单倍体造血干细胞移植后Wernicke脑病3例报告并文献复习

Abstract

例1，女，27岁，ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤/白血病（ALCL）；例2，男，27岁，急性髓系白血病；例3，男，56岁，骨髓增生异常综合征。3例患者单倍体造血干细胞移植后长期伴有重度口腔黏膜炎、恶心、呕吐、腹泻等症状，导致进食明显受限，分别于移植后50、38、50 d出现神经、精神症状，经头颅磁共振成像检查诊断为Wernicke脑病，经维生素B₁静脉滴注治疗后病情明显好转。

Wernicke脑病（Wernicke encephalopathy, WE）是一种维生素B₁（硫胺素）缺乏引起、以“眼肌麻痹、意识障碍和共济失调”三联征为主要表现的中枢神经系统（CNS）代谢性脑病，多见于长期酗酒者，也可见于胃肠道疾病、妊娠剧吐、长期肠外营养等人群[1]。造血干细胞移植（HSCT）患者由于大剂量放化疗预处理及移植后胃肠道移植物抗宿主病（GVHD）等因素，往往引起厌食、恶心、呕吐、腹泻及口腔黏膜炎等并发症，存在维生素B₁缺乏的风险。随着HSCT技术的迅速发展，移植后CNS并发症越来越被关注，但主要集中于治疗相关不良反应、感染、免疫反应、脑血管疾病及原发疾病浸润等[2]。本文报告3例单倍体造血干细胞移植（haplo-HSCT）后合并Wernicke脑病患者的诊疗过程并进行相关文献复习，旨在提高血液科医师对于HSCT后Wernicke脑病的认识。

病例资料

例1，女，27岁，2022年4月诊断为“ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤/白血病（ALCL）”，行8个疗程化疗并以多种新药治疗后获得完全缓解（CR），但15 d后复发，外周血淋巴瘤细胞占1.57％。于2023年4月行haplo-HSCT，预处理采用TBI/Cy（全身照射治疗/环磷酰胺）+阿糖胞苷+米托蒽醌脂质体+司莫司汀方案，期间出现重度口腔黏膜炎、腹腔感染，以广谱抗生素治疗后好转。单个核细胞（MNC）输注量为32.39×10⁸/kg，CD34⁺细胞输注量为8.27×10⁶/kg。+9 d出现上消化道出血，予禁食、抑酸、止血等治疗。+15 d粒系造血重建。+18 d复查骨髓象为CR，微小残留病（MRD）阴性，短串联重复序列（STR）检测示完全嵌合。+19 d起反复恶心、呕吐，腹胀、纳差明显，考虑Ⅱ度急性移植物抗宿主病（aGVHD），加用甲泼尼龙抗GVHD治疗，同时肠外营养支持治疗，患者逐渐出现极度消瘦等恶病质表现。+50 d诉头晕、视物模糊，双眼发黑，颅脑CT未见明显异常，腰穿脑脊液未见异常，+52 d出现眼球震颤、烦躁、意识淡漠、记忆力减退等症状，头颅磁共振成像（MRI）示：中脑导水管周围及双侧丘脑见对称性斑片状长T1长T2信号，T2加权像液体衰减反转恢复（T2-FLAIR）呈高信号，弥散加权成像（DWI）呈略高信号，考虑Wernicke脑病（图1）。给予维生素B₁ 200 mg每日3次静脉滴注治疗。+56 d，头晕、视物模糊、眼球震颤明显好转。+64 d，烦躁、意识淡漠等精神症状基本消失，记忆力逐渐恢复，头颅MRI示异常信号减低、范围缩小。+119 d头颅MRI示异常信号基本消失。随访至移植后9个月，患者无神经、精神症状，记忆力基本恢复，眼球震颤基本消失。

图1. Wernicke脑病患者（例1）头颅磁共振成像表现.

注 中脑导水管周围（A）、双侧丘脑（B）、第三脑室周围（C）T2-FLAIR对称性高信号

例2，男，27岁，2022年12月诊断为急性髓系白血病，予2个疗程IA方案（伊达比星+阿糖胞苷）、1个疗程中剂量阿糖胞苷方案化疗，获得形态学CR，MRD阴性，于2023年4月行haplo-HSCT。预处理采用Bu/Cy（白消安/环磷酰胺）+阿糖胞苷+地西他滨方案，期间出现发热、腹泻、腹痛等症状，以广谱抗生素抗感染治疗后好转。MNC输注量为29.64×10⁸/kg，CD34⁺细胞输注量为3.85×10⁶/kg。移植后合并重度口腔黏膜炎，进食明显受限。+15 d粒系造血重建。+21 d起反复恶心、呕吐，考虑Ⅱ度aGVHD，加用甲泼尼龙抗GVHD治疗，效果差。+25 d复查骨髓象为CR，MRD阴性，STR示完全嵌合。+38 d诉头痛、耳鸣，头颅CT未见异常，耳鼻喉科会诊考虑感音神经性耳聋。+39 d出现反应迟钝、言语欠流利、大小便失禁，+42 d出现嗜睡，+46 d出现浅昏迷、四肢震颤及双眼球明显震颤，头颅MRI示内侧丘脑、第三脑室及中脑导水管周边可见对称性T2-FLAIR及DWI序列高信号，考虑Wernicke脑病（图2）。给予维生素B₁ 200 mg每日3次静脉滴注，3 d后神志恢复，可简单对答，大小便正常，仍有记忆力减退。+58 d，头颅MRI示异常信号大部分消失。+68 d言语流畅，记忆力恢复，仍有双眼球震颤，头颅MRI示异常信号范围继续缩小。+90 d记忆力基本恢复，双眼球轻微震颤，头颅MRI未见异常信号。随访至移植后9个月余，仍有双眼眼球轻微震颤。

图2. Wernicke脑病患者（例2）头颅磁共振成像表现.

注 中脑导水管周围（A）、双侧丘脑（B）、第三脑室周围（C）T2-FLAIR对称性高信号

例3，男，56岁，2023年8月确诊骨髓增生异常综合征，2023年9月行haplo-HSCT。预处理采用Bu/Cy+阿糖胞苷+地西他滨方案。MNC输注量为23.85×10⁸/kg，CD34⁺细胞输注量为4.51×10⁶/kg。+22 d粒系造血重建，MRD 0.06％，STR检测示混合嵌合状态（T分选92.55％）。+27 d再次回输供者外周血干细胞（MNC 8.17×10⁸/kg，CD34⁺细胞数1.13×10⁶/kg）。+28 d口腔溃疡、进食受限。+30 d出现腹泻，每日3～4次，口腔溃疡继续加重，考虑Ⅱ度aGVHD，加用甲泼尼龙抗GVHD治疗，效果差，予芦可替尼抗GVHD治疗。+50 d出现视物模糊。+56 d MRD阴性，STR检测示完全嵌合，同日患者视物模糊加重伴眼球内聚、双眼球震颤、双眼外转功能受限，眼科会诊考虑眼肌麻痹。头颅CT示脑内小缺血灶，头颅MRI示多发腔隙性脑梗死、缺血灶，不考虑急性脑血管病。+58 d腰穿脑脊液未见异常。考虑不除外GVHD，给予甲泼尼龙抗GVHD治疗，效果差。+61 d患者出现反应迟钝、认知障碍，继之嗜睡、浅昏迷。头颅MRI示双侧丘脑、第三脑室、中脑导水管周围、双侧乳头体及延髓后缘见对称性斑片状长T1长T2信号，T2-FLAIR序列示高信号，DWI呈略高信号，考虑Wernicke脑病（图3）。给予维生素B₁ 200 mg每日3次静脉滴注治疗。同日下午认知障碍好转、眼球震颤减轻，可简单语言交流，但记忆力仍有减退。+69 d患者障碍进一步好转，可正确回答问题，记忆力减退有所改善，仍有轻微眼球震颤，头颅MRI示异常信号明显缩小。随访至移植后4个月，头颅MRI示异常信号消失，神经、精神症状基本消失，仍有轻度记忆力减退。

图3. Wernicke脑病患者（例3）头颅磁共振成像表现.

注 中脑导水管周围及双侧乳头体（A）、双侧丘脑（B）、第三脑室周围（C）T2-FLAIR对称性高信号

讨论及文献复习

Wernicke脑病是维生素B₁缺乏引起的中枢神经系统代谢性脑病，1881年由波兰神经病学家Carl Wernicke发现并命名，以眼肌麻痹、意识障碍和共济失调为主要临床表现，但通常仅有约16％的患者表现为典型的三联征，多数患者仅出现1～2个症状[3]。国外尸检发现Wernicke脑病的患病率为0.8％～2.8％，但临床诊断率仅为0.04％～0.13％[4]。

维生素B₁是三羧酸循环的重要辅酶，主要参与糖的有氧酵解。人体不能合成维生素B₁，只能通过外界摄取，其吸收的主要部位是十二指肠。造血干细胞移植的患者，预处理过程中接受大剂量放化疗，极易出现恶心、呕吐、厌食等消化道症状，移植后GVHD、感染等并发症进一步加重胃肠道反应，抗GVHD长期使用糖皮质激素和免疫抑制剂，以及低蛋白血症、使用利尿剂等，都增加了维生素B₁缺乏的风险[5]。

移植后Wernicke脑病的诊断主要依赖于长期营养缺乏的病史、典型临床表现及头颅MRI表现。根据欧洲神经学会联合会（ENFS）指南，Wernicke脑病的诊断需符合以下4条中的2条：饮食缺乏，眼部症状，小脑功能障碍，精神状态改变或轻度记忆力障碍[1]。Wernicke脑病主要累及丘脑内侧、第三脑室、第四脑室、中脑导水管周围灰质及乳头体等葡萄糖氧化代谢率高的部位，从而导致三联征表现[6]。仅少数患者表现为典型的三联征，临床表现往往多样化。其中眼部症状主要表现为眼球震颤、视力下降、复视等；精神状态异常主要表现意识淡漠、反应迟钝、定向力和记忆力障碍、嗜睡、昏迷等；共济失调主要表现为站立行走不稳、步态异常等。还有一些患者表现为听力下降、低体温、低血压、心动过速、癫痫发作等非特异性症状。还有学者提出，HSCT后Wernicke脑病的患者，“杨梅舌”往往早于精神障碍出现，可作为早期诊断的依据[7]。我们报告的3例患者都有眼部症状、意识障碍，而无共济失调，也未观察到“杨梅舌”表现。而且3例患者起初都只表现为头晕、耳鸣、视物模糊等不典型症状，迅速出现眼球震颤、反应迟钝、意识障碍等症状才引起重视。头颅MRI检查是Wernicke脑病最重要、最有效的工具，且MRI显示的损害范围可以反映疾病严重程度[8]。Wernicke脑病急性期，MRI主要表现为丘脑、第三脑室、第四脑室基底部、中脑导水管周围及乳头体对称性异常信号，即T1加权像低信号，T2-FLAIR和DWI高信号。T1加权像增强后乳头体强化是特征性表现[4]。研究表明，头颅MRI对于诊断Wernicke脑病特异性为93％，灵敏度为53％[9]。我们报告的第3例患者，开始出现视物模糊、眼球震颤的症状时，MRI并未见Wernicke脑病的特征性表现，至出现意识障碍时复查MRI才出现特征性改变。因此，头颅MRI检查出现上述特征性表现时，基本可以明确诊断；但头颅MRI正常时，也不能排除Wernicke脑病。此时，长期营养缺乏的病史及临床表现的早期识别格外重要。头颅CT对Wernicke脑病的诊断价值不大，检出率仅为13％[4]。本研究3例患者的头颅CT检查均未见明显异常，最终通过头颅MRI检查明确诊断。

一项对于HSCT后合并CNS并发症的1 000例患者的回顾性研究中，Wernicke脑病的发生率为1％[10]。另一项对180例骨髓移植患者的回顾性尸检分析显示，Wernicke脑病的发生率为5.5％[11]。因此，HSCT后Wernicke脑病并不罕见，但诊断率却很低，国内外相关报道及研究少见[2],[12]–[14]。其原因包括多数患者临床表现并不典型，血液科医师对于该病的认识和重视程度不够。另外，Wernicke脑病常出现在移植后早期，此时极易合并颅内感染、急性脑血管病、GVHD等CNS并发症，有时往往难以鉴别，从而导致误诊及漏诊。

Wernicke脑病对维生素B₁反应迅速，发病初期给予维生素B₁治疗，1周内即可观察到症状明显改善，但治疗时间通常需要1～3个月，而且常可遗留眼球震颤、共济失调等神经系统功能障碍[8]，仅有约20％的患者完全康复[5]。Wernicke脑病的预后取决于治疗的时间和维生素B₁的补充剂量，治疗延误或维生素B₁剂量不足，可导致不可逆的神经功能损伤，或者发展为Wernicke-Korsakoff综合征，严重者可出现昏迷、休克，甚至死亡。临床一旦确诊或疑似时，应立即给予维生素B₁治疗，在不可逆性脑损害发生前早期识别和治疗，可有效阻止和逆转病情进展，部分患者可完全恢复正常。而对于维生素B₁最佳的给药剂量、给药方式、给药时间及治疗持续时间，目前国内尚无统一的标准和指南推荐，也缺乏随机对照试验的证据[15]。ENFS推荐维生素B₁ 200 mg加入到100 ml生理盐水或5％葡萄糖中静脉滴注每日3次，给药时间超过30 min。ENFS同时指出，维生素B₁静脉滴注的整体安全性非常好，仅少数患者出现轻微的过敏反应。英国皇家内科医学院（RCP）推荐酒精性Wernicke脑病的患者采用更大剂量的维生素B₁（500 mg每日3次静脉滴注）[16]。杨文利等[17]报道了2例HSCT后合并Wernicke脑病的儿童患者，予以维生素B₁ 100 mg每日2次静脉滴注治疗，3 d后症状明显好转。Kuo等[18]认为，肿瘤患者在确诊或怀疑Wernicke脑病时即应给予维生素B₁ 500 mg每日3～4次静脉滴注或肌肉注射，症状好转后继续予以250 mg/d治疗3～5 d。我们报道的3例患者，短时间内出现眼球震颤、情感淡漠及嗜睡、昏迷等症状，病情急剧进展。我们采用ENFS推荐的维生素B₁的剂量和给药途径，3例患者均在补充维生素B₁后短时间内明显好转，仅遗留轻度记忆力减退或轻微眼球震颤。目前尚无指南将Wernicke脑病作为HSCT后的CNS并发症单独列出，维生素B₁的给药途径、应用剂量及疗程也无统一共识推荐，大多数都是经验性治疗。我们认为，尽早静脉大剂量补充维生素B₁对于疗效获得和预后改善极为关键，合适的维生素B₁剂量及疗程、以及对于移植后营养状态差的患者预防性应用维生素B₁是否必要，尚需进一步研究。

综上，本组3例Wernicke脑病患者的诊疗经过提示，HSCT患者一旦出现神经、精神症状，应警惕Wernicke脑病的发生，应及时进行头颅MRI检查，争取做到早期诊断、早期治疗，以降低死亡率、减少神经系统后遗症。