵巢功能减退、复发性流产、子宫内膜异位症等多种影响配子质量及胚胎种植环境的复杂因素，IVF-ET活产率仅30%~40%［2-6］，亟需开发新的治疗策略以提高IVF-ET的活产率。
中医药可以多系统、多靶点、多功能治疗疾病。近年来，其在IVF-ET中的应用得到越来越多的关注［7-8］。健脾安胎方系杭州市中医院“何氏妇科”第五代传承人章勤主任中医师在何氏经验方“何氏安胎饮”的基础上优化而来。健脾安胎方由16味中药组成，作为杭州市中医院院内制剂已经使用三十余年。临床发现，健脾安胎方有利于受精卵着床，从而提高受孕概率［9］。本研究旨在通过随机对照临床试验观察健脾安胎方用于不孕症患者IVF-ET后的有效性和安全性，以期扩大健脾安胎方的应用范围。
1. 对象与方法
1.1. 病例来源
收集2022年5月1日至2023年5月31日因不孕症于浙江大学医学院附属邵逸夫医院生殖医学中心拟行胚胎移植的病例。研究方案通过杭州市中医院伦理委员会审查（2022KY130），所有受试对象均签署知情同意书。
1.2. 诊断及纳排标准
1.2.1. 西医诊断标准
有规律、无避孕的性生活至少12个月而未孕；年龄20~50岁。
1.2.2. 中医辨证分型
根据《证候类中药新药临床研究技术指导原则》［10］拟定诊断标准。主症：①婚久不孕。次症：①腰酸腿软；②夜尿频多；③性欲减退；④面色不华；⑤神疲气短；⑥头晕耳鸣，甚则耳聋；⑦腹胀或腹痛；⑧纳呆便溏或便结。舌脉：舌淡，苔薄白，脉沉弱。主症具备，次症兼2项或2项以上，参考舌脉，即可诊断。
1.2.3. 纳入标准
①西医诊断为不孕症，中医辨证为脾肾两虚型患者；②已在浙江大学医学院附属邵逸夫医院生殖医学中心行辅助生殖技术（拟行冻胚移植）者，且移植方案为激素替代方案，本周期移植胚胎为两枚优胚；③自愿参加临床试验。
1.2.4. 排除标准
①夫妻双方遗传因素造成胚胎移植失败者；②合并生殖道畸形者；③有心脑血管、肝肾功能异常及肿瘤等疾病者；④未能按时服药，无法判断疗效及研究安全性者；⑤精神异常者；⑥过敏体质或者对受试药物过敏者；⑦正在参加或近3个月内曾参加过其他临床试验者；⑧研究者认为不适宜参加本项临床试验者；⑨使用了方案禁止使用的合并治疗者；⑩在分组后没有任何数据或失访者；⑪试验期间发生较严重合并症、并发症或特殊生理变化，研究者认为不宜继续参加本项临床试验者；⑫发生过敏反应或严重不良事件等，根据研究者判断应停止试验者。
1.3. 样本量估计及病例分组
参与者数量根据前期预研究结果进行预测（总有效率观察组为86.2%，对照组为54.2%），α误差为0.05，β误差为0.20［11］。考虑到10%的退出率，样本量至少180例，采用SPSS 27.0软件生成随机数字表，将纳入的患者按照就诊时间顺序以相同比例随机分配为观察组和对照组。根据年龄是否小于35岁将患者分为适龄组和高龄组；根据AMH是否低于1.68 ng/mL将患者分为卵巢储备功能减退组和卵巢储备功能正常组。
1.4. 治疗方案
冻胚移植后常规用药：戊酸雌二醇片（法国DELPHARM Lille S.A.S公司）3 mg/次，口服，每日两次；黄体酮针（广州白云山明兴制药有限公司）40 mg/次，肌内注射，每日一次；地屈孕酮片（荷兰Abbott B.V.公司）20 mg/次，口服，每日一次；黄体酮软胶囊（浙江爱生药业有限公司）0.2 g/次，口服，每晚睡前一次。
健脾安胎方每付药材组成：党参15 g、黄芪15 g、炒白术15 g、阿胶珠9 g、桑寄生15 g、菟丝子20 g、生地黄15 g、熟地黄15 g、苎麻根20 g、黄芩10 g、炒白芍15 g、枸杞子15 g、墨旱莲15 g、紫苏梗10 g、续断10 g、甘草6 g。临症可略作加减，如伴宫腔积液或阴道出血者，加白芨粉3 g；如大便干、咽干、舌质偏红者，可减少参、术、芪用量，加用麦冬、石斛等滋阴降火；妊娠恶阻者去阿胶珠、地黄、枸杞子等滋腻之品，加砂仁、姜竹茹等理气止呕。由杭州市中医院中药房提供饮片并代煎。服法：每天一付，每付两袋，每袋150 mL，早晚各一袋，连服12 d；12 d后若未妊娠则停服，反之则继续服用；后续保胎过程中若出现自然流产、难免流产或稽留流产则停服。总服药时间不超过5周。
对照组予冻胚移植后常规黄体支持方案，观察组予冻胚移植后常规黄体支持方案和健脾安胎方口服。
1.5. 观察指标
1.5.1. 可比性评估
比较两组患者的年龄、不孕年限、移植周期次数、孕产史、身高、体重等。
1.5.2. 有效性评估
①胚胎种植率（%）：植入的胚胎数/移植的胚胎总数×100%。胚胎移植后第8天和第10天抽血检测β-hCG，阳性结果可判定为胚胎植入成功。②临床妊娠率（%）：临床妊娠的例数/移植的胚胎总数×100%。移植后12 d血清β-hCG在25 mIU/mL及以上、5周阴道超声检查可见孕囊胎芽及胎心可判定为临床妊娠成功。③活产率（%）：活产的周期数/移植的胚胎总数×100%。妊娠28周及以后分娩的任何有生机婴儿，单胎分娩、双胎分娩或多胎分娩均计算为1次活产。
1.5.3. 安全性评估
研究开始前及研究结束后测定：①体格检查（包括心率、脉搏、体温、呼吸、血压）；②实验室检查：血常规、肝功能；③用药后不良反应事件统计，包括有无疲劳等全身症状、皮疹等皮肤黏膜症状、严重腹泻等消化道症状。
1.6. 统计学方法
使用GraphPad Prism 8.0和SPSS 22.0分析数据。服从正态分布或近似正态分布的计量资料采用均数±标准差（ ±s）表示，采用t检验进行比较；不服从正态分布的计量资料采用中位数（上下四分位数）［M（Q 1，Q 3）］表示，采用Wilcoxon秩检验（组内比较）和Mann-Whitney U检验（组间比较）检验进行比较；计数资料例数（百分比）［n（%）］表示，采用χ 2检验进行比较。P<0.05为差异有统计学意义。
2. 结 果
2.1. 观察组与对照组基线资料基本具有可比性
观察组150个周期，其中3个周期因2019冠状病毒病等因素未按疗程完成治疗、13个周期胚胎染色体异常，最终共纳入134个周期，脱落率为10.7%；对照组150个周期，其中4个周期自行服用中药、3个周期胚胎染色体异常，最终共纳入143个周期，脱落率为4.7%。研究中共有9例患者未行AMH检测，其中观察组4例，实验组5例。后续考察健脾安胎方对接受IVF-ET的卵巢储备功能减退和正常患者妊娠结局的影响时，观察组和对照组的周期数分别为130和138。除AMH，两组患者干预前的年龄、BMI、不孕类型差异均无统计学意义（均P>0.05），见表1，提示两组基本具有可比性。
表1.
两组患者基线资料比较
| 组 别 | 周期数 |
年龄 （岁） |
BMI（kg/m2） | AMH（ng/mL） | 不孕类型 | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 原 发 | 继 发 | |||||
| 观察组 | 134 | 33.2±4.1 | 22.1±2.7 | 1.8（1.1，3.2） | 71（53.0） | 63（47.0） |
| 对照组 | 143 | 33.7±5.8 | 21.7±3.3 | 2.5（1.3，4.9） | 64（44.8） | 79（55.2） |
| t/z/χ 2值 | — | 0.700 | 0.875 | 2.043 | 1.875 | |
| P值 | — | >0.05 | >0.05 | <0.05 | >0.05 | |
—：无相关数据. AMH统计资料中，观察组和对照组的周期数分别为130和138. BMI：体重指数；AMH：抗米勒管激素.
±s或M（Q 1，Q 3）或n（%）
2.2. 健脾安胎方可改善接受IVF-ET患者的妊娠结局
观察组共纳入134个周期，胚胎种植率、临床妊娠率和活产率分别为68.7%、56.7%和50.7%；对照组共纳入143个周期，胚胎种植率、临床妊娠率和活产率分别为55.9%、44.8%和37.8%。与对照组比较，观察组的胚胎种植率、临床妊娠率、活产率均升高（均P<0.05）。表明健脾安胎方可改善接受IVF-ET治疗的不孕患者的妊娠结局。
2.3. 健脾安胎方可改善接受IVF-ET的高龄不孕和卵巢储备功能减退患者的妊娠结局
无论是高龄患者还是适龄患者，观察组的胚胎种植率、临床妊娠率、活产率较对照组均有升高趋势，其中高龄患者改善更为明显（均P<0.05），但适龄组差异无统计学意义（均P>0.05），见表2。提示健脾安胎方对IVF-ET妊娠结局的改善作用在高龄患者中更为显著。
表2.
服用健脾安胎方后高龄患者和适龄患者接受体外受精-胚胎移植妊娠结局的变化
| 组 别 | 周期数 |
胚胎种 植成功 |
临床妊 娠成功 |
活 产 |
|---|---|---|---|---|
| 观察组 <35岁 | 79 | 54（68.4） | 44（55.7） | 40（50.6） |
| ≥35岁 | 55 | 38（69.1）* | 32（58.2）* | 28（50.9）* |
| 对照组 <35岁 | 86 | 52（60.5） | 42（48.8） | 36（41.9） |
| ≥35岁 | 57 | 28（49.1） | 22（38.6） | 18（31.6） |
与同年龄段对照组比较，* P<0.05.
n（%）
在卵巢储备功能减退患者中，观察组的胚胎种植率、临床妊娠率和活产率均高于对照组（均P<0.05）；而在卵巢储备功能正常患者中，上述指标在观察组和对照组间差异均无统计学意义（均P>0.05），见表3。提示健脾安胎方对IVF-ET妊娠结局的改善作用在卵巢储备功能减退患者中更为显著。
表3.
服用健脾安胎方后卵巢储备功能减退和正常患者接受体外受精-胚胎移植妊娠结局的变化
| 组 别 | 周期数 |
胚胎种 植成功 |
临床妊 娠成功 |
活 产 |
|---|---|---|---|---|
| 观察组 | ||||
| AMH<1.68 ng/mL | 63 | 47（74.6）* | 40（63.5）* | 36（57.1）* |
| AMH≥1.68 ng/mL | 67 | 43（64.2） | 33（49.3） | 30（44.8） |
| 对照组 | ||||
| AMH<1.68 ng/mL | 39 | 18（46.2） | 15（38.5） | 13（33.3） |
| AMH≥1.68 ng/mL | 99 | 59（59.6） | 46（46.5） | 38（38.4） |
与同AMH水平对照组比较，* P<0.05. AMH：抗米勒管激素.
n（%）
2.4. 健脾安胎方安全性较好
随访期间，两组基本生命体征均无异常；血常规均无异常；均无皮疹、腹泻等不良事件。观察组和对照组出现肝功能异常分别10和12例，肝功能异常发生率差异无统计学意义（χ 2=0.082，P>0.05）。患者出现肝功能异常则根据每个患者不同情况适当减少常规用药的剂量，如孕酮充足的患者可减少孕酮用量，雌激素高的患者可减少外源性雌激素补充，孕酮和雌激素均偏低的患者可将孕酮口服给药改为阴道给药，口服雌激素改为外涂凝胶，调整用药后患者肝功能均恢复正常水平。
3. 讨 论
随着生活方式的不断改变和环境污染的日益严重，自然流产或复发性流产发生率不断攀升。数据显示，全球育龄女性中，自然流产发生率为15.3%，复发性流产为1.9%［12］。相较于自然妊娠，辅助生殖技术胚胎早期自然流产的比例更高，但因其与配子质量、母体环境、用药方案等多种因素相关，目前尚无理想的干预手段［13］。近期研究发现流产还可能增加远期心血管疾病风险，严重影响女性生殖健康和生活质量［14］。
健脾安胎方以黄芪、阿胶珠为君，益气养血以滋养胎元；党参、炒白术、熟地黄、炒白芍为臣，健脾和中、滋补阴血以纳胎；菟丝子、桑寄生、枸杞子、续断为佐，补肝肾、固冲任、强腰以系胎；配伍黄芩、墨旱莲、苎麻根，加强敛阴止血之功；甘草调和诸药，苏梗理气和胃，共为使药。既往临床队列研究发现，健脾安胎方可以改善先兆流产患者阴道出血、腹痛等症状，提高患者血清β-hCG等性激素水平，安全性高［15］。动物实验表明，健脾安胎方可能通过促进促性腺激素释放激素长周期超排卵小鼠子宫内膜整合素β3、白血病抑制因子以及腺上皮细胞雌孕激素受体的表达，从而改善其子宫内膜容受性，提高妊娠率［16］。另外，健脾安胎方中多种药物可调节孕鼠母胎界面免疫环境从而改善妊娠结局，如白术可调节复发性流产小鼠子宫组织中辅助性T细胞17/调节性T细胞的平衡［17］；黄芩可通过调控M1/M2型巨噬细胞极化平衡，调节复发性流产孕鼠胎盘局部母胎界面异常炎症反应［18］。提示健脾安胎方在促进胚胎着床、治疗先兆流产方面有很好的效果，如改善临床症状、提升性激素水平、增强子宫内膜容受性以及调节免疫环境。本研究比较了是否联用健脾安胎方保胎治疗患者的妊娠相关结局指标，以明确孕早期健脾安胎方对IVF-ET患者妊娠结局的改善作用。结果表明，健脾安胎方可以显著提高胚胎种植率、临床妊娠率和活产率。
本研究进一步根据年龄和卵巢功能进行亚组分析。现代医学认为，育龄期女性的生育力是一个逐渐下降的过程，并在35岁以后加速下降，因此，生殖学家将女性年龄超过35岁视为“高龄”（生殖年龄）［19］。早在两千多年前，《黄帝内经》也提出“女子五七，阳明脉衰，面始焦，发始堕”的理论［20］。故将患者年龄以35岁为界分为高龄组和适龄组进行亚组分析。卵巢储备功能低下是女性不孕和辅助生殖失败的最常见原因之一，来源于美国辅助生殖技术协会和美国疾病控制与预防中心的422 949例辅助生殖周期的大样本数据显示，卵巢储备功能低下患者的活产率较卵巢功能正常女性降低40%~50%［21］。2023年AMH临床应用的专家共识将提示卵巢储备功能减退的AMH截断值水平定义在1.68 ng/mL［22-23］。本研究将患者按照AMH水平分为卵巢储备功能减退组和卵巢储备功能正常组进行亚组分析。结果显示，健脾安胎方对35岁及以上群体和卵巢储备功能减退患者的妊娠结局改善更为明显，可能由于高龄组和卵巢储备功能减退组不孕因素主要以卵子质量和数量不足为主［24］，而质量不佳的卵母细胞会出现透明带硬化，导致后续胚胎胚泡扩张后未能破裂，从而无法着床［25］，但本研究将IVF-ET病例限定在移植两枚冻优胚的患者，在一定限度上减少了卵子质量对妊娠结局的影响。相比之下，适龄组和卵巢储备功能正常组不孕的原因更为复杂多样，除了卵子质量和数量问题外，还可能涉及其他生殖系统的异常或疾病，因此健脾安胎方对于这两组人群的改善效果相对欠佳。
本文研究了健脾安胎方对接受IVF-ET患者妊娠结局的改善作用；研究设计严格遵守随机对照原则，为健脾安胎方在接受IVF-ET患者中的推广应用提供了依据。但本研究也存在一些缺陷：首先，研究未施行盲法，这可能会导致结果具有主观偏差；再者，本研究的中药干预时间为胚胎移植当日，但是中医在流产的治疗中强调“预培其损”，这也可能是健脾安胎方在适龄组和卵巢储备功能正常组中未显示出明显改善作用的原因之一。最后，出于可行性考虑，本研究将IVF-ET病例限定在移植两枚冻优胚的患者，因此研究结果尚无法扩大应用于普通胚胎移植的患者。因此，在今后的研究中可以考虑将中药干预时间节点提前，并参考三盲设计进一步扩大IVF-ET入组人群，进一步明确健脾安胎方在各等级胚胎移植患者中是否有普遍的改善作用，并明晰本方改善IVF-ET妊娠结局的最佳用法和适应人群。
综上，健脾安胎方联合常规黄体支持方案可提高IVF-ET术后患者的胚胎种植率、临床妊娠率和活产率，其在高龄患者和卵巢储备功能减退患者中效果更为显著。本研究为健脾安胎方在辅助生殖中的应用提供了循证学依据。
Acknowledgments
研究得到浙江省重点研发计划（2021C03080）和国家中医药管理局全国名老中医药专家传承工作室建设项目（国中医药人教函〔2022〕75号）支持
Acknowledgments
This work was supported by the Key R&D Plan of Zhejiang Province (2021C03080), and National Famous Traditional Chinese Medicine Expert Inheritance Studio Construction Project of the National Administration of Traditional Chinese Medicine (No. 75 letter from the Department of Personnel and Eduation, National Administration of Traditional Chinese Medicine, 〔2022〕)
［缩略语］
体外受精-胚胎移植（in vitro fertilization-embryo transfer，IVF-ET）；抗米勒管激素（anti-Müllerian hormone，AMH）；人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，hCG）；体重指数（body mass index，BMI）
利益冲突声明
所有作者均声明不存在利益冲突
Conflict of Interests
The authors declare that there is no conflict of interests
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