Abstract
基于18氟—脱氧葡萄糖（18F-FDG）的正电子发射计算机断层显像（PET）技术的脑代谢网络分析方法，可以反映大脑在正常生理状态或疾病状态下的脑功能网络连接模式，目前已经初步应用于基础和临床的脑功能网络研究中。本研究根据颞叶癫痫患者的18F-FDG PET图像数据，构建了大脑皮层的代谢网络，并分别对左、右侧颞叶癫痫患者及对照组的网络属性进行了统计学分析。实验结果表明，颞叶癫痫患者大脑代谢网络的连接减弱，网络的拓扑结构发生了变化，网络的传输效率降低，即颞叶癫痫患者脑代谢网络连接出现广泛受损。本文研究证实，18F-FDG PET代谢脑网络分析可为利用PET影像诊断治疗癫痫这一疾病提供新的视角。
Keywords: 正电子发射计算机断层显像技术, 标准化摄取比率值, 癫痫, 脑代谢网络, 网络属性
Abstract
The establishment of brain metabolic network is based on 18fluoro-deoxyglucose positron emission computed tomography (18F-FDG PET) analysis, which reflect the brain functional network connectivity in normal physiological state or disease state. It is now applied to basic and clinical brain functional network research. In this paper, we constructed a metabolic network for the cerebral cortex firstly according to 18F-FDG PET image data from patients with temporal lobe epilepsy (TLE).Then, a statistical analysis to the network properties of patients with left or right TLE and controls was performed. It is shown that the connectivity of the brain metabolic network is weakened in patients with TLE, the topology of the network is changed and the transmission efficiency of the network is reduced, which means the brain metabolic network connectivity is extensively impaired in patients with TLE. It is confirmed that the brain metabolic network analysis based on 18F-FDG PET can provide a new perspective for the diagnose and therapy of epilepsy by utilizing PET images.
Keywords: Positron emission tomography, Standardized uptake value ratio, Epilepsy, Brain metabolic network, Network characteristic
0. 引言
我国癫痫患病人数约占世界癫痫患病人数的20%，患病人数众多[1]。由于癫痫发作具有突发性、反复性，且发作时大多表现为抽搐、口吐白沫甚至伴随着尿失禁，所以癫痫患者大多具有强烈的“病耻感”[2]，癫痫患者的抑郁症患病率是正常人群的3倍，癫痫伴抑郁患者自杀率为普通人群的29倍[3]。因此，癫痫的治疗对于减少患者的身体和心理伤害，提高他们的生活质量具有重大的意义。
在癫痫患者中，有30%的患者患有药物难治性癫痫，药物可以降低癫痫发作频率，但不能完全控制癫痫发作[4]。目前，用于癫痫诊断和治疗的医学手段众多，例如头皮脑电图（electroencephalography，EEG）、核磁共振成像（magnetic resonance image，MRI）和电子计算机断层扫描（computed tomography，CT）等，但均存在一定局限。EEG，虽然时间分辨率高，但空间分辨率低，且无法充分识别深层病变和快速蔓延的癫痫发作，会导致致痫灶定位信息不准确，甚至误诊[5]。MRI和CT，虽然弥补了头皮EEG信号空间分辨率低的不足，但不能判断非结构性的病变，用来定位致痫灶仍然具有一定的局限性[6]。
使用18氟-脱氧葡萄糖（18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG）作为显像剂的正电子发射计算机断层显像（positron emission tomography，PET）技术，其空间分辨率高且能显示出其他仪器无法显示出的大脑功能异常区域，近年来已经广泛应用于癫痫患者术前致痫灶的定位研究[7-9]。已有大量研究证实，利用脑网络进行PET图像分析，可以更好地反映大脑代谢的差异，以便更深入地分析PET图像。朱毓华等[10]研究发现，行为变异型额颞叶痴呆（behavioral variant frontotemporal lobar degeneration，bvFTD）患者脑部葡萄糖的代谢特征，在网络连接水平与疾病的特异性相关。Morbelli等[11]研究发现，阿尔兹海默症（Alzheimer's disease，AD）患者和轻度认知障碍患者大脑代谢均具有典型的连接异常，根据二者代谢差异分析能够更加准确地鉴别这两种疾病。这些研究都证明了构建与分析大脑代谢网络在神经系统疾病中的重要作用。
脑网络根据性质可分为：结构网络和功能网络。相应地，脑网络连通性分析方法也分为结构连通性分析和功能连通性分析[12-14]。代谢连通性分析，属于功能连通性分析的一个分支，其与传统的功能连通性分析相比，更有利于将大脑网络的差异可视化。已有研究表明，癫痫在发作间期致病灶处残留的神经元数量少于正常组织中的神经元数量[8]，因此致痫灶处摄取的18F-FDG显像剂减少，与正常的脑组织有较大的代谢差异。因此，本研究选择使用18F-FDG代谢连接来构建癫痫患者的大脑网络。
在本研究中，根据PET图像计算了各脑区标准化摄取比率值（standardized uptake value ratio，SUVR）的相关性；基于这一相关性矩阵构建了大脑的代谢网络；基于复杂网络理论对颞叶癫痫患者大脑的代谢网络进行了分析。此外，本文还对比分析了左侧颞叶癫痫患者、右侧颞叶癫痫患者及对照组的脑代谢网络的拓扑性质。本文通过分析颞叶癫痫患者大脑代谢网络属性的特点及改变情况，期望达到利用PET诊断癫痫的目的。
1. 脑皮层代谢网络构建
脑代谢网络，是大脑中不同的区域组成的代谢功能连接的集合，是反映大脑复杂功能运转的重要指标[15]，已成为神经科学研究的一个重要领域。脑代谢网络的构建是基于脑区之间的代谢相关性分析，分为PET数据收集及预处理、脑区分割以及脑区间的皮尔逊相关系数计算三个步骤。
1.1. PET数据收集及预处理
1.1.1. PET数据收集
本研究收集了天津全景医学影像诊断中心2019年12月—2023年6月颞叶癫痫患者35例。所有患者术前均进行了EEG、MRI的T1序列和 PET 检查，随后进行了电极植入手术。排除标准包括：① 10岁以下或65岁以上；② 非颞叶癫痫MRI结构或EEG信号异常，如额叶癫痫等任何非颞叶结构病变；③ 双重颞叶癫痫患者。本研究根据排除标准共排除10例患者，最终纳入25例颞叶癫痫患者作为试验组。由于PET具有较强辐射，不能对健康人做18F-FDG PET扫描，因此本研究选择15例年龄、性别匹配且排除神经系统疾病的患者作为统计参数分析的对照组。具体分组如下：
（1）对照组：15例（男8例，女7例），排除神经系统疾病的患者。
（2）试验组Ⅰ组：左侧颞叶癫痫患者10例（男6例，女4例），术前进行了 EEG、MRI 的T1序列和 PET 检查，并进行了电极植入手术，临床医生确定为左侧颞叶病变的癫痫患者。
（3）试验组Ⅱ组：右侧颞叶癫痫患者15例（男9例，女6例），术前进行了 EEG、MRI 的T1序列和 PET 检查，并进行了电极植入手术，临床医生确定为右侧颞叶病变的癫痫患者。
本研究通过了河北工业大学生物医学伦理委员会的审批（批文编号：HEBUThMEC2022003），且授权可以使用相关数据，所有受试者均签署了知情同意书。
18F-FDG PET影像集获取：所有受试者注射18F-FDG前禁食4 h以上。应用PET/CT一体机（Ingenia 3.0T, Philips Medical Systems (Cleveland)，Inc.，美国）进行脑PET影像采集。所有受试者在注射18F-FDG时血糖正常（空腹血糖水平控制在3.9～11.0 mmol/L）。静脉注射18F-FDG显像剂（5.55～6.66 MBq/kg），视听封闭后卧床休息40 min，随后使用三维采集和飞行时间技术进行10 min的PET扫描。每个数据集包括90个层厚为2 mm、视野为256 mm（体素：2 × 2 × 2）的横断面PET图像。采用相同方案（120 kV；40 mA；螺距：0.813；层厚：2 mm）采集CT图像进行衰减校正。采用三维滤波反投影和标准CT衰减校正重建图像。
1.1.2. PET图像预处理
数据预处理的过程分为4步：① 格式转化：为了更好地处理数据，本研究首先将医学数字成像和通信标准（digital imaging and communications in medicine，DICOM）格式的原始PET数据转换为神经影像信息技术协议（neuroimaging informatics technology initiative，NIFTI）格式。② 空间配准：调整原点位置，本研究将所有受试者的原始脑图像与统计软件SPM12（University of London，英国）自带的PET标准脑模板进行空间配准。③ 标准化：为了消除受试者个体差异造成的像素差异，本研究采用2 mm × 2 mm × 2 mm大小的体素对每位受试者的颅脑PET图像进行重采样。④ 平滑：为减少信号丢失和随机噪声，本研究利用高斯滤波器对标准化后的PET图像进行平滑处理。每个个体预处理后的图像如图1所示。
图 1.
Image of 18F-FDG PET after preprocessing
18F-FDG PET 预处理后的图像
1.2. 脑区分割
本研究采用自动解剖脑图谱（anatomical automatic labeling，AAL）模板[7]，将大脑分割成90个脑区（每侧大脑半球各45个），其中颞叶区域名称及编号如表1所示。
表 1. Names and numbers of temporal lobe regions.
颞叶区域名称及编号
| 中文名称 | 编号 | 中文名称 | 编号 |
| 颞横回 | 79 | 颞中回 | 85 |
| 颞横回 | 80 | 颞中回 | 86 |
| 颞上回 | 81 | 颞极：颞中回 | 87 |
| 颞上回 | 82 | 颞极：颞中回 | 88 |
| 颞极：颞上回 | 83 | 颞下回 | 89 |
| 颞极：颞上回 | 84 | 颞下回 | 90 |
1.3. 脑区间的SUVR值及皮尔逊相关系数计算
提取上文分割的90个脑区中的标准化摄取值，选取代谢比较稳定的小脑作为参考区。每个脑区的SUVR值（以符号SUVR表示）的计算，如式(1)所示：
 |
1 |
其中，SUVRROI代表感兴趣区域（region of interest，ROI）的SUVR值，SUVRcerebellum代表小脑（cerebellum）的SUVR值。任意两个脑区之间的皮尔逊相关系数rxy计算，如式(2)所示：
 |
2 |
其中，xi、yi分别代表任意两个脑区的SUVR值，i代表三组受试者的每个个体，
、
分别代表任意两个脑区的平均SUVR值。根据式(2)计算任意两个脑区之间的相关系数，如果两个脑区的 SUVR 值在统计学上相关，则认为这两个脑区之间存在脑代谢连接，最终得到三组受试者的对称性（90 × 90）的相关矩阵R。
2. 实验结果和分析
本研究首先通过计算试验组Ⅰ组、试验组Ⅱ组及对照组的脑代谢网络连接矩阵以及绘制其大脑代谢连接示意图，直观地分析各组大脑代谢网络连接的差异。接着，通过计算试验组Ⅰ组、试验组Ⅱ组及对照组的大脑皮层代谢网络的小世界属性、全局效率、特征路径、聚类系数、中介值等属性，定量分析各组大脑代谢网络连接的差异。
2.1. 脑代谢网络连接
三组受试者的脑网络代谢连接矩阵如图2 所示。其中，每幅图右侧的彩条表示相关度（0～1），相关度越强，连接性越强。对比三幅图像发现，与对照组相比，试验组Ⅰ、Ⅱ组的大脑代谢连通性均明显降低。
图 2.
The brain network metabolic connectivity matrix in three groups of subjects
三组受试者的脑网络代谢连接矩阵
通过神经影像脑连接组可视化软件Brain Net viewer（北京师范大学，中国）将以上结果更加具象化，得到三组受试者的大脑代谢连接示意图如图3所示。
图 3.
The schematic representation of brain metabolic connectivity in the three groups of subjects
三组受试者的脑代谢连接示意图
图3 中，蓝点表示90个节点，节点之间的连线表示连接的强度；右侧的标尺标示出节点间相关性的强弱，相关性越强，连接越强。对比结果显示，试验组Ⅰ组、试验组Ⅱ组的大脑代谢在全脑均有不同程度的减弱。
2.2. 脑代谢网络属性分析
2.2.1. 脑代谢网络的“小世界”属性分析
确定网络是否具有“小世界”属性[16-17]的计算，如式(3)所示：
 |
3 |
其中，σ是受试者脑代谢网络的“小世界”属性值，C和L是受试者脑代谢网络的聚类系数和特征路径长度，Crnd和Lrnd是随机网络的聚类系数和平均最短路径长度的平均值。如果σ > 1，则表明该受试者脑代谢网络具有“小世界”属性，且σ越大，网络的“小世界”属性值越大，网络的传输效率越高[7]。三组受试者的“小世界”属性值如表2所示。
表 2. The “small-world" properties of brain metabolic networks in the three groups of subjects.
三组受试者的脑代谢网络的“小世界”属性
| 分类 | σ值 |
| 对照组 | 1.402 4 |
| 试验组Ⅰ组 | 1.205 4 |
| 试验组Ⅱ组 | 1.256 3 |
从表2中可以看出，试验组Ⅰ组、试验组Ⅱ组和对照组均具有“小世界”属性，且试验组Ⅰ组和Ⅱ组的“小世界”属性均小于对照组脑代谢网络的“小世界”属性。实验结果表明，颞叶癫痫患者的脑代谢网络的“小世界”属性减弱。
2.2.2. 脑代谢网络的全局效率属性分析
全局效率是一种测量网络集成度的基础参数[16-17]。全局效率的计算，如式(4)所示：
 |
4 |
其中，E是受试者脑代谢网络的全局效率值，N是网络节点的个数，i、j是网络中任意两个节点，Lij是节点i和j之间的最短路径。从式(4)可以看出，网络的平均全局效率值越大，网络信息传递的越快。三组受试者的脑代谢网络的平均全局效率值如图4所示。
图 4.
The mean global efficiency of brain metabolic networks in the three groups of subjects
三组受试者的脑代谢网络的平均全局效率
从图4可以看出，试验组Ⅰ组和Ⅱ组的脑代谢网络的平均全局效率均低于对照组，这说明颞叶癫痫患者的脑代谢网络的信息传递效率降低。
2.2.3. 脑代谢网络的最短路径属性分析
最短路径，是网络中某一节点的信息到达另一节点的最优路径[16-17]。最短路径的计算，如式(5)所示：
 |
5 |
其中，L是受试者脑代谢网络的最短路径值，N是网络节点的个数，i, j是网络中任意两个节点，V是网络中的所有节点，Lij是节点i和j之间的最短路径。从式(5)可以看出，节点的最短路径越短，则该节点与其它节点之间隔离信息的能力越差，信息传递的效率越高[9]。三组受试者的脑代谢网络的平均最短路径值如图5所示。
图 5.
The shortest path of the brain metabolic network in the three groups of subjects
三组受试者的脑代谢网络的最短路径
从图5可以看出，试验组Ⅰ组和Ⅱ组的最短路径长度均要高于对照组，这说明颞叶癫痫患者的脑代谢网络的信息传递效率降低。
2.2.4. 脑代谢网络的聚类系数属性分析
聚类系数测量的是相邻节点之间的连通度[16-17]。脑代谢网络的聚类系数计算，如式(6)所示：
 |
6 |
其中，C是受试者脑代谢网络的聚类系数值，N是网络节点的个数，i是网络节点的序号，Ki表示与节点i实际相连的节点数，即节点i的连接度，Ei指该节点与其他节点间实际存在的边数，当Ki < 2，Ci = 0。从式(6)中可以看出，网络节点的聚类系数越大，网络的局部信息传递的效率越高。三组受试者的脑代谢网络的聚类系数值如图6所示。
图 6.
Clustering coefficients of temporal lobe regions in the three groups of subjects
三组受试者颞叶脑区的聚类系数
图6中，横坐标表示的是AAL模板中代表左、右侧颞叶的各自6个脑区，具体名称如表1所示，纵坐标表示为网络的聚类系数值。从图6左图中可以看出，在左侧颞叶脑区中试验组Ⅰ组的聚类系数均小于试验组Ⅱ组及对照组。从图6右图中可以看出，在右侧颞叶脑区中试验组Ⅱ组的聚类系数均小于试验组Ⅰ组及对照组。以上结果说明，颞叶癫痫患者的脑代谢网络的局部传输效率降低，代谢减弱。
2.2.5. 脑代谢网络的中介中心性属性分析
中介中心性反映整个网络的局部连接状况[16-17]，其计算如式(7)所示：
 |
7 |
其中，bi是受试者脑代谢网络的中介中心性值，N是网络节点的个数，ρhj是节点h和j之间的最短路径数量，ρhj(i)是h和j之间通过节点i的最短路径数量。从式(7)可以看出，一个节点的中介值越大，参与最短路径的连接就越多，传输效率就越高。三组受试者的脑代谢网络的中介中心性值如图7所示。
图 7.
The betweenness centrality of temporal brain regions in the three groups of subjects
三组受试者颞叶脑区的中介中心性
图7中，横坐标表示的是AAL模板中代表左、右侧颞叶的各自6个脑区，具体名称如表1所示，纵坐标表示为受试者脑代谢网络的中介中心性值。从图7左可以看出，试验组Ⅰ组的中介中心性值在左侧颞叶区普遍低于试验组Ⅱ组及对照组。从图7右可以看出，试验组Ⅱ组的中介中心性值在右侧颞叶区普遍低于试验组Ⅰ组及对照组。以上结果说明，颞叶癫痫患者脑代谢网络的局部传输效率降低。
3. 讨论
本文研究结果表明，与对照组相比，颞叶癫痫患者脑代谢网络的属性发生了改变：颞叶癫痫患者的平均全局效率降低，“小世界”属性减弱，最短路径长度增加，这表明颞叶癫痫患者脑代谢网络中的传输距离增加，信息传递效率降低，全脑网络连接水平减弱。这些研究结论与以往的研究一致[9-10, 18-21]，进一步证实了癫痫患者的大脑代谢网络出现了异常，癫痫不只是传统意义上认为的局部致痫灶造成的异常放电，而是一种大面积脑网络紊乱性疾病。
据本课题组所知，用代谢网络研究癫痫患者PET影像的研究虽然不多，但此方法已经被广泛应用于AD的研究。因此，本研究在方法的选择上参考了AD患者PET影像的研究方法。已有大量研究表明，AD患者表现为低代谢，与癫痫患者具有相同的代谢特征。在相关的AD脑代谢网络研究中[20, 22-23]，AD患者的大脑信息传递需要通过的距离增加，代谢连接被破坏，全脑代谢网络连接水平减弱。为进一步验证本文研究方法的客观性及一般性，本研究利用公开数据集对AD患者的部分脑代谢网络属性进行了分析，并与对照组进行了比较，结果如图8所示。
图 8.
Network characteristic comparison of different kinds of diseases
不同类型疾病的网络属性对比
图8中，横坐标表示的是小世界属性、全局效率、平均最短路径三个网络属性指标，纵坐标为网络属性的数值。从图8可以看出，癫痫患者和AD患者较对照组全局效率、小世界属性均明显降低，特征路径长度明显增加，这表明与癫痫患者同样表现为18F-FDG低代谢的AD患者的脑代谢网络连接水平减弱。该结果与以往的研究结果一致，进一步证实了本研究方法的客观性及一般性。
4. 结论
本研究旨在探索颞叶癫痫患者的大脑葡萄糖代谢的变化，分析其与对照组大脑代谢连接的差异以及脑代谢网络属性的差异。基于颞叶癫痫患者的18F-FDG PET图像数据，通过计算SUVR值，引入皮尔逊相关系数矩阵，构建大脑皮层的代谢网络，并对网络属性进行统计学分析。实验结果表明，试验组Ⅰ组和Ⅱ组均表现为代谢水平降低，这表明大脑的代谢连通性减弱。而且试验组Ⅰ组和Ⅱ组的整个脑代谢网络的拓扑结构均发生了变化，这说明脑代谢网络连接出现了大面积异常。癫痫不只是传统意义上认为的局部致痫灶造成的异常放电，而是一种大面积脑网络紊乱性疾病。18F-FDG PET代谢脑网络分析为利用PET影像诊断治疗癫痫提供了新的视角。
重要声明
利益冲突声明：本文全体作者均声明不存在利益冲突。
作者贡献声明：纪璇是本研究实验设计、实验研究、数据分析和论文写作的执行人；屈若为负责实验设计和知识性内容审阅；王召楠负责实验数据收集和预处理；王石峰负责医学影像数据的收集及标注；徐桂芝教授是基金的负责人，负责论文的指导与审阅。
伦理声明：本研究通过了河北工业大学生物医学伦理委员会的审批（批文编号：HEBUThMEC2022003）。
Funding Statement
国家自然科学基金资助项目（51977060）
National Natural Science Foundation of China
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