Ⅰ型神经纤维瘤病相关神经纤维瘤的临床特点与手术治疗

Abstract

目的

探讨Ⅰ型神经纤维瘤病（neurofibromatosis type 1，NF1）相关神经纤维瘤的临床特点和手术治疗方法、疗效。

方法

回顾分析2018年12月—2024年4月收治的41例NF1患者临床资料。男15例，女26例；年龄5～61岁，平均27.5岁。3例患者存在1种类型神经纤维瘤，其余患者存在2种及以上类型神经纤维瘤。14例多发皮肤型神经纤维瘤（cutaneous neurofibroma，CNF）行全切除。18例弥漫型神经纤维瘤行全切除、近全切除或次全切除。13例局限结节型神经纤维瘤中，9例良性肿瘤行包膜下全切除；4例恶性周围神经鞘瘤（malignant peripheral nerve sheath tumor，MPNST）行肿瘤大体全切除，其中1例术后接受放、化疗。15例丛状神经纤维瘤（plexiform neurofibroma，PNF）中，5例同时切除浅部和深部PNF，2例仅切除浅部PNF，8例仅切除深部PNF中较大结节病变；其中8例为MPNST，7例在神经电生理监测下行肿瘤包膜下全切除和包膜大部切除，另1例位于头顶部作肿瘤广泛切除后植皮；术后1例接受质子刀治疗，2例未行放疗，其余患者接受普通放疗。

结果

术后患者均获随访，随访时间3～66个月，平均25.0个月。CNF患者术后恢复满意，随访期间无复发。弥漫型神经纤维瘤患者术前症状均缓解，其中3例位于头面部患者复发。局限结节型神经纤维瘤患者中，良性患者术后恢复良好，仅1例出现短暂局部神经痛；MPNST患者中，2例术后复发并发生肺部转移死亡，其余2例随访期间未见复发及转移。PNF患者中，良性患者术前局部压痛症状全部消失，随访期间未见复发；2例位于臂丛患者出现肩外展困难，1例累及迷走神经患者出现声音嘶哑。8例MPNST患者中因肺部转移死亡1例、全身衰竭死亡1例，其余6例随访期间病情稳定，未见肿瘤复发、转移。

结论

针对不同类型神经纤维瘤临床特点选择恰当手术方案，可获得较好疗效。弥漫型神经纤维瘤尤其位于头面部者，全切除困难，术后容易复发。MPNST患者预后最差，易复发和转移，生存期短，选择全切除手术联合放疗可以减少局部复发。

Ⅰ型神经纤维瘤病（neurofibromatosis type 1，NF1）是NF1 基因突变引起的常染色体显性遗传性肿瘤性疾病^[1]。神经纤维瘤是NF1最常见和具有特征性的症状之一，NF1患者伴发的神经纤维瘤常为多发、表现多样，依据肿瘤部位和大体形态可分为皮肤型神经纤维瘤（cutaneous neurofibroma，CNF）、局限结节型神经纤维瘤、弥漫型神经纤维瘤和丛状神经纤维瘤（plexiform neurofibroma，PNF）^[2-4]。其中，CNF最常见，表现为皮肤和皮下组织多发质软、小结节性肿瘤；弥漫型神经纤维瘤表现为皮下组织弥漫性整块增大，可导致区域性或单个肢体肿大；上述两类常严重影响患者外观。局限结节型神经纤维瘤是位于皮下深层组织中界限清楚的肿块，可累及神经干、神经丛或周围神经；PNF则是NF1特征性表现，表现为沿神经生长的多结节肿块，可延伸至周围神经分支，常累及主要神经造成神经功能障碍；上述两类可以恶变为恶性周围神经鞘瘤（malignant peripheral nerve sheath tumor，MPNST），患者生存期极短。

NF1伴发的各种类型神经纤维瘤因临床症状不同，其治疗目的、方法以及预后也不同^[5-6]。手术是治疗此类神经纤维瘤的主要方法，手术方案取决于肿瘤类型及其对相邻组织的影响，治疗原则为在保留神经功能基础上最大程度切除肿瘤，但存在肿瘤不能全切除、术后复发和发生术后并发症的风险，因此该病治疗仍然是研究热点^[5，7-8]。2018年12月—2024年4月，我们对41例NF1患者不同类型神经纤维瘤选择恰当术式进行治疗，获得较好疗效。现回顾患者临床资料，总结临床特点、手术治疗策略及疗效，以期为NF1相关神经纤维瘤的治疗提供参考。报告如下。

1. 临床资料

1.1. 一般资料

本组男15例，女26例；年龄5～61岁，平均27.5岁；其中≤30岁29例、>30岁12例。患者均符合NF1诊断标准^[9-10]，其中17例存在NF1家族史。3例患者仅存在1种类型神经纤维瘤，其中CNF、局限结节型神经纤维瘤和PNF各1例；其余患者存在2种及以上类型神经纤维瘤。本组14例CNF表现为多发、增大且边界清晰的皮肤、皮下肿物，部分瘤体较大，最大径达2～5 cm。18例弥漫型神经纤维瘤表现为局部皮肤、皮下组织弥漫性缓慢增大，瘤体最大径达10～50 cm，其中1例累及耳部的患者听力下降。13例局限结节型神经纤维瘤患者表现为局部肿物增大，5例伴局部压痛及肢体放射痛，1例为体检行腹部影像学检查时发现腹部多发肿物。15例PNF患者表现为肢体或躯干增大的肿物，10例伴局部压痛及放射痛。

1.2. 治疗原则及方法

本组3例采用局部麻醉，其余患者均选择经口气管插管全身麻醉。根据神经纤维瘤类型选择不同手术策略。本组18例患者一次手术仅切除1个部位神经纤维瘤；其余23例因多个部位存在较大肿瘤，应患者要求一次性切除不同部位多个肿瘤，包括不同类型神经纤维瘤。根据肿瘤切除程度，手术分为全切除（≥95%）、近全切除（80%～95%）、次全切除（50%～80%）、部分切除（<50%）。

1.2.1. CNF

CNF数量多、瘤体较大时影响患者容貌和生活，应患者要求选择切除1个或多个CNF。本组14例患者共完成15次手术，其中1例患者2次住院手术；除1例患者手术仅切除多个CNF外，其余患者均为切除其他类型神经纤维瘤的同时切除CNF。术中沿肿瘤边界切开皮肤和皮下组织，完整切除CNF。所有CNF均获得全切除。

1.2.2. 弥漫型神经纤维瘤

弥漫型神经纤维瘤为良性病变，体积大、血运丰富，手术创面大，止血困难、出血多，手术目标是尽量切除肿瘤，改善其对功能和外形的影响。对于位于肢体、基底宽、出血较易控制的肿瘤，沿其边缘全切除或近全切除后，取腹部或股部游离皮瓣移植修复皮肤缺损；对较大肿瘤则选择近全切除或次全切除，通过缩小肿瘤以恢复外观。同时，通过术中血回收、设计邻近皮瓣、直接缝合创面以及局部加压包扎，尽量减少出血及输血。

本组18例患者共完成19次手术切除19个肿瘤，其中1例患者2次住院手术。3个肿瘤位于肢体，均沿肿瘤边缘近全切除后，取游离皮瓣移植修复缺损；6个肿瘤位于躯干部，3个次全切除、3个近全切除，保留肿瘤基底皮肤，设计邻近皮瓣修复后直接缝合；10个肿瘤位于头面部，3个次全切除、7个近全切除，减少肿瘤容积，保留肿瘤基底皮肤并直接缝合。

1.2.3. 局限结节型神经纤维瘤

局限结节型神经纤维瘤如瘤体较大、伴疼痛、进展性神经功能障碍或不能排除肿瘤恶变时，选择手术切除，注意保留神经功能。术中采用包膜下切除技术，首先充分暴露肿瘤，通过显微外科技术及术中持续神经电刺激，在肿瘤表面无神经束区沿神经纵向切开肿瘤包膜，分离包膜及神经束，逐步暴露瘤体并将其与神经束分离，包膜下剥除肿瘤，找到载瘤神经，明确电刺激无反应后，离断载瘤神经，完整切除肿瘤。

本组13例患者共完成14次手术，其中1例患者2次住院手术。9例为良性神经纤维瘤，切除肿瘤中位于躯干脊神经2个、肢体主要神经9个、臂丛2个、头颈部3个，均在神经电生理监测下应用包膜下切除技术行肿瘤全切除。4例为MPNST，其中1例肩背皮下深部孤立结节病灶行扩大切除，术后未行放、化疗。3例位于颈部病灶因局部后组颅神经、颈部大血管限制，仅行包膜下肿瘤全切除以及包膜大部切除，未能行扩大切除。其中1例上颈部MPNST位于后组颅神经和颈动脉鞘浅方，肿瘤全切除及包膜大部切除，术后未行放、化疗；1例颈部MPNST为外院术后复发，再次手术治疗，肿瘤侵犯后组颅神经和颈内动脉，手术近全切除肿瘤，术后行放疗及4次化疗（具体不详）；另1例下颈部MPNST，肿瘤侵犯颈内静脉、锁骨下静脉，行包膜下肿瘤全切除，保护迷走神经，修复缝合锁骨下静脉、颈内静脉，术后1个月复发并侵犯后组颅神经、颈动脉鞘，声音嘶哑、吞咽困难，再次手术，术中颈动脉损伤缝合，术后患者病情重，未行放、化疗。

1.2.4. PNF

PNF增大时因有恶变风险，需要手术切除，旨在切除肿瘤减压，尽最大程度保留神经功能、改善症状。PNF广泛累及多个神经束，手术均在神经电生理监测下进行。对于位于浅部感觉神经的肿瘤，充分暴露后行近全切除；对于位于深部累及主要神经的肿瘤，充分暴露后仅切除较大结节病变。

本组15例PNF患者中，5例同时切除位于浅部和深部感觉神经的PNF，2例仅切除浅部PNF，8例仅切除深部PNF较大结节病变。7例患者经9次手术（其中2例患者2次住院手术）切除浅部PNF，均为良性，在神经电生理监测下全切除。13例患者经17次手术（其中4例患者2次住院手术）切除深部PNF较大结节病变；其中7次手术切除深部良性PNF，病变分别位于臂丛（2例）、大腿坐骨神经（3例）、大腿股神经（1例）和迷走神经（1例），仅切除较大的孤立结节性病灶；10次手术切除深部恶性PNF，其中8例患者为MPNST，且2例为肿瘤复发，均接受2次手术治疗。8例MPNST患者中，1例肿瘤位于头顶部，作扩大切除后植皮，术后行辅助放疗；其余4例位于坐骨神经、2例位于盆腔腹膜后股神经、1例位于大腿股神经，患者及家属要求保留神经功能，在神经电生理监测下行包膜下肿瘤全切除和包膜大部切除。其中1例大腿坐骨神经患者术后未行放疗，口服达尔西利靶向治疗；1例腹膜后股神经患者术后未行放、化疗；1例大腿股神经患者术后行质子刀治疗；其余患者术后均接受普通放疗。

2. 结果

术后患者均获随访，随访时间3～66个月，平均25.0个月。

14例CNF患者肿瘤全切除后愈合好，无感染、血肿等相关并发症发生，获得理想美容效果，随访期间无复发。

18例弥漫型神经纤维瘤患者中，3例术中、1例术后输血。1例位于足部的巨大弥漫型神经纤维瘤，术后皮瓣发生局部坏死及感染，经反复换药后愈合；因瘤体减小，术后外观、功能改善。3例位于头面部次全切除者随访期间复发，其余患者随访期间均无复发。见图1。

图 1.

A 17-year-old female patient with diffuse neurofibroma of the right hand

患者，女，17岁，右手弥漫型神经纤维瘤

a. 术前外观； b. 全切除肿瘤联合腹部游离皮瓣移植修复皮肤缺损术后10 d；c. 术后2年外观

a. Appearance before surgery; b. Appearance at 10 days after tumor total resection and free abdominal flap transplantation repairing; c. Appearance at 2 years after surgery

13例局限结节型神经纤维瘤患者，9例良性患者中4例术前肿物局部压痛症状缓解；1例术前无明显症状，术后出现局部神经痛，给予营养神经、止痛药物对症治疗，术后1个月疼痛消失；其余4例手术前后均无不适；随访期间均无复发。4例MPNST患者，1例肩背部患者随访18个月无局部复发及远处转移。3例颈部患者术前局部疼痛症状缓解，其中1例术后未行放、化疗的上颈部患者，3.5个月后原位复发伴肺部多发转移死亡；1例下颈部患者术后1个月局部复发，再次手术切除，术后未行放、化疗，于第1次术后5个月因肺部转移死亡；1例颈部外院术后复发患者，再次手术后随访22个月复查MRI示肿瘤控制满意，无进展。

15例PNF患者中，7例良性患者术前局部压痛症状均全部消失，随访期间未见复发。浅部PNF患者术后无神经功能缺失。深部PNF患者中，2例累及臂丛患者术后出现肩外展困难，行康复锻炼治疗，1例随访4年肩外展肌力和活动度接近正常，1例随访4个月肩关节功能改善（肩外展45°、肌力Ⅳ级）；1例累及迷走神经患者术后出现声音嘶哑，随访5年无好转。见图2、3。8例MPNST患者中，1例肿瘤位于头顶部患者随访期间无局部复发和转移，因全身衰竭于术后2年3个月死亡。1例肿瘤位于坐骨神经且术后行靶向治疗者，术后5个月因局部复发再次手术广泛切除，术后局部放疗，随访期间无局部复发，第2次术后1个月肺部转移行安罗替尼靶向治疗，第2次术后5个月因肺部广泛转移死亡。1例肿瘤位于腹膜后股神经且术后未行放、化疗者，术后18个月复发，再次切除后行放疗，随访46个月无肿瘤复发和转移。其余5例随访期间未见肿瘤复发和转移。

图 2.

A 23-year-old male patient with extensive subcutaneous PNF in the right chest and back

患者，男，23岁，右胸背部皮下广泛PNF

a. 术前冠状位增强MRI示皮下广泛PNF（箭头）；b. 术中在神经电生理监测下行肿瘤全切除；c. 术后3个月切口愈合良好

a. Coronal enhanced MRI showed extensive subcutaneous PNF (arrow) before surgery; b. The tumor was completely removed under neurophysiological monitoring during surgery; c. The incision healed well at 3 months after surgery

图 3.

A 30-year-old female patient with left sciatic PNF

患者，女，30岁，左侧坐骨神经PNF

a. 术前MRI示PNF（箭头）；b、c. 神经电生理监测下包膜下全切除局灶肿瘤（箭头）前、后；d. 术后3个月MRI

a. MRI showed the PNF (arrow) before surgery; b, c. Before and after total sub-capsular resection of focal tumor (arrow) under neurophysiological monitoring, resepectively; d. MRI at 3 months after surgery

3. 讨论

NF1患者伴发的各种类型神经纤维瘤因表现和临床症状不同，其治疗目的、方法和预后也不同^[5-6]。CNF没有恶变风险、生长慢，除非影响功能、容貌或出现疼痛、出血，一般不需要治疗^[11]。其治疗方法较多，包括手术、激光切除或电干燥术等^[12]。手术治疗优势是可以完全切除瘤体，获得理想美容效果，并能留取组织样本进行病理检查^[13]。本组14例CNF患者均因病变对外观影响较大，选择手术全切除多个CNF，术后愈合好，无并发症发生，随访期间无复发。

弥漫型神经纤维瘤患者常因明显影响外观和生活而寻求治疗。一线治疗方式为手术切除，目标是尽量切除肿瘤，减少对功能和外观的影响。但该类神经纤维瘤内部血运丰富，常呈血窦样改变，血管弹性差，手术治疗存在术中止血困难、出血多以及术后创面渗血多的问题^[14-15]。本组此类患者中4例行术中或术后输血。对于此类神经纤维瘤，我们总结了以下手术经验：① 充分术前准备，进行多学科病例讨论、充分备血，请相应科室协助手术。② 术中应用自体血回收技术，沿正常组织与肿瘤之间的间隙进行快速手术操作，连续缝扎止血，在切除肿瘤同时尽可能减少出血。③ 对于肿瘤基底较小病变，大部或近全切除后游离肿瘤基底皮瓣直接缝合；对基底较宽病变，沿肿瘤边缘近全切除肿瘤，于腹部或股部取皮瓣移植修复皮肤缺损。皮瓣移植后需要注意避免发生缺血坏死，本组1例足部巨大弥漫型神经纤维瘤，术后发生移植皮瓣局部坏死及感染，经反复换药后愈合。④ 弥漫型神经纤维瘤术后复发与肿瘤切除程度、部位相关^[16]。本组5例头面部患者因切除困难，次全切除术后3例复发；而位于躯干和肢体肿瘤经近全切除后，随访期间未见复发。

局限结节型神经纤维瘤常发生于NF1患者深部主要神经。如肿瘤较大、伴疼痛、存在进展性神经功能障碍或不能排除肿瘤恶变可能时，有必要进行手术切除^[17-18]。手术切除肿瘤主要采用包膜下切除技术，主要风险是术后神经功能障碍。但通过包膜下切除技术切除神经纤维瘤很少有长期神经功能障碍。Kim等 ^[17]采用该技术治疗99例NF1相关神经纤维瘤，大多数神经纤维瘤成功摘除且没有严重神经功能障碍发生。我们采用术中充分暴露、神经电生理监测、包膜下切除、显微神经外科操作等技术切除9例良性局限结节型神经纤维瘤，术后患者无严重神经功能缺损，随访期间无复发。

PNF是NF1特征性表现，30%～50% NF1患者体内有PNF^[19-20]。对瘤体较大或增长快速、伴有疼痛等神经功能障碍以及不能排除肿瘤恶变可能的PNF，首选手术治疗。由于PNF常广泛累及多个重要神经，术后容易发生神经功能障碍等并发症，因此手术切除肿瘤同时保留神经功能是治疗目标^[21]。浅部PNF因来源于感觉神经可以近全切除。而位于深部主要神经的PNF常影响到主要运动神经，手术切除困难。通过术前MRI、CT及PET等影像学检查充分评估瘤体的生长模式、累及范围、良恶性，术中充分暴露肿瘤以及采用显微外科技术、持续神经电生理监测，可以降低手术风险。本组7例接受浅部PNF切除的患者，肿瘤起源于浅表脊神经末端和颈丛，手术风险小，近全切除病变，术后无明显并发症，随访无复发。而7次切除位于深部主要神经的良性PNF手术中，尽管在神经电生理监测下小心操作，术后3例仍出现神经功能缺损，包括2例臂丛PNF术后肩外展功能障碍，1例迷走神经神经来源的PNF留下永久声音嘶哑。

NF1中的局限结节型神经纤维瘤和PNF均可发生恶变^[22]，NF1患者发生MPNST的终生风险为8%～13%^[23]，年龄越大，风险越高。恶性转化通常表现为几周或几个月内快速增大的包块，局部肿物伴有触痛或叩击痛，轻微功能障碍突然快速加重。MRI检查显示超过5 cm的大型肿瘤、肿物内出血、坏死、边界不清、侵犯脂肪层面、肿瘤不均匀增强以及肿瘤周围水肿均提示肿瘤为恶性可能性^[24-25]。本组共发现MPNST12例，其中8例发生于PNF，4例出现在深部局限结节型神经纤维瘤；术前均表现为肿瘤增大，伴局部压痛或肢体放射痛，其中2例表现为巨大肿物，伴肢体疼痛活动受限以及体质量下降、消瘦。为了避免肿瘤复发，完全切除是最有效治疗方法^[26]，切除范围包括起源神经、周围软组织、相邻正常神经段^[27]。但肿瘤广泛切除会造成神经功能永久性丧失，因此切除程度需要取得患者及家属知情同意。本组7例根据患者及家属意愿为了保证患者肢体功能，未做肿瘤广泛切除，仅行肿瘤全切除和肿瘤包膜大体切除、保留神经束的边缘切除术^[28]。位于头颈部MPNST因局部重要器官的限制，易发生术中血管损伤和术后严重神经功能丧失，因此不能广泛切除^[29]。

MPNST预后差，5年生存率为34%～64%^[27，30-31]。预后不良征象包括肿瘤>5 cm、级别较高、伴发于NF1、高龄、诊断时存在远处转移和无法达到无瘤切缘^[30-31]。辅助放疗在仅通过手术难以获得广泛切缘的情况下，可控制局部复发，可以在术前或术后使用^[32-33]。辅助化疗仍有争议，大多建议对无法手术切除的肿瘤或者术后肿瘤残留、复发者可行化疗^[34-35]。本组4例死亡患者中3例为肺部转移死亡，1例因全身衰竭死亡。1例肩背部MPNST患者扩大切除术后未行放、化疗，随访无复发及远处转移。2例颈部MPNST患者包膜下全切除，未行放疗，分别于术后5个月和3.5个月原位复发转移死亡；而1例接受放疗患者随访22个月复查MRI肿瘤控制满意，无进展。本组7例肢体和躯干MPNST患者中，2例术后未行放疗，局部复发，再次手术后放疗，1例长期随访无复发及转移，另1例因肺部转移术后5个月死亡。

综上述，NF1患者神经纤维瘤常为多发，需根据神经纤维瘤类型采用不同手术方法。CNF可以沿肿瘤边缘全切除较大肿瘤；巨大弥漫型神经纤维瘤可选择近全切除或次全切除，通过缩小瘤体以恢复外观，尽量减少出血，以防止出血相关并发症的发生；孤立局限性神经纤维瘤和深部PNF中较大的孤立结合病变，在神经电生理监测下行包膜下切除；MPNST手术治疗困难，术后并发症多，预后最差，其治疗仍然是一个重大挑战，早期发现、早期治疗，全切除手术后辅助放疗可以减少局部复发。本研究为回顾性设计，另由于NF1为罕见病，纳入患者有限且部分患者随访时间短，下一步我们拟根据回顾性研究结果，设计前瞻性随机研究，进一步增加患者样本量及随访时间，以期获得更有参考价值的研究结果。

利益冲突　在课题研究和文章撰写过程中不存在利益冲突

伦理声明　研究方案经首都医科大学附属北京天坛医院医学伦理委员会批准（KY2020-095-02）

作者贡献声明　刘汉杰、李德志：研究实施、数据收集、论文撰写；喻乐保、王博：数据整理；刘丕楠、刘松：论文修改、行政支持；李德志：研究设计、经费支持