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. 2024 Jul 1;79(1):21–29. [Article in Spanish] doi: 10.33588/rn.7901.2024170

XVI Reunión Post-ECTRIMS: revisión de las novedades presentadas en el Congreso ECTRIMS 2023 (I)

XVI Post-ECTRIMS Meeting: review of the new developments presented at the 2023 ECTRIMS Congress (I)

Óscar Fernández 1,2,4,✉, Xavier Montalbán 5, Eduardo Agüera 7, Yolanda Aladro 8, Ana Alonso 3, Rafael Arroyo 9, Luis Brieva 13, Carmen Calles 14, Lucienne Costa-Frossard 10, Sara Eichau 15, José M García-Domínguez 11, Miguel Á Hernández 16, Lamberto Landete 17, Miguel Llaneza 18, Sara Llufriu 6, José E Meca-Lallana 19,20, Virginia Meca-Lallana 12, Ester Moral 21, José M Prieto 22, Lluís Ramió-Torrentà 23,24,25,26, Nieves Téllez 27, Lucía Romero-Pinel 28, Andreu Vilaseca 5, Alfredo Rodríguez-Antigüedad 29
PMCID: PMC11468034  PMID: 38934946

Resumen

La XVI edición de la reunión Post-ECTRIMS se celebró los días 20 y 21 de octubre de 2023 en Sevilla. Este encuentro reunió a neurólogos especialistas en esclerosis múltiple (EM) de España, quienes compartieron un resumen de las innovaciones más destacables del congreso ECTRIMS, acontecido en Milán la semana anterior. El objetivo de este artículo es sintetizar las novedades relativas a la patogenia, el diagnóstico y el pronóstico de la EM. Se destacaron las contribuciones de la inmunidad innata y las células residentes del sistema nervioso central, incluyendo macrófagos y microglía, en la patofisiología de la EM y como objetivos terapéuticos. La inflamación intratecal compartimentada se reconoció como fundamental para entender la progresión de la EM, y destaca la relación entre infiltrados inflamatorios y la evolución de la enfermedad. Se revisaron perspectivas en patologías desmielinizantes, enfocadas en la neuromielitis óptica y la enfermedad asociada a anticuerpos contra la glucoproteína de mielina de oligodendrocitos, subrayando sus distinciones patofisiológicas y diagnósticas con la EM. También se abordaron los avances en neuroimagen, especialmente en el análisis de las lesiones crónicas activas, como las lesiones con borde paramagnético. Ante la ausencia de mejoras clínicas en ensayos de tratamientos remielinizantes, se propusieron estrategias metodológicas para optimizar el diseño de futuros estudios. Se abordaron los avances en la detección de la fase prodrómica de la EM, el uso de biomarcadores en fluidos corporales para evaluar la actividad, la progresión y la respuesta al tratamiento, y la investigación sobre la progresión independiente de la actividad de brote. Además, se debatió sobre la necesidad de definir criterios para el síndrome radiológico aislado o precisar su concepto.

Palabras clave: Biomarcadores, ECTRIMS, Esclerosis múltiple, Neoroimagen, Patología, Post-ECTRIMS

Introducción

Los días 20 y 21 de octubre de 2023 se celebró en Sevilla la XVI edición de la reunión post-ECTRIMS. En esta reunión, varios de los neurólogos expertos en esclerosis múltiple (EM) más relevantes de España presentaron, un año más, un resumen de las principales novedades del congreso ECTRIMS celebrado en Milán apenas una semana antes. El presente artículo (parte I) presenta el contenido relacionado con la patogenia de la EM, el diagnóstico de la enfermedad y su prognosis. Las novedades relacionadas con aspectos más enfocados a los tratamientos y cuidado del paciente se publicarán en la parte II del artículo.

Inmunidad innata y células residentes del sistema nervioso central: papel en la patofisiología y objetivos terapéuticos

Los macrófagos son células clave de la inmunidad innata abundantes en las lesiones activas de EM y desempeñan un papel dual. En modelos animales se ha visto que, inicialmente, inducen estrés oxidativo, y pueden dañar la mielina y los axones en el espacio perivascular del sistema nervioso central. No obstante, bajo ciertas condiciones, como la influencia de citocinas, estos macrófagos tienen la capacidad de adoptar un fenotipo reparador que favorece la remielinización. Por ello, comprender su función es esencial para dirigir tratamientos que potencien su capacidad regenerativa en la EM [1].

La microglía está también ampliamente representada en las lesiones de EM. Es prominente en pacientes con EM primaria progresiva, en el borde de las lesiones crónicas activas, en las lesiones de crecimiento expansivo lento y en las placas iniciales, así como en la sustancia blanca de apariencia normal. La microglía puede presentar un estado funcional homeostático o regulador, así como un estado proinflamatorio o degenerativo. Por ejemplo, en las lesiones crónicas activas ocurre una pérdida del estado homeostático de la microglía, lo que da lugar a un perfil proinflamatorio y prooxidativo. Entre los mecanismos de toxicidad microglial se incluyen el estrés oxidativo, la neurotoxicidad mediada por hierro, la secreción de citocinas proinflamatorias y la interacción con otras células del entorno neural. Se ha observado que la sobreexpresión de tirosincinasa de Bruton en la microglía es un factor contribuyente al daño, lo que podría atenuarse mediante el uso de inhibidores de la tirosincinasa de Bruton [2]. Los resultados de los ensayos clínicos con evobrutinib, tolebrutinib, fenebrutinib y remibrutinib irán arrojando luz sobre esta cuestión.

Se presentaron otros mecanismos patofisiológicos y potenciales dianas terapéuticas en la EM progresiva. Kuhlmann encontró que las lesiones con bordes amplios se asocian con una progresión más rápida de la enfermedad y son potenciales biomarcadores de ésta [3]. Por otro lado, Lerma-Martin utilizó técnicas avanzadas, como la transcriptómica espacial y la secuenciación de ARN de núcleo único, para describir nichos celulares y subtipos celulares proinflamatorios en las lesiones, lo cual también podría ayudar a identificar biomarcadores y objetivos terapéuticos específicos [4]. Además, la comparación del transcriptoma celular del líquido cefalorraquídeo entre pacientes con y sin lesiones con borde paramagnético (PRL) ha revelado una sobreexpresión de genes implicados en la inflamación, el metabolismo de lípidos y el almacenamiento de hierro, lo que ofrece un enfoque prometedor para evaluar la efectividad de futuros tratamientos [5]. Finalmente, la inhibición de C1q del sistema del complemento en modelos murinos muestra una mejora en la EM progresiva y plantea la neutralización de C1q como una estrategia terapéutica viable, aunque con el riesgo de exacerbar brotes durante períodos de inflamación aguda [6].

Inflamación intratecal compartimentada: componente principal de la esclerosis múltiple progresiva

Como es bien sabido, en la EM existe una combinación de inflamación y neurodegeneración, y predomina una u otra según la fase de la enfermedad. La inflamación intratecal crónica se asocia a la EM progresiva y en ella ocurren tres fenómenos: infiltrados inflamatorios perivasculares focales, infiltrados meníngeos en el espacio subaracnoideo e infiltrados en plexos coroideos [7,8] (Fig. 1).

Figura 1.

Figura 1

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Tipos de infiltrados en la inflamación intratecal crónica. SB: sustancia blanca.

En los pacientes con EM se observa un depósito de hierro, principalmente en la microglía, en casi de mitad de las lesiones activas [9]. Estudios post mortem han mostrado que el CD163 (receptor eliminador de alta afinidad por el complejo hemoglobina-haptoglobina) en el líquido cefalorraquídeo correlaciona con el número de PRL [10].

Cabe destacar que terapias anti-CD20 no resuelven completamente las PRL, al menos tras dos años de seguimiento mediante resonancia magnética (RM). Esto podría deberse al limitado recambio de tejidos de células B, el paso ineficiente de anticuerpos anti-CD20 a través de la barrera hematoencefálica y la escasez de células B en las lesiones crónicas activas [11].

Perspectivas de la patología en las enfermedades desmielinizantes

Sustancia blanca de apariencia normal al inicio de la formación de las lesiones en esclerosis múltiple

En la EM, la sustancia blanca puede presentar una apariencia normal visualmente antes de la aparición de lesiones definidas. Sin embargo, estudios anatomopatológicos han revelado la presencia de conglomerados de microglía y linfocitos T y B alrededor de los vasos sanguíneos, lo que sugiere una actividad inflamatoria subyacente. Estos cambios estructurales en la sustancia blanca pueden detectarse mediante RM con secuencias de transferencia de magnetización [12].

Durante la fase inicial de la EM, el daño axonal agudo se observa predominantemente en lesiones activas, donde la microglía y los macrófagos contienen productos de degradación de la mielina. Esto se refleja en los niveles de neurofilamentos ligeros (NfL) en el líquido cefalorraquídeo, que correlacionan con la densidad axonal y el daño en la sustancia blanca de apariencia normal. Además, se ha observado que las células T CD8+ y las células B residentes en los tejidos actúan como guardianes de una enfermedad cerebral inflamatoria previa, con la capacidad de reactivarse y mantener la respuesta inflamatoria ante la exposición a su antígeno específico [12].

La reactivación y la movilización de las células T de memoria residentes en tejidos perivasculares emerge como un posible blanco terapéutico en la EM avanzada [13]. Se han visto diferencias en los patrones de desmielinización e infiltración leucocítica entre la EM temprana y la avanzada, lo que señala la importancia de estas células para manejar la progresión de la enfermedad y la acumulación de discapacidad en etapas avanzadas de la EM.

Patofisiología de la neuromielitis óptica y la enfermedad asociada a anticuerpos contra la glucoproteína de mielina de oligodendrocitos

La neuromielitis óptica (NMO) y la la enfermedad asociada a anticuerpos contra la glicoproteína de mielina de oligodendrocitos –en inglés, myelin oligodendrocyte glycoprotein antibody-associated disease (MOGAD)– presentan mecanismos fisiopatológicos distintos [14]. En la NMO, la presencia de anticuerpos antiacuaporina 4 (AQP4) desencadena una serie de eventos patológicos, como la activación y la destrucción de astrocitos, la internalización de AQP4 y del transportador de glutamato EAAT2, la activación del complemento, el reclutamiento de células inmunes y la inflamación, lo que conduce a daños en la barrera hematoencefálica y a la desmielinización secundaria. Los astrocitos pueden permanecer vivos a pesar de la pérdida de AQP4, lo que indica que la pérdida de AQP4 no es sinónimo de pérdida de astrocitos. La reacción astrocítica sublítica es un evento inicial con potencial de reparación.

En contraste, la MOGAD se caracteriza por desmielinización inflamatoria, sin evidencia de destrucción de astrocitos, y patología perivenosa. La patogenia de la MOGAD involucra la rotura de la barrera hematoencefálica. A diferencia de la NMO, en la MOGAD, el depósito perivenoso de complemento es menos común. Las lesiones intracorticales son mucho más frecuentes que en la EM. Los manguitos perivasculares contienen principalmente macrófagos y células T, con predominio de CD4+, lo que también difiere de la inflamación en la EM, donde predominan las células T CD8+. Por último, no hay lesiones persistentes y lentamente expansivas (smoldering lesions), típicas en la EM.

Características de imagen de la enfermedad asociada a anticuerpos contra la glucoproteína de mielina de oligodendrocitos y diagnóstico diferencial con la esclerosis múltiple

En 2023 se publicaron los criterios propuestos por el panel internacional para el diagnóstico de la MOGAD. Los principales criterios diagnósticos son: a) la presencia de un evento desmielinizante; b) una prueba positiva para inmunoglobulina G-glucoproteína de mielina de oligodendrocitos (si no está clara, se buscará una evidencia adicional clínica o mediante RM); y c) la exclusión de la EM [15]. La tabla I muestra las características de imagen de los principales eventos desmielinizantes de la MOGAD y su diagnóstico diferencial con el trastorno del espectro de la NMO y con la EM [16,17].

Tabla I.

Características de imagen de los principales eventos desmielinizantes de MOGAD.

Neuritis óptica Descripción
Anterior (papilitis); extensa (>50% del nervio); frecuente bilateral y recurrente (1/3); afectación del quiasma en un 16%
Fase aguda:
 - Edema papila y hemorragias peripapilares
 - Captación perineural en un 50%
Pronóstico: pérdida de visión grave, pero recuperable
Diagnóstico diferencial
MOGAD TENMO EM
Afectación grave AV >80% >80% <6%
Bilateral Frecuente (40%) Ocasional (20%) Infrecuente (2-5%)
LETM Frecuente Frecuente Infrecuente
Localización Anterior, orbitaria Posterior, quiasma Anterior, orbitaria
Edema disco 70%, suele ser grave <44%, leve Infrecuente y leve
NO Perineuritis Ocasional Infrecuente
Recuperación inicial Favorable Desfavorable Favorable
Recurrencia Muy frecuente Frecuente Infrecuente
Mielitis Descripción
2/3 LETM (1/3 de mielitis cortas); frecuentemente múltiples; típica afectación central con el signo de la H; lesiones marginales (dorsales o laterales) raras; afectación del cono medular en un 25%; pseudodilatación del canal ependimario; no suele evolucionar a lesiones cavitadas ni gran atrofia ni restringir al gadolinio; pueden resolverse tras recuperación clínica
Diagnóstico diferencial
MOGAD TENMO EM
Gravedad Moderada-grave Grave Leve-moderada
Simultánea con NO Frecuente Infrecuente Frecuente
LETM Frecuente Muy frecuente Infrecuente
Lesiones medulares múltiples Frecuente Infrecuente Frecuente
Localización Cervicodorsal; dorsolumbar Cervicodorsal Cervical; dorsal
RM medular Hiperintensidad en T2; edema; afectación central; signo de la H; Gd+, captación leptomeníngea ocasional Hiperintensidad en T2; hipointensidad en T1; cavitación; edema; afectación central; ojos de búho; spotty lesions; captación parcheada Lesiones más focales; edema infrecuente; dorsolateral
Resolución Frecuente Infrecuente Infrecuente
Lesiones cerebrales Descripción
El 50% de las ADEM tiene AC IgG MOG+; bilateral y cortical-yuxtacortical; gran tamaño (niños); baja carga lesional; difusas/esponjosas; 1/3 infratentorial (tronco del encéfalo, pedúnculos cerebrales); en el tálamo, ganglios basales, CC; puede haber afectación leptomeníngea
Diagnóstico diferencial
MOGAD TENMO EM
Tronco Pedúnculo cerebeloso difuso, protuberancia Área postrema, 4.o V Protuberancia salida del V, protuberancia ventral
Tálamo Bilateral con realce leptomeníngeo Cápsula interna del tracto corticoespinal, realce ependimario en el asta posterior del VL Polo temporal, periventricular frontal
SB Lesiones difusas/esponjosas, cortical temporal parietal, lesiones del CC Esplenio del CC, patrón difuso Yuxtacortical C6, dedos de Dawson en el corte sagital
Signo de la vena central No No Sí
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AC: anticuerpos; ADEM: encefalomielitis diseminada aguda; AV: afectación visual; CC: cuerpo calloso; IgG: inmunoglobulina G; LETM: lesión extensa longitudinal; MOG: glucoproteína de mielina de oligodendrocitos; NO: neuritis óptica; RM: resonancia magnética; SB: sustancia blanca; TENMO: trastorno del espectro de la neuromielitis óptica; V: ventrículo; VL: ventrículo lateral.

Recientemente, se han publicado algoritmos para ayudar a identificar la MOGAD, la AQP4-trastorno del espectro de la NMO y la EM [18]. En la práctica clínica, la inspección de la morfología de las lesiones en el cerebro y la médula espinal, junto con la información clínica, puede orientar pruebas complementarias para llegar al diagnóstico de MOGAD.

Más del 70% de las lesiones en la MOGAD se resuelven en los pacientes tratados, comparado con un 58% en los no tratados. Las imágenes suelen mostrar resolución en un promedio de tres meses. La mayoría de las lesiones (89%) se resuelve en menos de un año. Los predictores de una resolución rápida incluyen un tamaño pequeño de la lesión, la ausencia de hipointensidad aguda y la no concomitancia con la NMO. Las lesiones más grandes suelen estar asociadas con el uso de corticosteroides y localizarse en la sustancia gris profunda, mientras que las más pequeñas se asocian a la encefalomielitis diseminada aguda [19].

Para el seguimiento de estos pacientes, se recomienda hacer una RM cerebral y cervicodorsal cuando haya un brote y repetirla a los 6-12 meses.

Neuroimagen en inflamación crónica activa en la esclerosis múltiple

Las PRL son lesiones crónicas activas, inestables y transitorias, y constituyen un biomarcador específico de la EM [20]. Pueden ser adquiridas y procesadas con varias secuencias de RM (SWI, relaxometría R2*, unwrapped/filtered phase y QSM). Se han propuesto varios criterios para identificar las PRL y las pseudo-PRL, con el objetivo de estandarizar la investigación (Fig. 2).

Figura 2.

Figura 2

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Definición de PRL. EE. CC.: ensayos clínicos; EM: esclerosis múltiple; Gd: gadolinio; PRL: lesiones con borde paramagnético; SB: sustancia blanca; SWI: secuencia de susceptibilidad magnética; TME: tratamiento modificador de la enfermedad.

La imagen por tomografía por emisión de positrones utilizando la proteína translocadora de 18 kDa (TSPO) detecta la microglía y su captación tiene relación con algunos parámetros clínicos [21]. Los pacientes con mayor captación de TSPO mostraron una mayor tendencia a evolucionar de un síndrome clínicamente aislado a EM, presentar progresión independiente de los brotes (PIRA) y experimentar mayores dificultades cognitivas.

Las lesiones de crecimiento expansivo lento representan un subgrupo de lesiones crónicas activas con relativamente poco solapamiento con las PRL. No obstante, si una lesión de crecimiento expansivo lento cumple también criterios para PRL, se asocia a mayor daño tisular [22]. Las lesiones de crecimiento expansivo lento se caracterizan por un crecimiento constante y concéntrico. Estas lesiones se relacionan con la progresión de la discapacidad y son más abundantes en formas progresivas. Se ha visto que ciertos tratamientos modificadores de la enfermedad, como el evobrutinib y el ibudilast, reducen el volumen de las lesiones de crecimiento expansivo lento [23]. Se pueden medir con secuencias ya disponibles en T1 y T2, pero requieren una metodología cuidadosa y un seguimiento longitudinal.

Plasticidad y reparación de la mielina en enfermedades humanas

Entre el 60 y el 70% de los pacientes con EM comunican problemas relacionados con el sueño y el ritmo circadiano, como cambios en la duración o fragmentación del sueño [24]. El ritmo circadiano podría desempeñar un papel importante en la regulación de la oligodendroglía. En estudios realizados en ratones, se ha encontrado que el bloqueo del gen BMAL1, asociado con el ritmo circadiano, contribuye a la afectación de la oligodendroglía y a trastornos del sueño, así como a una mielinización anómala. Específicamente, se observa una reducción en la densidad de los precursores de oligodendrocitos, así como en su migración, y una disminución de la capa de mielina en los axones. Adicionalmente, este bloqueo también provocó un aumento en la fragmentación del sueño [25]. Se necesitan más estudios para saber cuál es la relación entre el sueño y la EM.

En el estudio STEMS, un ensayo clínico en fase 1, se evaluaron los efectos de células neurales humanas intratecales en 12 pacientes con EM progresiva. Este estudio no registró acontecimientos adversos graves; el efecto secundario más común fue la cefalea postinyección. Los análisis inmunológicos y proteómicos del líquido cefalorraquídeo revelaron un perfil más antiinflamatorio y prorregenerativo. Asimismo, se observó que una mayor cantidad de células precursoras inyectadas se correlacionaba con una reducción en la pérdida de volumen cerebral. No obstante, la mitad de los participantes desarrollaron nuevas lesiones en T2 y no se detectó una desaceleración en la progresión de la discapacidad después de dos años [26]. Dado el alto número de ensayos clínicos con células madre en marcha (más de 4.000 en todo el mundo), la bioinformática desempeña un papel esencial a la hora de filtrar potenciales moléculas y generar fármacos neuroprotectores y regeneradores eficaces y seguros [27]. Una de las herramientas de bioinformática para identificar fármacos que más se está utilizando en la EM es BRAVEinMS.

Hasta la fecha, los ensayos clínicos de tratamientos remielinizantes no han demostrado una mejora en los resultados. En la figura 3 se presentan varias propuestas sobre cuestiones metodológicas que podrían contribuir a optimizar el diseño de los ensayos.

Figura 3.

Figura 3

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Diseño de ensayos clínicos para evaluar tratamientos remielinizantes. EE. CC.: ensayos clínicos; ihMT: transferencia de magnetización inhomogénea; MTR: ratio de transferencia de magnetización; MWI: myelin water imaging; PE: potenciales evocados; PET: tomografía por emisión de positrones.

Diagnóstico de la esclerosis múltiple: desafíos desde la enfermedad temprana hasta la progresiva

Se ha visto que varios años antes del inicio de los síntomas de EM, los pacientes presentan alteraciones psiquiátricas, cognitivas y un uso mayor de los sistemas de salud [28]. Por ello, si se pudiera identificar la EM a partir de los pródromos, habría una ventana de oportunidad para un diagnóstico y una intervención más tempranos. Sin embargo, se necesitan más estudios, ya que, actualmente, el diagnóstico diferencial de EM frente a trastorno del espectro de la neuromielitis óptica en estadios iniciales podría ser muy complejo [29].

Los pacientes con EM adquieren discapacidad, ya sea a través del empeoramiento asociado a brotes o de la PIRA. Un estudio con 27.000 pacientes ha demostrado que la PIRA aparece pronto en todos los fenotipos de la enfermedad. En pacientes con EM remitente-recurrente, hasta el 50% de la acumulación de discapacidad no se asocia con brotes. En pacientes con EM secundaria progresiva y EM primaria progresiva, la PIRA es el factor dominante de acumulación de discapacidad [30].

Esclerosis múltiple prodrómica: ¿podemos reducir el riesgo de conversión y progresión de la enfermedad?

La EM presenta una fase prodrómica caracterizada por signos o síntomas tempranos que preceden al inicio clásico de la enfermedad [31]. Esta fase puede extenderse varios años antes del diagnóstico clínico. El aumento en el uso de recursos sanitarios sucede hasta 15 años antes del diagnóstico [32]. En pacientes con EM primaria progresiva, se ha observado que el declive cognitivo comienza hasta 20 años antes [32]. Adicionalmente, los niveles de NfL, asociados con daño axonal, aumentaron seis años antes del inicio clínico de la EM [32,33]. La identificación de esta fase prodrómica podría tener implicaciones importantes para la prevención, el diagnóstico precoz, el tratamiento y la mejora del pronóstico.

Existe un debate conceptual sobre la definición del síndrome radiológico aislado. Algunos expertos postulan que debería haber criterios específicos para el diagnóstico de síndrome radiológico aislado [34,35], mientras que otros creen que esto no es necesario y que una definición de síndrome radiológico aislado sería suficiente, dado que lo importante es dónde se establece el umbral del diagnóstico de la EM [36] (Fig. 4).

Figura 4.

Figura 4

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Perspectivas sobre la necesidad de establecer criterios de RIS. BOC: bandas oligoclonales; EM: esclerosis múltiple; Gd+: captantes de gadolinio; RIS: síndrome radiológico aislado; RM: resonancia magnética; SB: sustancia blanca; SNC: sistema nervioso central; TME: tratamientos modificadores de la enfermedad; a Factores de riesgo: <37 años de edad, presencia de BOC, presencia de lesiones Gd+, presencia de lesiones infratentoriales y presencia de lesiones en la médula espinal; b La extensión de dichas características es objeto de debate; c La respuesta a esta pregunta fue tratar al paciente como si tuviera diagnóstico de EM, con los seguimientos clínicos y radiológicos recomendados; d La respuesta a esta pregunta fue realizar cribado, es decir, RM con un umbral menor, a los pacientes con síntomas inespecíficos y alto número de consultas médicas, así como a los que tenían familiares que hubieran padecido EM. (Criterios diagnósticos de RIS [35]; uso de TME en RIS [37,38].).

Biomarcadores en fluidos corporales como indicadores de la actividad de la enfermedad, la progresión y la respuesta al tratamiento

Aún no se ha definido claramente el papel de los NfL como biomarcador de la EM dentro de la práctica clínica. Un estudio que analizó las razones detrás de las solicitudes de NfL en suero por los neurólogos (incluyendo diagnóstico diferencial, aparición de nuevos síntomas, inicio de tratamientos modificadores de la enfermedad y/o evaluación de la efectividad del tratamiento modificador de la enfermedad) encontró que la mayoría de estas solicitudes se realizaba con el objetivo de evaluar la efectividad del tratamiento modificador de la enfermedad [39]. Asimismo, los neurólogos indicaron que, tras conocer el resultado de los NfL, su grado de seguridad fue superior. Sin embargo, no se apreciaron cambios en la toma de decisiones clínicas, y la decisión inicial fue la misma tras conocer el resultado de los NfL en la mayoría de los casos.

La tabla II muestra los resultados de estudios recientes de biomarcadores en el líquido cefalorraquídeo y el suero, que incluyen, además de los NfL, la inmunoglobulina M, el complemento, la proteína ácida fibrilar glial (GFAP), la quitinasa 3 de tipo 1, el perfil lipodómico y las células mononucleares periféricas [40-42,44,45]. Los estudios han visto que los niveles de NfL se ven afectados, en mayor proporción que los de GFAP, por factores como tener un brote reciente y por tratamientos modificadores de la enfermedad de alta eficacia [40,41]. Por otra parte, aunque en las formas progresivas se observan niveles elevados tanto de NfL como GFAP, la GFAP ha mostrado una mayor correlación con la progresión [40,41].

Tabla II.

Biomarcadores en fluidos de la esclerosis múltiple.

Resultados de diferentes estudios Ref.
IgM (en el LCR) Las IgM se han asociado a la gravedad de la EM y a los NfL [40]
Complemento La activación del complemento se ha asociado con la EMP, EDSS más altas, NfL elevados, IgM positivas, PRL y pérdida de volumen cerebral [40]
NfL El incremento de NfL ocurrió 12 y 24 meses antes de la PIRA Los NfL correlacionaron con los brotes recientes y el tratamiento con TME de alta eficacia Los NfL basales elevados se han correlacionado con una atrofia cerebral más rápida. Los NfL persistentemente elevados se correlacionaron con la discapacidad y la velocidad de procesamiento de la información. Seriar las determinaciones de NfL parece ser útil, pero es necesario establecer la frecuencia de estas determinaciones [40,42]
GFAP La GFAP mostró tener una correlación más fuerte con la EMP que los NfL En pacientes tratados, la GFAP elevada, independientemente de los niveles de NfL, predijo un mayor PIRA [40,41,43]
CHI3L1 CHI3L1 se ha correlacionado con la GFAP y la EMP [40]
Perfil lipídicos (en suero) Determinados clústeres de perfiles lipídicos proinflamatorios se han asociado con la actividad en la EM pediátrica [44]
PBMC Los monocitos clásicos CD141hi, medido por citometría de flujo, predijeron los brotes en pacientes con EM [45]
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CHI3L1: quitinasa 3 de tipo 1; EDSS: Expanded Disability Status Scale; EM: esclerosis múltiple; EMP: esclerosis múltiple progresiva; GFAP: proteína ácida fibrilar glial; IgM: inmunoglobulina M; LCR: líquido cefalorraquídeo; NfL: neurofilamentos ligeros; PBMC: células mononucleares periféricas; PIRA: progresión independiente de los brotes; PRL: lesiones con borde paramagnético; Ref.: referencia; TME: tratamiento modificador de la enfermedad.

Progresión independiente de los brotes y progresión silenciosa

Se ha visto que, tras un primer brote, ya se activan los mecanismos patológicos que subyacen a la PIRA, como inflamación meníngea, lesiones corticales subpiales, inflamación difusa crónica de la sustancia blanca, activación microglial y atrofia medular [46]. Por ello, el curso clínico de la EM se debería considerar como un continuo, con contribuciones de procesos patofisiológicos concurrentes que varían entre individuos y a lo largo del tiempo. Un estudio con 1.128 pacientes mostró que un cuarto de todos los pacientes que presentan un primer evento desmielinizante puede desarrollar PIRA dentro de los primeros 12 años después del inicio de los síntomas, y casi el 10% puede hacerlo dentro de los primeros cinco años (PIRA temprana) [47]. El factor predictivo de PIRA con mayor evidencia es tener una mayor edad en el primer brote [47-49]. Otros factores predictivos con una menor evidencia serían una mayor duración de la enfermedad [48], una menor calidad de vida [48], un mayor número de lesiones en T1 y T2 [48], una mayor atrofia cerebral y medular [47,48,50], y un mayor número de PRL [50].

Mediante modelos de deep learning se ha podido predecir, con una sensibilidad del 83%, qué pacientes tras un primer brote van a desarrollar PIRA temprana [51]. Sin embargo, hoy en día, en la práctica clínica, la PIRA se suele identificar utilizando la Expanded Disability Status Scale. No obstante, se podrían usar otras variables con mayor sensibilidad, como cuestionarios de calidad de vida, deterioro cognitivo y función motora, o variables con mayor especificidad, como la ausencia de inflamación aguda y crónica, la atrofia cerebral y espinal, el incremento de la GFAP y la ausencia de incremento de los NfL [47,48,50,52]. Además, dada la gran importancia de la edad en la PIRA, medir la edad biológica podría ser de gran utilidad. También, la evaluación de la vía visual podría ser una variable de medida, ya que captura atrofia subclínica previa a los brotes y correlaciona con la atrofia en la sustancia gris. Existen también herramientas digitales que evalúan los movimientos del paciente mediante sensores y que pueden detectar la PIRA de forma precoz.

Estudiar la PIRA sin incorporar sesgos viene acompañado de retos metodológicos, como cómo confirmar la presencia de PIRA o cómo definir el tiempo desde el primer brote hasta la confirmación de la progresión. Estudios recientes han arrojado luz sobre formas de reducir el sesgo, y sugieren que se confirme la discapacidad al menos dos veces y se defina la PIRA como empeoramiento no asociado a brote [53].

Dado que la PIRA ocurre desde fases iniciales de la enfermedad, algunos investigadores sugieren utilizar tratamientos modificadores de la enfermedad que han demostrado eficacia en disminuir la progresión y evitar los que no lo han hecho [54].

Conclusiones

En esta primera parte se resumen las evidencias más recientes sobre los mecanismos patofisiológicos subyacentes a la EM y el desarrollo de biomarcadores potenciales presentados en la última reunión Post-ECTRIMS. Se compartieron hallazgos sobre el papel dual de los macrófagos y la microglía: por un lado, induciendo daño axonal y desmielinización a través del estrés oxidativo y la neurotoxicidad mediada por hierro; y, por otro, promoviendo la remielinización bajo condiciones específicas. Se discutió sobre la sobreexpresión de la tirosincinasa de Bruton en la microglía y cómo su inhibición representa un enfoque terapéutico prometedor en la EM progresiva. También se destacó la relación de altos niveles de NfL y GFAP con la atrofia cerebral y medular y con un aumento del riesgo de empeoramiento de la discapacidad y PIRA. Además, se abordaron los diferentes tipos de infiltrados en la inflamación intratecal compartimentada, componente importante en la EM progresiva. Respecto a biomarcadores de inflamación crónica activa por neuroimagen, se mencionaron estudios sobre las lesiones de crecimiento expansivo lento, PRL y TSPO, las cuales pueden ser medidas por varias secuencias de RM (lesiones de crecimiento expansivo lento y PRL) o tomografía por emisiófn de positrones (TSPO). La plasticidad y reparación de la mielina sigue siendo un área de gran interés; en este ámbito, se habló de estudios recientes que sugieren que el sueño y los ritmos circadianos podrían influir significativamente en la capacidad del cerebro para reparar la mielina. Se presentaron, además, las características de imagen de los principales eventos desmielinizantes de MOGAD y su diagnóstico diferencial con el trastorno del espectro de la NMO y con la EM. Por último, se presentaron modelos de deep learning que han mostrado potencial para predecir la aparición temprana de PIRA, y se sugiere el uso de otras evaluaciones diferentes a la Expanded Disability Status Scale para su detección y monitorización. Estas novedades contribuyen a mejorar la comprensión de la EM, así como al diagnóstico, el seguimiento y el tratamiento de la enfermedad.

Agradecimientos:

Los autores quisieran mostrar su agradecimiento a Laura Prieto del Val e Isabel Caballero de Evidenze Health España, SLU, por los servicios de redacción médica prestados en la realización del artículo.

Bibliografía

  • 1.Kerschensteiner M. Innate immunity from periphery:CNS entry, MS pathogenesis, potential therapeutic target. In The 9th Joint ECTRIMS-ACTRIMS Meeting. Milan, Italy. 2023 [Google Scholar]
  • 2.Yong W. Resident CNS glial cells, a new/old characters in MS pathogenesis?In The 9th Joint ECTRIMS-ACTRIMS Meeting. Milan, Italy. 2023 [Google Scholar]
  • 3.Kuhlmann T. Broad perilesional rim of macrophages/microglia as biomarker for rapid MS disease progression. In The 9th Joint ECTRIMS-ACTRIMS Meeting. Milan, Italy. 2023 [Google Scholar]
  • 4.Lerma-Martin C. Spatial cell type mapping of subcortical white matter lesions in multiple sclerosis. In The 9th Joint ECTRIMS-ACTRIMS Meeting. Milan, Italy. 2023 [Google Scholar]
  • 5.Raza SA. Cerebrospinal fluid cellular transcriptome profiling and intercellular communication inference suggest dysfunctional SPP1 pathway underlying chronic active lesions in multiple sclerosis. In The 9th Joint ECTRIMS-ACTRIMS Meeting. Milan, Italy. 2023 [Google Scholar]
  • 6.Gilli F. Complement system in multiple sclerosis:its role in disease course and potential as therapeutic target. In The 9th Joint ECTRIMS-ACTRIMS Meeting. Milan, Italy. 2023 [Google Scholar]
  • 7.Magliozzi R, Howell OW, Calabrese M, Reynolds R. Meningeal inflammation as a driver of cortical grey matter pathology and clinical progression in multiple sclerosis. Nat Rev Neurol. 2023;19:461–76. doi: 10.1038/s41582-023-00838-7. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 8.Magliozzi R. Meningeal and choroid plexus inflammation. In The 9th Joint ECTRIMS-ACTRIMS Meeting. Milan, Italy. 2023 [Google Scholar]
  • 9.Hametner S. Inflammation beyond chronic active lesions. In The 9th Joint ECTRIMS-ACTRIMS Meeting. Milan, Italy. 2023 [Google Scholar]
  • 10.Hofmann A, Krajnc N, Dal-Bianco A, Riedl CJ, Zrzavy T, Lerma-Martin C, et al. Myeloid cell iron uptake pathways and paramagnetic rim formation in multiple sclerosis. Acta Neuropathologica. 2023;146:707–24. doi: 10.1007/s00401-023-02627-4. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 11.Maggi P, Bulcke CV, Pedrini E, Bugli C, Sellimi A, Wynen M, et al. B cell depletion therapy does not resolve chronic active multiple sclerosis lesions. EBioMedicine. 2023;94:104701. doi: 10.1016/j.ebiom.2023.104701. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 12.Smolders J. Mormal appearing white matter and early lesion formation in MS. In The 9th Joint ECTRIMS-ACTRIMS Meeting. Milan, Italy. 2023 [Google Scholar]
  • 13.Hsiao CC, Engelenburg HJ, Jongejan A, Zhu J, Zhang B, Mingueneau M, et al. Osteopontin associates with brain T(RM)-cell transcriptome and compartmentalization in donors with and without multiple sclerosis. iScience. 2023;26:105785. doi: 10.1016/j.isci.2022.105785. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 14.Lucchinetti C. NMO and MOGAD physiopathology:lessons from pathology. In The 9th Joint ECTRIMS-ACTRIMS Meeting. Milan, Italy. 2023 [Google Scholar]
  • 15.Banwell B, Bennett JL, Marignier R, Kim HJ, Brilot F, Flanagan EP, et al. Diagnosis of myelin oligodendrocyte glycoprotein antibody-associated disease:International MOGAD Panel proposed criteria. Lancet Neurol. 2023;22:268–82. doi: 10.1016/S1474-4422(22)00431-8. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 16.Barkhof F. Differentiating the appearances of MOGAD from MS and AQP4-NMOSD. In The 9th Joint ECTRIMS-ACTRIMS Meeting. Milan, Italy. 2023 [Google Scholar]
  • 17.Rovira A. Imaging features of MOGAD during attacks. In The 9th Joint ECTRIMS-ACTRIMS Meeting. Milan, Italy. 2023 [Google Scholar]
  • 18.Cortese R, Battaglini M, Prados F, Bianchi A, Haider L, Jacob A, et al. Clinical and MRI measures to identify non-acute MOG-antibody disease in adults. Brain. 2023;146:2489–501. doi: 10.1093/brain/awac480. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 19.Palance J. Longitudinal imaging features of MOGAD and practical aspects to imaging MOGAD in clinical practice. In The 9th Joint ECTRIMS-ACTRIMS Meeting. Milan, Italy. 2023 [Google Scholar]
  • 20.Bagnato F. PRLs. In The 9th Joint ECTRIMS-ACTRIMS Meeting. Milan, Italy. 2023 [Google Scholar]
  • 21.Gauthier S. PET. In The 9th Joint ECTRIMS-ACTRIMS Meeting. Milan, Italy. 2023 [Google Scholar]
  • 22.Elliott C, Rudko DA, Arnold DL, Fetco D, Elkady AM, Araujo D, et al. Lesion-level correspondence and longitudinal properties of paramagnetic rim and slowly expanding lesions in multiple sclerosis. Mult Scler. 2023;29:680–90. doi: 10.1177/13524585231162262. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 23.Arnold D, Elliott C, Montalban X, Martin E, Hyvert Y, Tomic D. Effects of evobrutinib, a Bruton's tyrosine kinase inhibitor, on slowly expanding lesions:an emerging imaging marker of chronic tissue loss in multiple sclerosis (S14.009) Neurology. 2022;98:2674. [Google Scholar]
  • 24.Gibson E. Adaptative and maladaptative myelination in health and diseases. In The 9th Joint ECTRIMS-ACTRIMS Meeting. Milan, Italy. 2023 [Google Scholar]
  • 25.Rojo D, Dal Cengio L, Badner A, Kim S, Sakai N, Greene J, et al. BMAL1 loss in oligodendroglia contributes to abnormal myelination and sleep. Neuron. 2023;111:3604–18.e11. doi: 10.1016/j.neuron.2023.08.002. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 26.Genchi A, Brambilla E, Sangalli F, Radaelli M, Bacigaluppi M, Furlan R, et al. Neural stem cell transplantation in patients with progressive multiple sclerosis:an open-label, phase 1 study. Nat Med. 2023;29:75–85. doi: 10.1038/s41591-022-02097-3. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 27.Martino G. Cell-based and pharmacological approaches for myelin repair. In The 9th Joint ECTRIMS-ACTRIMS Meeting. Milan, Italy. 2023 [Google Scholar]
  • 28.Marrie RA. When the disease starts?MS prodrome and radiological isolated syndrome. In The 9th Joint ECTRIMS-ACTRIMS Meeting. Milan, Italy. 2023 [Google Scholar]
  • 29.Deisenhammer F. Typical and atypical clinical presentation:diagnostic pitfalls in MS. In The 9th Joint ECTRIMS-ACTRIMS Meeting. Milan, Italy. 2023 [Google Scholar]
  • 30.Lublin FD, Häring DA, Ganjgahi H, Ocampo A, Hatami F, Čuklina J, et al. How patients with multiple sclerosis acquire disability. Brain. 2022;145:3147–61. doi: 10.1093/brain/awac016. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 31.Tremlett H, Munger KL, Makhani N. The multiple sclerosis prodrome:evidence to action. Front Neurol. 2022;12:761408. doi: 10.3389/fneur.2021.761408. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 32.Tremlett H. The prodromic phase. In The 9th Joint ECTRIMS-ACTRIMS Meeting. Milan, Italy. 2023 [Google Scholar]
  • 33.Steffen F, Uphaus T, Ripfel N, Fleischer V, Schraad M, Gonzalez-Escamilla G, et al. Serum neurofilament identifies patients with multiple sclerosis with severe focal axonal damage in a 6-year longitudinal cohort. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2023;10:e200055. doi: 10.1212/NXI.0000000000200055. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 34.Lebrun-Frenay C. Radiologically isolated syndromes. In the 9th Joint ECTRIMS-ACTRIMS Meeting. Milan, Italy. 2023 [Google Scholar]
  • 35.Lebrun-Frénay C, Okuda DT, Siva A, Landes-Chateau C, Azevedo CJ, Mondot L, et al. The radiologically isolated syndrome:revised diagnostic criteria. Brain. 2023;146:3431–43. doi: 10.1093/brain/awad073. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 36.Montalbán X. Implication for the diagnostic criteria. In the 9th Joint ECTRIMS-ACTRIMS Meeting. Milan, Italy. 2023 [Google Scholar]
  • 37.Okuda DT, Kantarci O, Lebrun-Frénay C, Sormani MP, Azevedo CJ, Bovis F, et al. Dimethyl fumarate delays multiple sclerosis in radiologically isolated syndrome. Ann Neurol. 2023;93:604–14. doi: 10.1002/ana.26555. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 38.Lebrun-Frénay C, Siva A, Sormani MP, Landes-Chateau C, Mondot L, Bovis F, et al. Teriflunomide and time to clinical multiple sclerosis in patients with radiologically isolated syndrome:the TERIS randomized clinical trial. JAMA Neurol. 2023;80:1080–8. doi: 10.1001/jamaneurol.2023.2815. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 39.Teunissen C. Neurofilament light chain. In the 9th Joint ECTRIMS-ACTRIMS Meeting. Milan, Italy. 2023 [Google Scholar]
  • 40.Kuhle J. New promising biomarkers:GFAP, IgM, complement. In the 9th Joint ECTRIMS-ACTRIMS Meeting. Milan, Italy. 2023 [Google Scholar]
  • 41.Benkert P. Serum glial fibrillary acidic protein (GFAP) is a longitudinal indicator of disease progression in MS while neurofilament light chain (NfL) associates with therapy response in patients under B-cell depleting therapy. In the 9th Joint ECTRIMS-ACTRIMS Meeting. Milan, Italy. 2023 [Google Scholar]
  • 42.Sotirchos E. Associations of longitudinal serum neurofilament light chain levels with clinico-radiological outcomes in the MS PATHS network. In the 9th Joint ECTRIMS-ACTRIMS Meeting. Milan, Italy. 2023 [Google Scholar]
  • 43.Meier S, Willemse EAJ, Schaedelin S, Oechtering J, Lorscheider J, Melie-Garcia L, et al. Serum glial fibrillary acidic protein compared with neurofilament light chain as a biomarker for disease progression in multiple sclerosis. JAMA Neurol. 2023;80:287–97. doi: 10.1001/jamaneurol.2022.5250. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 44.Schoeps V. Serum lipidomics and disease activity in pediatric-onset multiple sclerosis:a nation-wide prospective cohort study. In the 9th Joint ECTRIMS-ACTRIMS Meeting. Milan, Italy. 2023 [Google Scholar]
  • 45.Thai K. Single-cell immune profiling for prediction of multiple sclerosis severity over five years. In the 9th Joint ECTRIMS-ACTRIMS Meeting. Milan, Italy. 2023 [Google Scholar]
  • 46.Tur C. Factors affecting the risk of progression and biasing PIRA detection. In the 9th Joint ECTRIMS-ACTRIMS Meeting. Milan, Italy. 2023 [Google Scholar]
  • 47.Tur C, Carbonell-Mirabent P, Cobo-Calvo Á, Otero-Romero S, Arrambide G, Midaglia L, et al. Association of early progression independent of relapse activity with long-term disability after a first demyelinating event in multiple sclerosis. JAMA Neurol. 2023;80:151–60. doi: 10.1001/jamaneurol.2022.4655. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 48.Portaccio E, Bellinvia A, Fonderico M, Pastò L, Razzolini L, Totaro R, et al. Progression is independent of relapse activity in early multiple sclerosis:a real-life cohort study. Brain. 2022;145:2796–805. doi: 10.1093/brain/awac111. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 49.Müller J, Cagol A, Lorscheider J, Tsagkas C, Benkert P, Yaldizli Ö, et al. Harmonizing definitions for progression independent of relapse activity in multiple sclerosis:a systematic review. JAMA Neurol. 2023;80:1232–45. doi: 10.1001/jamaneurol.2023.3331. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 50.Cagol A, Benkert P, Melie-Garcia L, Schaedelin SA, Leber S, Tsagkas C, et al. Association of spinal cord atrophy and brain paramagnetic rim lesions with progression independent of relapse activity in people with MS. Neurology. 2024;102:e207768. doi: 10.1212/WNL.0000000000207768. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 51.Coll l. Oral presentation - Scientific Session 3. In the 9th Joint ECTRIMS-ACTRIMS Meeting. Milan, Italy. 2023 [Google Scholar]
  • 52.Midaglia L, Rovira A, Miró B, Río J, Fissolo N, Castilló J, et al. Association of magnetic resonance imaging phenotypes and serum biomarker levels with treatment response and long-term disease outcomes in multiple sclerosis patients. Eur J Neurol. 2024;31:e16077. doi: 10.1111/ene.16077. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 53.Graves J. PIRA and silent progression:clinical and paraclinical measures. In the 9th Joint ECTRIMS-ACTRIMS Meeting. Milan, Italy. 2023 [Google Scholar]
  • 54.Cree B. Silent progression:therapeutic implications. In the 9th Joint ECTRIMS-ACTRIMS Meeting. Milan, Italy. 2023 [Google Scholar]

Articles from Revista de Neurología are provided here courtesy of IMR Press

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