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. 2024 Sep 16;46(4):e20240040. doi: 10.1590/2175-8239-JBN-2024-0040en
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Age and Epstein-Barr viral load at diagnosis of post-transplant lymphoproliferative disease are associated with patient survival in kidney transplant recipients

Diogo Francisco 1, Lúcio Requião-Moura 2,3, Rui Nogueira 4, Rodrigo Nóbrega Alencar 2, Renato Demarchi Foresto 2, Helio Tedesco-Silva 2,3, José Medina Pestana 2,3
PMCID: PMC11405000  PMID: 39284027

Abstract

Introduction:

This study investigated variables associated with mortality in kidney transplant recipients (KTRs) diagnosed with post-transplant lymphoproliferative disease (PTLD) and a simultaneous Epstein-Barr virus (EBV) viremia.

Methods:

This was a retrospective cohort study enrolling KTRs diagnosed with PTLD between 2018 and 2020. Outcome: death within two years after diagnosis.

Results:

Among 1,625 KTRs who collected EBV viremia (by PCR, 2018–2020) for any reason, 238 (14.6%) had a positive viral load and 41 (17.2%) simultaneous PTLD. These 41 patients were 40.1 years old at diagnosis and 8.6 years after transplantation; 26.8% were induced with rATG and 92.7% were maintained on tacrolimus and azathioprine (TAC/AZA) as immunosuppressive regimen. Lymph nodes (75.6%) was the most common site of PTLD, followed by the gastrointestinal tract (48.8%), with 61.0% at Lugano stage IV and 80.5% monomorphic PTLD. The mean EBV viral load was 12,198 IU/mL. One- and two-year patient survival post-diagnosis was 60.4% and 46.8%, respectively. In the Cox regression analysis, age at PTLD diagnosis (HR for each year = 1.039; p < 0.001) and EBV viral load (HR for each log = 1.695; p = 0.026) were associated with risk of death.

Conclusion:

This study suggests that in patients predominantly on TAC/AZA, PTLD with simultaneous EBV positive viral load is a late event, and worse survival is associated with older age and EBV viral load at diagnosis.

Keywords: Post-transplant lympho-proliferative disease, Epstein-Barr virus, Outcomes

Introduction

Post-transplant lymphoproliferative disease (PTLD) stands as a relevant cause of morbidity and mortality after solid organ transplantation (SOT), encompassing a diverse spectrum of conditions characterized by abnormal lymphoid or plasma cell proliferation 1 . Despite the 11-fold increased risk of developing lymphoproliferative disease than the matched general population, compared with other SOT patients, kidney transplant recipients (KTRs) seem to have a lower cumulative incidence of PTLD 1,2,3 . After transplantation, the incident cases usually follow a bimodal wave: a first peak within the first year and another four or more years later, ultimately underscoring the association between the risk of PTLD and the net state of immunosuppression following transplantation 4 .

In terms of immunosuppressive drugs, the cumulative dose of anti-thymocyte globulin may be linked to an increased risk of PTLD, whereas anti-interleukin-2 receptor antagonists do not carry such an association 4,5 . Regarding the maintenance regimen, the use of tacrolimus or belatacept has been associated with an increased PTLD risk, whereas preliminary data suggest a lower incidence and slower progression with regimens based on mTOR inhibitors, although some controversy regarding the degree of risk with cyclosporine and mycophenolate remians 4,6,7,8 . Beyond the intricate interplay of immunosuppressive agents, a significant majority of PTLD cases are strongly associated with Epstein-Barr virus (EBV), a herpesviridae oncovirus widely prevalent in the adult population 2,9,10,11 . Notably, a seronegative status must explain a higher proportion of cases in children, as serology mismatch emerges as a substantial risk for developing PTLD 1,3,11 .

The concept of reducing immunosuppression has been proposed as a strategy for managing PTLD, resulting in a wide range of long-term remission rates for early lesions in both adult and pediatric populations 12,13,14,15 . Different approaches have been suggested, including reducing exposure to calcineurin inhibitors (CNIs), discontinuing antiproliferative agents, transitioning to mTOR inhibitors, and, in severe cases, temporarily withdrawing all immunosuppression 1,3,9,16 . While reducing immunosuppression is intuitive and attractive, a retrospective study enrolling 101 patients with PTLD showed that the absence of CNI in the maintenance regimen was an independent risk factor for allograft loss 16 . Besides the lack of evidence to support these strategies, the monoclonal and EBV-negative PTLD are usually refractory to immunosuppression reduction 17,18 . In addition, given the strong association between PTLD and EBV infection, it is advisable to implement viral load surveillance and preemptive interventions in high-risk EBV-seronegative patients 1,9 . However, as of now, there is no conclusive evidence suggesting that the initial clinical management for PTLD should be differentiated based on EBV viremia, nor is there confirmation that viral load can reliably predict outcomes. Thus, in this study, we investigate the association between EBV viral load and the risk of death within two years after PTLD diagnosis among KTR who developed PTLD with simultaneous EBV viremia in a cohort predominantly maintained on tacrolimus and azathioprine as immunosuppressive regime.

Methods

Study Design and Population

This was a retrospective single-center cohort study carried out at Hospital do Rim, São Paulo – Brazil, enrolling KTRs with EBV viremia who were diagnosed with PTLD between 2018 and 2020. The last follow-up was two years after the diagnosis. The Ethics Committee of the Federal University of São Paulo approved the study (identification number CAEE 66577123.0.0000.5505, and approval number 6.142.405), and the informed consent was waived.

Eligible participants were KTRs of any age with PTLD diagnosis and a simultaneous positive EBV viremia. Patients with an EBV DNA load quantification in the period considered for the study were screened, those with a positive viremia were considered to seek the reasons for the viral load order, and all with a positive EBV viremia and histological diagnosis of PTLD were included.

Variables of Interest and PTLD Classification

Demographic variables of interest included age at transplantation and PTLD diagnosis, sex, chronic kidney disease etiology, immunological information such as the number of HLA mismatches, type of immunological induction at the transplantation and maintenance immunosuppression regimen, previous cytomegalovirus infection, or graft rejection episodes, and graft function estimated by CKD-Epi and tacrolimus blood levels at PTLD diagnosis. Regarding PTLD diagnosis, lymphoma staging and histologic characterization were included, as well as the type of extra-lymphatic involvement, types of treatments (reduction of immunosuppression, surgery, radiotherapy, or chemotherapy), and EBV viral load at PTLD diagnosis. In 2018, a polymerase chain reaction (PCR) assay for EBV DNA quantification was implemented at Hospital do Rim according to the World Health Organization (WHO) International Standard calibration system 19 . Samples were processed using whole blood. For patients with multiple positive EBV viral load tests, the measurement closest to the diagnosis was selected for analysis. Since EBV serological status before kidney transplant is only routinely requested to pediatric patients in our center, no consistent data was available. PTLD was classified according to histology based on the WHO criteria and also on the Lugano classification 9,20,21 .

Local Immunosuppression Approach and Prophylaxis

The immunosuppression approach at our center has changed in the last decade. Before 2014, patients with low immunological risk (cPRA < 50%) did not receive any induction, and the maintenance regimen was cyclosporin, azathioprine, and steroids for identical HLA and tacrolimus, azathioprine, and steroids for non-identical HLA or recipients of deceased donors. For patients with high immunological risk (cPRA ≥ 50%) the induction consisted of a cumulative dose of 5 mg/kg of thymoglobulin followed by tacrolimus, mycophenolic acid, and steroids. At that time, the antibody anti-IL-2 receptor (basiliximab) was the induction strategy for children and adolescent recipients. After 2015, the maintenance regimen was sustained, but all recipients except identical HLA received a 3.0 mg/kg single dose of thymoglobulin, as previously published 22,23,24 . All patients were maintained on 5 mg steroids for 30 days after transplantation. All KTRs received trimethoprim-sulfamethoxazole as P. jirovecii prophylaxis, and the strategy for CMV-event reduction risk was the preemptive treatment strategy, as previously published 25 . Patients with a high risk of latent tuberculosis infection received 6 months of isoniazid. For EBV infection, the center does not follow a preemptive routine testing, only performing EBV PCR test based on clinical decisions, including for not-concordant serologic EBV donor/recipient match.

After PTLD diagnosis, the approach at out center is to reduce the immunosuppressive regimen or withdrawing the immunosuppressive regimen and maintain patients on 0.5 mg/kg prednisone until the commencement of chemotherapy.

The PTLD clinical management was indicated according to the specialized local team, including the indication for and the type of chemotherapy, radiotherapy, and surgery when required.

Outcome

The outcome was death within 2 years after the PTLD diagnosis.

Statistical Analysis

Continuous variables are presented as median and interquartile range, and categorical variables are reported as frequency and percentage. Inferential statistical analysis included Mann-Whitney tests to compare continuous variables and chi-square tests to compare categorical variables. Patient survival after PTLD diagnosis was estimated by Kaplan-Meyer and the outcome of interest by log-rank test. Multivariable backward-step Cox regression analysis was used to investigate possible variables associated with the probability of death after PTLD diagnosis. For Cox modeling, variables that reached a p-value ≤0.20 (arbitrarily defined) in the univariate analysis were selected. Statistical analyses were performed using Statistical Package for the Social Sciences (version 26; IBM, Armonk, NY, USA), and statistical significance was defined as P < 0.05, with a 95% confidence interval.

Results

Demographic Characteristics and PTLD Clinical Presentation

Among the 3,682 EBV viremia load quantification tests in 1,625 patients, 238 (14.6%) were identified with EBV viremia (Figure 1). The three most frequent reasons for ordering the EBV viremia test were lymphadenomegaly (n = 44; 18.5%), colitis (n = 42; 17.6%) and consumptive syndrome (n = 25; 10.5%).

Figure 1. Abbreviations: EBV: Epstein Barr Virus; KTRs: kidney transplant recipients; PTLD: Post-transplant lymphoproliferative disease. Population sample.

Figure 1

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Among KTRs with positive EBV viremia, 41 (17.2%) had PTLD. They were 29.6 (13.9–49.3) years old at transplantation and 40.1 (24.2–56.5) years old at diagnosis. The time between the transplant and the PTLD diagnosis was 8.6 (5.3–12.8) years. The baseline patient characteristics are summarized in Table 1. There was a predominance of deceased donors (58.5%), and induction immunosuppression regime was basiliximab or daclizumab in 36.6% and thymoglobulin in 26.8%. The maintenance immunosuppression regimen was tacrolimus, azathioprine, and prednisone in 92.7%, and only 3 patients were maintained on tacrolimus, mycophenolate, and prednisone. Eight patients (19.5%) had been treated for a previous acute rejection episode and nine (22.0%) for a CMV-related event. All the acute rejection episodes were cellular acute rejection and all patients were treated with high-dose steroids. The time between transplant and the acute rejection episode was 9.9 (1.0–15.1) months.

Table 1. Demographics characteristics stratified by survival status.

Variables Total Death
 p
No (n = 21) Yes (n = 20)
Baseline characteristics
Age at KT (years) 29.6 (13.9–49.3) 15.2 (6.8–41.4) 39.9 (28.6–49.6) 0.01
Male, n (%) 21 (51.2) 9 (42.9) 12 (60.0) 0.27
Deceased donor, n (%) 24 (58.5) 5 (23.8) 14 (70.0) 0.003
CKD etiology, (%) 0.53
Unknown 18 (43.9) 9 (42.9) 9 (45.0)
Glomerular disease 11 (26.8) 5 (23.8) 6 (30.0)
Diabetes 4 (9.8) 2 (9.5) 2 (10.0)
Others 7 (19.5) 5 (23.8) 3 (15.0)
Induction, n (%) 26 (63.4) 17 (81.0) 9 (45.0) 0.02
Anti-IL2 receptor 15 (36.6) 11 (52.4) 4 (20.0) 0.03
rATG 11 (26.8) 6 (28.6) 5 (25.0) 0.80
TAC + Pred + AZA, n (%) 38 (92.7) 21 (100) 17 (85.0) 0.06
Previous rejection treatment, n (%) 8 (19.5) 3 (14.3) 5 (25.0) 0.37
Previous CMV, n (%) 9 (22.0) 5 (23.8) 4 (20.0) 0.77
Variables at PTLD diagnosis
Age at diagnosis (years) 40.1 (24.2–56.5) 31.5 (15.3–46.6) 55.4 (35.7–57.3) 0.01
Time to diagnosis (years) 8.6 (5.3–12.8) 7.5 (4.7–12.4) 9.3 (6.8–13.2) 0.31
eGFR, mL/min/1.73m2 55.0 (39.0–79.5) 68.2 (49.5–95.5) 44.7 (31.0–67.3) 0.04
Tacrolimus levels, ng/mL* 5.70 (4.40–8.40) 5.70 (4.55–8.20) 5.70 (4.30–8.50) 0.65
EBV DNA quantification (IU/mL) 12,198(943.5–77,042.5) 1883(722–43,430) 17,797(1499–107,734) 0.20
WHO category, n (%) – – – 0.75
Early lesions 1 (2.4) 1 (4.8) –
Polymorphic PTLD 5 (17.2) 3 (14.3) 2 (10.0)
Monomorphic PTLD 33 (80.5) 16 (76.2) 17 (85.0)
Hodgkin lymphoma 2 (4.9) 1 (4.8) 1 (5.0)
Lugano classification, n (%) – – – 0.19
Stage I 4 (9.8) 3 (14.3) 1 (5.0)
Stage II 6 (14.6) 2 (9.5) 4 (20.0)
Stage III 6 (14.6) 5 (23.8) 1 (5.0)
Stage IV 25 (61.0) 11 (52.4) 14 (70.0)
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Abbreviations: AZA, azathioprine; CMV, cytomegalovirus; EBV, Epstein-Barr; eGRF, estimated glomerular filtration rate; KT, kidney transplant; Pred, prednisone; PTLD, post-transplant lymphoproliferative disease; rATG, rabbit anti thymocyte globulin; TAC, tacrolimus; WHO, World Health Organization. Note: LogEBV viral load 3.26 (2.85–4.61) vs. 4.25 (3.17–5.02) for survivors and non-survivors, respectively.

*For patients using tacrolimus-based regimen. Four patients were on cyclosporin-based regimen (levels: 178, 47, 127, and 102 ng/mL) and one patient was on Sirolimus (level: 4.4 ng/mL).

Regarding PTLD diagnosis, the bimodal distribution in time between transplantation and diagnosis was not observed. The time between the transplant and the PTLD diagnosis was 8.6 (5.3–12.8) years (Table 1); virtually all patients were diagnosed after one year of kidney transplant (n = 40, 97.6%) and nearly half were diagnosed after 10 years (n = 19, 46.3%;). Most were at stage IV of the Lugano Classification (61.0%), with histological findings compatible with monomorphic lymphoma (80.5%). After lymph nodes (75.6%), the gastrointestinal tract (48.8%) was the most frequent site, while only 2 patients had PTLD with central nervous system involvement (Table 2). The median EBV viremia load was 12,198 (943.5–77,042.5) IU/mL. Thirty-three patients (80.5%) were treated with chemotherapy, 11 (26.8%) required oncologic surgery or surgery to manage complications, and two (4.9) required radiotherapy.

Table 2. PTLD sites involved.

Sites involved Total N (%)
Spleen/Lymph node 31 (75.6)
Gastrointestinal tract 20 (48.8)
Liver 3 (9.8)
Lung 3 (7.3)
Bone marrow 2 (4.9)
Graft 2 (4.9)
CNS 2 (4.9)
Skin 1 (2.4)
Eye 1 (2.4)
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Note: some patients had more than one site involved. Abbreviations: CNS, Central Nervous System.

Outcome

One- and two-year patient survival was 60.4% and 46.8%, respectively (Figure 2). The lead cause of death was sepsis, which occurred in 11 patients (55.0%), 4 of them as a complication of intestinal perforation by the neoplasia and other four patients died because of advanced neoplasia. The cause of death and time after the PTLD diagnosis are summarized in the Table 3. Among the survivors, one patient experienced graft failure 17 months post-PTLD diagnosis due to a recurrence of IgA nephropathy. Additionally, three other patients were lost to follow-up at 3.2, 11.5, and 11.5 months after their PTLD diagnosis.

Figure 2. Patient survival after PTLD. Among survivors, one patient had graft failure 17 months after the PTLD diagnosis because of IgA nephropathy recurrence, and other three lost the follow-up (3.2, 11.5, and 11.5 months after the diagnosis).

Figure 2

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Table 3. Causes of death.

Patient CKD etiology Immunological induction (y/n)/baseline immunosuppression Site of PTLD involvement Treatment Time between diagnosis and death (months) Cause of death
1 Unknown No/CSA-AZA Spleen/LN, BM, lung, skin No <1 Sepsis
2 CTIN Yes (Thymo)/TAC-AZA CNS CTx 8.5 Sepsis
3 Unknown No/TAC-AZA Spleen/LN No 8.6 Advanced neoplasia
4 Diabetes Yes (Thymo)/TAC-AZA Liver CTx 23.2 Unknown death during the treatment
5 Unknown No/TAC-AZA Gastrointestinal tract CTx 15.9 Acute myocardial infarction
6 CAKUT Yes (BAS)/TAC-AZA Liver CTx/RTx 11.4 Sepsis
7 Glomerular disease Yes (BAS)/TAC-AZA Spleen/LN CTx/RTx 4.0 Sepsis
8 Glomerular disease Yes (Thymo)/TAC-AZA Graft, Spleen/LN CTx 0.8 Pulmonary embolism
9 Unknown No/TAC-AZA Spleen/LN, gastrointestinal tract CTx 7.4 Neoplasia (in palliative care)
10 Glomerular disease No/CSA-AZA Gastrointestinal tract CTx/Surgery 0.6 Intestinal perforation (as a complication of neoplasia)
11 Unknown No/TAC-AZA Graft, spleen/LN No 3.4 Neoplasia (in palliative care)
12 Unknown No/TAC-AZA Spleen/LN Surgery 0.3 Intestinal perforation (as a complication of neoplasia)
13 Unknown No/CSA-AZA Spleen/LN, gastrointestinal tract Surgery 0.9 Intestinal perforation (as a complication of neoplasia)
14 Unknown Yes (BAS)/TAC-AZA Spleen/LN, gastrointestinal tract Surgery 0.6 Intestinal perforation (as a complication of neoplasia)
15 Glomerular disease Yes (Thymo)/TAC-AZA Gastrointestinal tract CTx 13.7 Pneumonia
16 Diabetes Yes (Thymo)/TAC-AZA Spleen/LN, gastrointestinal tract CTx 20.0 COVID-19
17 Unknown No/TAC-AZA Spleen/LN, liver CTx 0.3 Sepsis
18 Glomerular disease Yes (BAS)/TAC-AZA Spleen/LN, gastrointestinal tract CTx 1.9 Advanced neoplasia
19 Glomerular disease No/TAC-AZA Spleen/LN, gastrointestinal tract CTx/Surgery 2.7 Advanced neoplasia
20 Hypertension No/TAC-AZA Spleen/LN, gastrointestinal tract CTx/Surgery 0.2 Sepsis
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Abbreviations: BAS, basiliximab; CAKUT, congenital anomalies of the kidney and urinary tract; CTIN, Chronic tubulointerstitial nephritis; CTx, chemotherapy; LN, lymph node; RTx, radiotherapy; Thymo, thymoglobulin.

Demographic and PTLD characteristics were compared between patients who survived and those who died (Tables 1). Compared with survivors, patients who died were older at kidney transplant (39.9 vs. 15.2 years, p = 0.01) and PTLD diagnosis (55.4 vs. 31.5 years, p = 0.04). As pediatric kidney transplants in our center are predominantly performed with deceased donors and were induced with antibody anti-IL-2 receptors before 2015, more survivors had received a graft from a deceased donor (70.0 vs. 23.8%, p = 0.003) and induction with basiliximab or daclizumab (52.4 vs. 20.0%, p = 0.03), reflecting the difference in age range. Lastly, among the survivors, the maintenance immunosuppressive regimen was based on tacrolimus and azathioprine in all cases (100% vs. 85.0%, p = 0.06), and they tended to have a lower EBV viral load at diagnosis (1,883 vs. 17,797 IU/mL, p = 0.20). Both survivors and non-survivors had similar frequencies of type of lesions regarding the WHO classification (p = 0.75). Most patients in the Lugano IV died (70.0 vs. 52.4%).

Cox Regression for Death

Three variables were considered for Cox regression: age at diagnosis, Lugano stage (IV vs. others), and the log of EBV viral load at diagnosis (Table 4). The maintenance immunosuppressive regimen was not included because tacrolimus and azathioprine was the regimen for almost all patients (92.7%). After the final step of the multivariable analysis, each increasing year of age at diagnosis was associated with a 4% higher risk of death (HR = 1.039; 95%CI = 1.017–1.062; p < 0.001), while each increasing unit in log of EBV viral load increased the risk by 70% (HR = 1.695; 95%CI = 1.066–2.695; p = 0.027).

Table 4. Cox regression for death.

Variables HR 95% CI P
Age at diagnosis (each year) 1.039 1.017–1.062 <0.001
EBV viral load (each log) 1.695 1.066–2.695 0.026
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Note: Variables included in the model: age at diagnosis, Lugano stage, and viral load at diagnosis. The maintenance immunosuppressive regimen was not included due to tacrolimus and azathioprine was the regimen in virtually all patients, and eGFR due to the collinearity with age at diagnosis. Abbreviations: EBV, Epstein-Barr virus.

Discussion

Despite improvements in therapy, PTLD remains an important cause of morbidity and mortality among KTRs, and a high proportion of PTLD is associated with EBV infection 3 . While determining EBV viremia is a straightforward and non-invasive strategy that could be used as a surrogate marker for the net state of immunosuppression, the association between EBV viral load and long-term PTLD outcomes remains relatively unexplored. Over the three-year inclusion period in our study, we assessed 41 patients diagnosed with PTLD. Most of them were young adults experiencing late-onset disease, with no apparent bimodal distribution of time to PTLD onset after kidney transplantation. The 2-year patient survival was lower than 50%. Of note, we only included patients with detectable EBV viral load in whole blood, and more than 90% of patients were maintained on tacrolimus and azathioprine as immunosuppressive regime before diagnosis.

We observed an association between EBV DNA viral load and 2-year patient survival after PTLD diagnosis. While systematic quantification of EBV DNA might spur the search for early diagnosis, some guidelines recommend regular screening, particularly in IgG seronegative patients who have received grafts from IgG-positive donors, for up to one year following a kidney transplant 3,9,26 . The management strategy for asymptomatic patients with elevated viral loads remains uncertain, although it has been suggested that immunosuppression should be reduced these patients 26 . On the other hand, in symptomatic patients who present with clinical conditions possibly linked to PTLD, such as lymphadenopathy or mass lesions involving gastrointestinal or cerebral sites, a positive EBV viremia can be a valuable clue for clinical investigation 9,27 , although sensitivity and specificity of viremia are limited 28,29 . Yet, the association between viral load and disease severity and the impact of viral load on patient outcomes has not been thoroughly explored. While we cannot definitively determine whether a higher viral load signifies more severe disease or is a predictor of an immunosuppressed state, our preliminary data suggest that it may be an early indicator of mortality.

Significant differences were observed in our cohort when comparing survivors with non-survivors, with survivors being much younger. This finding was confirmed in the multivariable analysis, with a 4% higher risk per year of age, even in a cohort of relatively young patients: 40.1 years old at transplant and diagnosis. Our service, transplants are predominantly performed in adult patients, resulting in a mean age of transplantation in our cohort of 29.6 years, strikingly lower than other reported series 1,30 . Of note, pediatric solid organ transplant recipients with PTLD seem to exhibit a more favorable prognosis, with a 5-year overall survival rate of 70–75% 31,32 . Therefore, the relatively young profile may partly explain the comparatively lower mortality rate observed in our series, although only 31.8% of patients were transplanted at their pediatric age. While there is some evidence of a recent trend towards a lower early PTLD incidence 33,34,35 , youth remains a significant risk factor for early onset and primarily non-monomorphic EBV-related disease 36 .

In contrast to previous findings 31,34,35,37 , our patients did not exhibit the characteristic bimodal temporal distribution of PTLD, which typically manifests with a predominance of late onset cases. Intriguingly, our sample, comprised solely of EBV-related PTLD cases, did not reveal a peak in PTLD incidence during the early post-transplantation period, with 97.6% of cases diagnosed one year after transplantation. The precise reasons for this phenomenon are unclear, but our peculiar approach to immunosuppressive regimens may play a role in these findings.

As PTLD is a direct consequence of immunosuppression, it is logical to anticipate that its patterns would evolve with these changes. Over time, there has been a notable reduction in the doses of rabbit antithymocyte globulin (rATG), with current dosages appearing to be well-tolerated 38 . In our center, we also reduced the total dose of rATG as induction therapy to a single dose of 3.0 mg/kg, even in high-risk patients, such as candidates for retransplantation 22,23,39 . Our study, however, did not aim to explore the association between immunosuppressive regimens and the risk of PTLD development. Instead, we focused on assessing the risk of death following a PTLD diagnosis. Notably, less than one-third of our patients (26.8%) received rATG, and it was observed that the frequency of non-survivors was higher among those who did not receive any induction therapy. This finding is not easily explained, as the specific role of each immunosuppressive agent in patients taking multiple agents for maintenance remains unclear. While immunological induction involving T-cell depletion appears to influence early PTLD cases, late stage disease seems to be more closely associated with cumulative immunosuppression 1 . Additionally, patients with low immunological risk who did not undergo induction were initiated on azathioprine. This decision has been associated with a higher risk of late PTLD development 1 but a lower risk of death, a trend confirmed by our present study.

Herein, the Lugano classification was used for staging PTLD 20 . This system categorizes PTLD from stage I, indicating disease limited to a single group of adjacent lymph nodes, to stage IV, signifying extra-lymphatic involvement at non-contiguous sites. While certain factors like bone marrow and cerebral involvement have been considered as potential risk factors for mortality, no specific visceral involvement has shown a significant impact on prognosis 3 . In contrast, a study conducted using data from the German Pediatric-PTLD registry, which included information from 55 pediatric solid organ transplant recipients (26 of whom received kidney transplants), observed a 5-year disease-free survival rate of 11% for patients in stage IV, as opposed to 61% and 80% for those in stages I/II and III, respectively 40 . Furthermore, the study found that stage IV was associated with a six-fold higher risk of mortality in the multivariable analysis. Our study did not observe an association between the Lugano staging system and survival within two years of diagnosis. It is important to note that no validated staging system is currently available to guide clinical decision-making or provide reliable prognostic information 9 .

The present study has several limitations that should be highlighted. The first is the relatively small number of patients included. Although we have specified the inclusion criteria, focusing on patients with simultaneous EBV-positive viremia at the time of PTLD diagnosis, the limited sample size restricts our ability to conduct a robust multivariable analysis to explore the variables associated with mortality. However, as far as we know, this is the first study investigating this specific cluster of patients and assessing the association between viral load and outcomes, which is a significant contribution to the field. Furthermore, there are potential limitations inherent to the retrospective nature of our study. This design carries the risk of selection bias, missing values for certain variables, and the lack of information regarding EBV serology prior to transplantation.

Acknowledgements

This project was funded by Hospital do Rim/Fundação Oswaldo Ramos.

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Idade e carga viral de Epstein-Barr no diagnóstico de doença linfoproliferativa pós-transplante estão associadas à sobrevida de pacientes em receptores de transplante renal

Diogo Francisco 1, Lúcio Requião-Moura 2,3, Rui Nogueira 4, Rodrigo Nóbrega Alencar 2, Renato Demarchi Foresto 2, Helio Tedesco-Silva 2,3, José Medina Pestana 2,3

Resumo

Introdução:

Este estudo investigou variáveis associadas à mortalidade em receptores de transplante renal (RTR) diagnosticados com doença linfoproliferativa pós-transplante (PTLD, do inglês post-transplant lymphoproliferative disease) e viremia simultânea pelo vírus Epstein-Barr (EBV).

Métodos:

Estudo de coorte retrospectivo incluindo RTR diagnosticados com PTLD entre 2018 e 2020. Desfecho: óbito em até dois anos após diagnóstico.

Resultados:

Entre 1.625 RTR que realizaram coleta de viremia para EBV (por PCR, 2018–2020) por qualquer motivo, 238 (14,6%) apresentaram carga viral positiva e 41 (17,2%) PTLD simultânea. Esses 41 pacientes tinham em média 40,1 anos ao diagnóstico e 8,6 anos após o transplante; 26,8% foram induzidos com rATG e 92,7% foram mantidos com tacrolimus e azatioprina (TAC/AZA) como regime imunossupressor. Linfonodos (75,6%) foram o local mais comum de PTLD, seguidos pelo trato gastrointestinal (48,8%), com 61,0% no estágio IV de Lugano e 80,5% PTLD monomórfica. A carga viral média do EBV foi 12.198 UI/mL. A sobrevida dos pacientes em um e dois anos após o diagnóstico foi 60,4% e 46,8%, respectivamente. Na análise de regressão de Cox, a idade ao diagnóstico de PTLD (HR para cada ano = 1,039; p < 0,001) e a carga viral do EBV (HR para cada log = 1,695; p = 0,026) foram associadas ao risco de óbito.

Conclusão:

Este estudo sugere que, em pacientes predominantemente em uso de TAC/AZA, a PTLD com carga viral simultânea positiva para EBV é um evento tardio, e a pior sobrevida está associada à idade mais avançada e à carga viral de EBV no momento do diagnóstico.

Descritores: Doença linfoproliferativa pós-transplante, Vírus Epstein-Barr, Desfechos

Introdução

A doença linfoproliferativa pós-transplante (PTLD, do inglês post-transplant lymphoproliferative disease) representa uma causa relevante de morbidade e mortalidade após o transplante de órgãos sólidos (TOS), abrangendo um espectro diversificado de condições caracterizadas pela proliferação anormal de linfócitos ou células plasmáticas 1 . Apesar do risco 11 vezes maior de desenvolver doença linfoproliferativa do que a população geral pareada, os receptores de transplante renal (RTR) parecem ter uma incidência cumulativa menor de PTLD quando comparados a outros pacientes com TOS 1–3 . Após o transplante, os casos incidentes geralmente seguem um padrão bimodal: um primeiro pico durante o primeiro ano, e outro, quatro ou mais anos depois, ressaltando finalmente a associação entre o risco de PTLD e o estado geral de imunossupressão que se segue ao transplante 4 .

Em termos de medicamentos imunossupressores, a dose cumulativa de globulina antitimócito pode estar associada a um risco aumentado de PTLD, enquanto os antagonistas do receptor de anti-interleucina-2 não apresentam tal associação 4,5 . Com relação ao regime de manutenção, o uso de tacrolimo ou belatacept tem sido associado a um risco aumentado de PTLD, enquanto dados preliminares sugerem uma menor incidência e progressão mais lenta com regimes baseados em inibidores de mTOR, embora ainda haja certa controvérsia quanto ao grau de risco com ciclosporina e micofenolato 4,6,7,8 . Além da complexa interação dos agentes imunossupressores, uma maioria significativa dos casos de PTLD está fortemente associada ao vírus Epstein-Barr (EBV), um oncovírus da família herpesviridae amplamente prevalente na população adulta 2,9,10,11 . Notavelmente, um status soronegativo deve explicar uma proporção maior de casos em crianças, uma vez que a incompatibilidade sorológica surge como um risco substancial para o desenvolvimento de PTLD 1,3,11 .

O conceito de redução da imunossupressão foi proposto como uma estratégia para o manejo da PTLD, resultando em uma ampla gama de taxas de remissão em longo prazo para lesões precoces em populações adultas e pediátricas 12–15 . Diferentes abordagens têm sido sugeridas, incluindo a redução da exposição aos inibidores de calcineurina (ICN), a descontinuação de agentes antiproliferativos, a transição para inibidores de mTOR e, em casos graves, a suspensão temporária de toda a imunossupressão 1,3,9,16 . Embora a redução da imunossupressão seja uma abordagem intuitiva e atrativa, um estudo retrospectivo envolvendo 101 pacientes com PTLD demonstrou que a ausência de ICN no regime de manutenção foi um fator de risco independente para a perda do aloenxerto 16 . Além da falta de evidências que apoiem essas estratégias, a PTLD monoclonal e EBV-negativa costuma ser refratária à redução da imunossupressão 17,18 . Além disso, dada a forte associação entre PTLD e infecção por EBV, é aconselhável implementar a vigilância da carga viral e intervenções preemptivas em pacientes de alto risco soronegativos para EBV 1,9 . Entretanto, até o momento, não há evidências conclusivas que sugiram que o manejo clínico inicial da PTLD deva ser diferenciado com base na viremia por EBV, nem há confirmação de que a carga viral possa estar associada com os desfechos. Dessa forma, neste estudo, investigamos a associação entre a carga viral de EBV e o risco de óbito em dois anos após o diagnóstico de PTLD entre RTR que desenvolveram PTLD com viremia por EBV simultânea em uma coorte predominantemente mantida com tacrolimo e azatioprina como regime imunossupressor.

Métodos

Desenho do Estudo e População

Este foi um estudo de coorte retrospectivo de centro único realizado no Hospital do Rim, São Paulo – Brasil, que incluiu RTR com viremia por EBV que foram diagnosticados com PTLD entre 2018 e 2020. O último acompanhamento foi realizado dois anos após o diagnóstico. O Comitê de Ética da Universidade Federal de São Paulo aprovou o estudo (número de identificação CAEE 66577123.0.0000.5505 e número de aprovação 6.142.405) e o consentimento informado foi dispensado.

Os participantes elegíveis eram RTR de qualquer idade com diagnóstico de PTLD e viremia por EBV positiva simultânea. Foram examinados os pacientes com quantificação da carga de DNA do EBV no período considerado para o estudo; aqueles com viremia positiva foram considerados para investigar os motivos da solicitação da carga viral. Todos os pacientes com viremia positiva para EBV e diagnóstico histológico de PTLD foram incluídos.

Variáveis de Interesse e Classificação da DLPT

As variáveis demográficas de interesse incluíram idade no momento do transplante e no diagnóstico de PTLD, sexo, etiologia da doença renal crônica, informações imunológicas como o número de incompatibilidades HLA, tipo de indução imunológica no transplante e regime de imunossupressão de manutenção, infecção prévia por citomegalovírus ou episódios de rejeição do enxerto e função do enxerto estimada pela CKD-Epi e níveis sanguíneos de tacrolimo no diagnóstico de PTLD. Quanto ao diagnóstico da PTLD, foram incluídos o estadiamento do linfoma e a caracterização histológica, bem como o tipo de envolvimento extra linfático, os tipos de tratamento (redução da imunossupressão, cirurgia, radioterapia ou quimioterapia) e a carga viral do EBV no momento do diagnóstico de PTLD. Em 2018, foi implementado no Hospital do Rim um ensaio de reação em cadeia da polimerase (PCR) para quantificação do DNA do EBV, de acordo com o sistema de calibração do Padrão Internacional da Organização Mundial da Saúde (OMS) 19 . As amostras foram processadas utilizando sangue total. Para pacientes com múltiplos testes positivos para carga viral de EBV, a medição mais próxima do diagnóstico foi selecionada para análise. Como o status sorológico de EBV antes do transplante renal é solicitado rotineiramente somente em pacientes pediátricos em nosso centro, não houve dados consistentes disponíveis. A PTLD foi classificada de acordo com a histologia com base nos critérios da OMS e também na classificação de Lugano 9,20,21 .

Abordagem de Imunossupressão Local e Profilaxia

A abordagem de imunossupressão em nosso centro mudou na última década. Antes de 2014, pacientes com baixo risco imunológico (cPRA < 50%) não recebiam nenhuma indução, e o regime de manutenção era composto por ciclosporina, azatioprina e esteroides para HLA idêntico e tacrolimo, azatioprina e esteroides para HLA não idêntico ou receptores de doadores falecidos. Para pacientes com alto risco imunológico (cPRA ≥ 50%), a indução consistia em uma dose cumulativa de 5 mg/kg de timoglobulina seguida de tacrolimo, ácido micofenólico e esteroides. Naquela época, o anticorpo anti-receptor de IL-2 (basiliximabe) era a estratégia de indução para crianças e adolescentes. Após 2015, o regime de manutenção foi mantido, mas todos os receptores, exceto os com HLA idêntico, receberam uma dose única de 3,0 mg/kg de timoglobulina, conforme publicado anteriormente 22–24 . Todos os pacientes foram mantidos com esteroides, alcançado a dose de 5 mg 30 dias após o transplante. Todos os RTR receberam sulfametoxazol-trimetoprim como profilaxia para P. jirovecii, e a estratégia para redução do risco de eventos por CMV foi o tratamento preemptivo, como publicado anteriormente 25 . Pacientes com alto risco de tuberculose latente receberam 6 meses de isoniazida. Para a infecção por EBV, o centro não segue uma rotina de testes preemptivos, realizando somente o teste de PCR para EBV com base em decisões clínicas, inclusive para compatibilidade sorológica não concordante entre doador/receptor com EBV.

Após o diagnóstico de PTLD, a abordagem em nosso centro é reduzir ou suspender o regime imunossupressor e manter os pacientes com 0,5 mg/kg de prednisona até o início da quimioterapia.

O manejo clínico da PTLD foi indicado de acordo com a equipe especializada local, incluindo a indicação e o tipo de quimioterapia, radioterapia e cirurgia, quando necessário.

Desfecho

O desfecho foi óbito em até 2 anos após o diagnóstico de PTLD.

Análise Estatística

As variáveis contínuas são apresentadas como mediana e intervalo interquartil e as variáveis categóricas como frequência e porcentagem. A análise estatística inferencial incluiu testes de Mann-Whitney para comparação de variáveis contínuas e testes qui-quadrado para comparação de variáveis categóricas. A sobrevida do paciente após o diagnóstico de PTLD foi estimada por Kaplan-Meyer e o desfecho de interesse pelo teste de log-rank. A análise de regressão multivariada de Cox com seleção por backward-step foi utilizada para investigar possíveis variáveis associadas à probabilidade de óbito após o diagnóstico de PTLD. Para o modelo de Cox, foram selecionadas as variáveis que atingiram um valor de p ≤0,20 (definido arbitrariamente) na análise univariada. As análises estatísticas foram realizadas com o Statistical Package for the Social Sciences (versão 26; IBM, Armonk, NY, EUA), e a significância estatística foi definida como P < 0,05, com um intervalo de confiança de 95%.

Resultados

Características Demográficas e Apresentação Clínica da PTLD

Entre os 3.682 testes de quantificação da carga viral para EBV realizados em 1.625 pacientes, 238 (14,6%) foram identificados com viremia para EBV positiva (Figura 1). Os três motivos mais frequentes para solicitação foram linfadenomegalia (n = 44; 18,5%), colite (n = 42; 17,6%) e síndrome consumptiva (n = 25; 10,5%).

Figura 1. Abreviações: EBV: Vírus Epstein Barr; RTR: receptores de transplante renal; PTLD: Doença linfoproliferativa pós-transplante. Amostra da população.

Figura 1

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Entre os RTR com viremia positiva para EBV, 41 (17,2%) apresentaram PTLD. Eles tinham 29,6 (13,9–49,3) anos no momento do transplante e 40,1 (24,2–56,5) anos no momento do diagnóstico. O tempo entre o transplante e o diagnóstico de PTLD foi de 8,6 (5,3–12,8) anos. As características basais dos pacientes estão resumidas na Tabela 1. Houve predominância de doadores falecidos (58,5%), e o regime de imunossupressão de indução foi basiliximabe ou daclizumabe em 36,6% dos casos e timoglobulina em 26,8%. O regime de imunossupressão de manutenção foi tacrolimo, azatioprina e prednisona em 92,7%, e apenas 3 pacientes foram mantidos com tacrolimo, micofenolato e prednisona. Oito pacientes (19,5%) haviam sido tratados para um episódio anterior de rejeição aguda e nove (22,0%) para um evento relacionado ao CMV. Todos os episódios de rejeição aguda foram de rejeição aguda celular e todos os pacientes foram tratados com altas doses de esteroides. O tempo entre o transplante e o episódio de rejeição aguda foi de 9,9 (1,0–15,1) meses.

Tabela 1. Características demográficas estratificadas por status de sobrevida.

Variáveis Total Óbito
 p
Não (n = 21) Sim (n = 20)
Características basais
Idade no TR (anos) 29,6 (13,9–49,3) 15,2 (6,8–41,4) 39,9 (28,6–49,6) 0,01
Masculino, n (%) 21 (51,2) 9 (42,9) 12 (60,0) 0,27
Doador falecido, n (%) 24 (58,5) 5 (23,8) 14 (70,0) 0,003
Etiologia da DRC, (%) 0,53
Desconhecida 18 (43,9) 9 (42,9) 9 (45,0)
Doença glomerular 11 (26,8) 5 (23,8) 6 (30,0)
Diabetes 4 (9,8) 2 (9,5) 2 (10,0)
Outras 7 (19,5) 5 (23,8) 3 (15,0)
Indução, n (%) 26 (63,4) 17 (81,0) 9 (45,0) 0,02
Receptor anti-IL2 15 (36,6) 11 (52,4) 4 (20,0) 0,03
rATG 11 (26,8) 6 (28,6) 5 (25,0) 0,80
TAC + Pred + AZA, n (%) 38 (92,7) 21 (100) 17 (85,0) 0,06
Tratamento anterior de rejeição, n (%) 8 (19,5) 3 (14,3) 5 (25,0) 0,37
CMV anterior, n (%) 9 (22,0) 5 (23,8) 4 (20,0) 0,77
Variáveis no diagnóstico de DLPT
Idade no diagnóstico (anos) 40,1 (24,2–56,5) 31,5 (15,3–46,6) 55,4 (35,7–57,3) 0,01
Tempo até o diagnóstico (anos) 8,6 (5,3–12,8) 7,5 (4,7–12,4) 9,3 (6,8–13,2) 0,31
TFGe, mL/min/1,73m2 55,0 (39,0–79,5) 68,2 (49,5–95,5) 44,7 (31,0–67,3) 0,04
Níveis de tacrolimus, ng/mL* 5,70 (4,40–8,40) 5,70 (4,55–8,20) 5,70 (4,30–8,50) 0,65
Quantificação do DNA do EBV (IU/mL) 12.198(943,5–77.042,5) 1883(722–43.430) 17.797(1499–107.734) 0,20
Categoria OMS, n (%) – – – 0,75
Lesões precoces 1 (2,4) 1 (4,8) –
DLPT polimórfica 5 (17,2) 3 (14,3) 2 (10,0)
DLPT monomórfica 33 (80,5) 16 (76,2) 17 (85,0)
Linfoma de Hodgkin 2 (4,9) 1 (4,8) 1 (5,0)
Classificação de Lugano, n (%) – – – 0,19
Estágio I 4 (9,8) 3 (14,3) 1 (5,0)
Estágio II 6 (14,6) 2 (9,5) 4 (20,0)
Estágio III 6 (14,6) 5 (23,8) 1 (5,0)
Estágio IV 25 (61,0) 11 (52,4) 14 (70,0)
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Abreviações: AZA, azatioprina; CMV, citomegalovírus; EBV, Vírus Epstein-Barr; TFGe, taxa de filtração glomerular estimada; TR, transplante renal; Pred, prednisona; DLPT, doença linfoproliferativa pós-transplante; rATG, globulina antitimócito de coelho; TAC, tacrolimus; OMS, Organização Mundial da Saúde. Notas: Log Carga viral EBV 3,26 (2,85–4,61) vs. 4,25 (3,17–5,02) para sobreviventes e não sobreviventes, respectivamente.

*Para pacientes em uso de regime baseado em tacrolimus. Quatro pacientes estavam em regime com base em ciclosporina (níveis: 178, 47, 127 e 102 ng/mL) e um paciente estava em uso de sirolimus (nível: 4,4 ng/mL).

Com relação ao diagnóstico de PTLD, não se observou distribuição bimodal no tempo entre o transplante e o diagnóstico, que foi de 8,6 (5,3–12,8) anos (Tabela 1); praticamente todos os pacientes foram diagnosticados após um ano do transplante (n = 40, 97,6%) e quase metade foi diagnosticada após 10 anos (n = 19, 46,3%). A maioria estava no estágio IV da Classificação de Lugano (61,0%), com achados histológicos compatíveis com linfoma monomórfico (80,5%). Após os linfonodos (75,6%), o trato gastrointestinal (48,8%) foi o sítio mais frequente, enquanto somente dois pacientes apresentaram PTLD com envolvimento do sistema nervoso central (Tabela 2). A carga mediana de viremia do EBV foi de 12.198 (943,5–77.042,5) UI/mL. Trinta e três pacientes (80,5%) foram tratados com quimioterapia, 11 (26,8%) necessitaram de cirurgia oncológica ou cirurgia para manejo de complicações e dois (4,9) necessitaram de radioterapia.

Tabela 2. Sítios de dlpt envolvidos.

Sítios envolvidos Total N (%)
Baço/Linfonodo 31 (75,6)
Trato gastrointestinal 20 (48,8)
Fígado 3 (9,8)
Pulmão 3 (7,3)
Medula óssea 2 (4,9)
Enxerto 2 (4,9)
SNC 2 (4,9)
Pele 1 (2,4)
Olho 1 (2,4)
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Nota: Alguns pacientes apresentaram mais de um sítio envolvido. Abreviações: SNC, Sistema Nervoso Central.

Desfecho

A sobrevida dos pacientes em um e dois anos foi de 60,4% e 46,8%, respectivamente (Figura 2). A principal causa de óbito foi sepse, ocorrida em 11 pacientes (55,0%), dos quais quatro resultaram de uma complicação de perfuração intestinal pela neoplasia e outros quatro foram a óbito em decorrência de neoplasia avançada. A causa do óbito e o tempo após o diagnóstico de PTLD estão resumidos na Tabela 3. Entre os sobreviventes, um paciente apresentou falência do enxerto 17 meses pós-diagnóstico de PTLD devido a uma recidiva de nefropatia por IgA. Além disso, outros três pacientes perderam o acompanhamento aos 3,2, 11,5 e 11,5 meses após o diagnóstico.

Figura 2. Sobrevida do paciente após PTLD. Entre os sobreviventes, um paciente teve falência do enxerto 17 meses após o diagnóstico de PTLD devido à recidiva de nefropatia por IgA e outros três perderam o acompanhamento (3,2, 11,5 e 11,5 meses após o diagnóstico).

Figura 2

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Tabela 3. Causas de óbito.

Paciente Etiologia da DRC Indução imunológica (s/n)/imunossupressão basal Sítio de envolvimento da DLPT Tratamento Tempo entre o diagnóstico e o óbito (meses) Causa do óbito
1 Desconhecida Não/CSA-AZA Baço/LN, MO, pulmão, pele Não <1 Sepse
2 NTIC Sim (Timo)/TAC-AZA SNC QTx 8,5 Sepse
3 Desconhecida Não/TAC-AZA Baço/LN Não 8,6 Neoplasia avançada
4 Diabetes Sim (Timo)/TAC-AZA Fígado QTx 23,2 Óbito desconhecido durante o tratamento
5 Desconhecida Não/TAC-AZA Trato gastrointestinal QTx 15,9 Infarto agudo do miocárdio
6 CAKUT Sim (BAS)/TAC-AZA Fígado QTx/RTx 11,4 Sepse
7 Doença glomerular Sim (BAS)/TAC-AZA Baço/LN QTx/RTx 4,0 Sepse
8 Doença glomerular Sim (Timo)/TAC-AZA Enxerto, baço/LN QTx 0,8 Embolia pulmonar
9 Desconhecida Não/TAC-AZA Baço/LN, trato gastrointestinal QTx 7,4 Neoplasia (em tratamento paliativo)
10 Doença glomerular Não/CSA-AZA Trato gastrointestinal QTx/Cirurgia 0,6 Perfuração intestinal (como complicação de neoplasia)
11 Desconhecida Não/TAC-AZA Enxerto, baço/LN Não 3,4 Neoplasia (em tratamento paliativo)
12 Desconhecida Não/TAC-AZA Baço/LN Cirurgia 0,3 Perfuração intestinal (como complicação de neoplasia)
13 Desconhecida Não/CSA-AZA Baço/LN, trato gastrointestinal Cirurgia 0,9 Perfuração intestinal (como complicação de neoplasia)
14 Desconhecida Sim (BAS)/TAC-AZA Baço/LN, trato gastrointestinal Cirurgia 0,6 Perfuração intestinal (como complicação de neoplasia)
15 Doença glomerular Sim (Timo)/TAC-AZA Trato gastrointestinal QTx 13,7 Pneumonia
16 Diabetes Sim (Timo)/TAC-AZA Baço/LN, trato gastrointestinal QTx 20,0 COVID-19
17 Desconhecida Não/TAC-AZA Baço/LN, fígado QTx 0,3 Sepse
18 Doença glomerular Sim (BAS)/TAC-AZA Baço/LN, trato gastrointestinal QTx 1,9 Neoplasia avançada
19 Doença glomerular Não/TAC-AZA Baço/LN, trato gastrointestinal QTx/Cirurgia 2,7 Neoplasia avançada
20 Hipertensão Não/TAC-AZA Baço/LN, trato gastrointestinal QTx/Cirurgia 0,2 Sepse
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Abreviações: BAS, basiliximabe; CAKUT, anomalias congênitas dos rins e do trato urinário; NTIC, nefrite tubulointersticial crônica; QTx, quimioterapia; LN, linfonodo; RTx, radioterapia; Timo, timoglobulina.

As características demográficas e da PTLD foram comparadas entre os pacientes que sobreviveram e os que faleceram (Tabela 1). Em comparação com os sobreviventes, os pacientes que foram a óbito eram mais velhos no momento do transplante renal (39,9 vs. 15,2 anos; p = 0,01) e no diagnóstico de PTLD (55,4 vs. 31,5 anos; p = 0,04). Como os transplantes renais pediátricos em nosso centro são realizados predominantemente com doadores falecidos e eram induzidos com anticorpos anti-receptores de IL-2 antes de 2015, mais sobreviventes havia recebido um enxerto de doador falecido (70,0 vs. 23,8%; p = 0,003) e indução com basiliximabe ou daclizumabe (52,4 vs. 20,0%; p = 0,03), refletindo a diferença na faixa etária. Por fim, entre os sobreviventes, o regime imunossupressor de manutenção foi baseado em tacrolimo e azatioprina em todos os casos (100% vs. 85,0%; p = 0,06), e eles apresentaram tendência a uma carga viral de EBV mais baixa no diagnóstico (1.883 vs. 17.797 UI/mL; p = 0,20). Tanto os sobreviventes quanto os não sobreviventes tiveram frequências semelhantes de tipo de lesões de acordo com a classificação da OMS (p = 0,75). A maioria dos pacientes no estágio IV de Lugano foi a óbito (70,0 vs. 52,4%).

Regressão de Cox Para Óbito

Três variáveis foram consideradas para a regressão de Cox: idade no diagnóstico, estágio de Lugano (IV vs. outros) e o log da carga viral de EBV no diagnóstico (Tabela 4). O regime imunossupressor de manutenção não foi incluído porque o tacrolimo e a azatioprina foram o regime utilizado em quase todos os pacientes (92,7%). Após a etapa final da análise multivariada, cada ano adicional de idade no momento do diagnóstico foi associado a um risco 4% maior de óbito (HR = 1,039; IC95% = 1,017–1,062; p < 0,001), enquanto cada unidade adicional no log da carga viral do EBV aumentou o risco em 70% (HR = 1,695; IC95% = 1,066–2,695; p = 0,027).

Tabela 4. Regressão de cox para óbito.

Variáveis HR IC 95% P
Idade no diagnóstico (a cada ano) 1,039 1,017–1,062 <0,001
Carga viral do EBV (cada log) 1,695 1,066–2,695 0,026
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Nota: Variáveis incluídas no modelo: idade ao diagnóstico, estágio de Lugano e carga viral ao diagnóstico. O regime imunossupressor de manutenção não foi incluído pelo fato de o tacrolimus e a azatioprina serem o regime utilizado em praticamente todos os pacientes, e a TFGe devido à colinearidade com a idade ao diagnóstico. Abreviações: EBV, Vírus Epstein-Barr.

Discussão

Apesar dos avanços na terapia, a PTLD continua a ser uma causa importante de morbidade e mortalidade entre os RTR, e uma elevada proporção de PTLD está associada à infecção por EBV 3 . Embora a determinação da viremia seja uma estratégia simples e não invasiva que pode ser utilizada como um marcador substituto para o estado geral de imunossupressão, a associação entre a carga viral do EBV e os desfechos da PTLD em longo prazo tem sido pouco explorada. Durante o período de três anos de inclusão em nosso estudo, avaliamos 41 pacientes diagnosticados com PTLD. A maioria deles era adulto jovem com doença de início tardio, sem distribuição bimodal para o tempo de surgimento da PTLD após o transplante renal. A sobrevida do paciente em dois anos foi inferior a 50%. Vale ressaltar que incluímos somente pacientes com carga viral de EBV detectável no sangue total, e mais de 90% dos pacientes foram mantidos em tacrolimo e azatioprina como regime imunossupressor antes do diagnóstico.

Observamos uma associação entre a carga viral do EBV e a sobrevida dos pacientes em 2 anos após o diagnóstico de PTLD. Embora a quantificação sistemática do DNA do EBV possa estimular a busca pelo diagnóstico precoce, algumas diretrizes recomendam a triagem regular, principalmente em pacientes soronegativos para IgG que tenham recebido enxertos de doadores IgG positivos, por até um ano após o transplante renal 3,9,26 . A estratégia de manejo para pacientes assintomáticos com cargas virais elevadas permanece incerta, embora tenha sido sugerido que a imunossupressão deve ser reduzida nesses pacientes 26 . Por outro lado, em pacientes sintomáticos que apresentam condições clínicas possivelmente ligadas à PTLD, como linfadenopatia ou lesões expansivas envolvendo sítios gastrointestinais ou cerebrais, uma viremia positiva para EBV pode ser uma pista valiosa para a investigação clínica 9,27 , embora a sensibilidade e a especificidade da viremia sejam limitadas 28,29 . No entanto, a associação entre a carga viral e a gravidade da doença, bem como o impacto da carga viral nos desfechos dos pacientes, ainda não foi completamente explorada. Embora não possamos determinar definitivamente se uma carga viral mais elevada significa uma doença mais grave ou constitui um preditor de um estado imunossupressão, nossos dados preliminares sugerem que ela pode ser um indicador precoce de mortalidade.

Foram observadas diferenças significativas em nossa coorte ao comparar sobreviventes com não sobreviventes, sendo os sobreviventes consideravelmente mais jovens. Esse achado foi confirmado na análise multivariada, com um risco 4% maior por ano de idade, mesmo em uma coorte de pacientes relativamente jovens: 40,1 anos no momento do transplante e do diagnóstico. Em nossa unidade, os transplantes são realizados predominantemente em pacientes adultos, resultando em uma idade média de transplante de 29,6 anos em nossa coorte, surpreendentemente inferior a outras séries relatadas 1,30 . Vale destacar que os receptores pediátricos de transplante de órgãos sólidos com PTLD parecem apresentar um prognóstico mais favorável, com uma taxa de sobrevida global em cinco anos de 70–75% 31,32 . Portanto, o perfil relativamente jovem pode explicar em parte a taxa de mortalidade comparativamente mais baixa observada em nossa série, embora apenas 31,8% dos pacientes tenham sido transplantados em idade pediátrica. Embora existam algumas evidências de uma tendência recente no sentido de uma menor incidência de PTLD precoce 33–35 , os jovens apresentam maior probabilidade de doença precoce e não monomórfica relacionada ao EBV 36 .

Em contraste com achados anteriores 31,34,35,37 , nossos pacientes não apresentaram a distribuição temporal bimodal característica da PTLD, com uma predominância de casos de início tardio. Curiosamente, nossa amostra, composta exclusivamente de casos de PTLD relacionados ao EBV, não revelou um pico na incidência durante o período inicial pós-transplante, com 97,6% dos casos diagnosticados após um ano do transplante. As razões exatas desse fenômeno são incertas, mas a peculiaridade do regime imunossupressor local pode desempenhar um papel nesses achados.

Como a PTLD é uma consequência direta da imunossupressão, é razoável considerar que seus padrões evoluiriam com essas alterações. No decorrer do tempo, houve uma redução notável nas doses de globulina antitimócito de coelho (rATG), com as dosagens atuais que aparentam ser bem toleradas 38 . Em nosso centro, também reduzimos a dose total de rATG como terapia de indução para uma dose única de 3,0 mg/kg, mesmo em pacientes de alto risco, como os candidatos ao retransplante 22,23,39 . Nosso estudo, entretanto, não teve como objetivo explorar a associação entre regimes imunossupressores e o risco de desenvolvimento de PTLD. Em vez disso, nos concentramos em avaliar o risco de óbito após um diagnóstico de PTLD. Notavelmente, menos de um terço de nossos pacientes (26,8%) recebeu rATG, e observou-se que a frequência de não sobreviventes foi maior entre aqueles que não receberam nenhuma terapia de indução. Esse achado não é facilmente explicado, uma vez que o papel específico de cada agente imunossupressor em pacientes que utilizam múltiplos agentes para manutenção permanece incerto. Embora a indução imunológica envolvendo a depleção de células T pareça influenciar os casos precoces de PTLD, a doença em estágio avançado parece estar mais estreitamente associada à imunossupressão cumulativa 1 . Além disso, pacientes com baixo risco imunológico que não foram submetidos à indução foram iniciados com azatioprina. Essa decisão foi associada a um risco maior de desenvolvimento tardio de PTLD 1 , mas a um risco menor de óbito, uma tendência confirmada pelo nosso presente estudo.

Neste estudo, a classificação de Lugano foi utilizada para o estadiamento 20 . Esse sistema categoriza a PTLD desde o estágio I, indicando doença limitada a um único grupo de linfonodos adjacentes, até o estágio IV, significando envolvimento extra linfático em sítios não contíguos. Embora certos fatores, como envolvimento cerebral e da medula óssea, tenham sido considerados potenciais fatores de risco para mortalidade, nenhum envolvimento visceral específico demonstrou um impacto significativo no prognóstico 3 . Em contraste, um estudo realizado com dados do registro alemão Pediatric-PTLD, que incluiu informações de 55 receptores pediátricos de transplante de órgãos sólidos (26 dos quais receberam transplantes renais), observou uma taxa de sobrevida livre de doença em 5 anos de 11% para pacientes no estágio IV, em comparação com 61% e 80% para aqueles nos estágios I/II e III, respectivamente 40 . Além disso, o estudo constatou que o estágio IV esteve associado a um risco seis vezes maior de mortalidade na análise multivariada. Nosso estudo não observou associação entre o sistema de estadiamento de Lugano e a sobrevida em até dois anos após o diagnóstico. É importante notar que atualmente não há nenhum sistema de estadiamento validado disponível para orientar a tomada de decisões clínicas ou fornecer informações prognósticas confiáveis 9 .

O presente estudo apresenta diversas limitações que devem ser destacadas. A primeira é o número relativamente pequeno de pacientes incluídos. Embora tenhamos especificado os critérios de inclusão, concentrando-nos em pacientes com viremia simultânea positiva para EBV no momento do diagnóstico de PTLD, o tamanho limitado da amostra restringe nossa capacidade de realizar uma análise multivariada robusta para explorar as variáveis associadas à mortalidade. No entanto, do nosso conhecimento, este é o primeiro estudo a investigar esse grupo específico de pacientes e a avaliar a associação entre carga viral e desfechos, o que representa uma contribuição significativa para a área. Além disso, existem limitações potenciais inerentes à natureza retrospectiva do estudo. Esse desenho traz o risco de viés de seleção, valores ausentes para determinadas variáveis e a falta de informações sobre a sorologia para EBV antes do transplante.

Agradecimentos

Este projeto foi financiado pelo Hospital do Rim/Fundação Oswaldo Ramos.

Articles from Jornal Brasileiro de Nefrologia are provided here courtesy of Sociedade Brasileira de Nefrologia

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