医用型可吸收止血材料在骨科手术中止血的应用进展

Abstract

Objective

The application progress of medical absorbable haemostatic material (MAHM) in hemostasis during orthoapedic surgery was reviewed, in order to provide reference for clinical hemostasis program.

Methods

The domestic and foreign literature on the application of MAHM for hemostasis in orthopedic surgery was extensively reviewed and summarized.

Results

According to biocompatibility, MAHM can be divided into oxidized cellulose/oxidized regenerated cellulose materials, chitosan and its derivatives materials, starch materials, collagen and gelatin materials, and fibrin glue materials, etc., which can effectively reduce blood loss when used in orthopedic surgery for hemostasis. Each hemostatic material has different coagulation mechanism and suitable population. Oxidized cellulose/oxidized regenerated cellulose, chitosan and its derivatives, starch hemostatic material mainly stops bleeding by stimulating blood vessel contraction and gathering blood cells, which is suitable for people with abnormal coagulation function. Collagen, gelatin and fibrin glue hemostatic materials mainly affect the physiological coagulation mechanism of the human body to stop bleeding, suitable for people with normal coagulation function.

Conclusion

Reasonable selection of MAHM can effectively reduce perioperative blood loss and reduce the risk of postoperative complications, but at present, single hemostatic material can not meet clinical needs, and a new composite hemostatic material with higher hemostatic efficiency needs to be developed.

术中广泛出血和渗血是骨科手术常见问题，也是导致手术失败的重要原因。骨科手术围术期大量失血会增加术后贫血发生率及同种异体输血率^[1-6]，导致患者康复锻炼时间推迟，生活质量降低，甚至死亡^[7-8]；同种异体输血存在输血相关不良事件、疾病传染风险，还会造成血液资源紧张、增加社会医疗负担^[9]。目前临床常用的止血方法有静脉使用止血药物、敷料加压包扎、缝线结扎、电凝、止血带等。随着加速康复理念的实践和应用，对围术期止血要求不断提高，在常规止血技术无法有效满足临床需求的情况下，促使了辅助医用型可吸收止血材料（medical absorbable haemostatic material，MAHM）的研究与发展。

MAHM是一种能够实现止血功能并在人体内逐渐降解吸收的材料，通常由天然或合成的生物可降解聚合物制成，具有良好的生物相容性和可降解特性，用于创面局部止血，可以减少围术期总失血量^[10]。不同类型MAHM具有不同的性质、止血机制及止血效果^[11]。目前尚无MAHM用于骨科手术止血进展的相关文献报道。本文将对MAHM的性质、种类、止血机制及其用于骨科手术止血情况进行综述，为临床止血方案制定提供参考。

1. MAHM的分类

MAHM根据生物相容性可分为氧化纤维素/氧化再生纤维素类材料、壳聚糖及其衍生物类材料、淀粉类材料、胶原蛋白及明胶类材料和纤维蛋白胶类材料等（图1）。不同类型MAHM用于体内局部止血的机制和效果均不同。

图 1.

MAHM commonly used in orthopaedic surgery and human physiological coagulation mechanism

骨科手术中常用的MAHM及人体生理性凝血机制

1.1. 氧化纤维素/氧化再生纤维素类材料

氧化纤维素/氧化再生纤维素是一种天然多聚糖类物质，具有良好的亲水性、吸水能力、渗透性及抗拉强度，在体内不会对周围组织产生损害，同时降解产物无毒性，2～7 d吸收、4～8周内完全降解，用于外科可有效减少术后隐性出血量，是目前临床最常用的局部止血材料^[12-13]。但其止血效果和安全性与出血部位、剂量大小、止血后是否移除材料密切相关，不合理使用会导致临床不良事件。李玉基等^[14]对MAUDE数据库中速即纱（一种氧化纤维素/氧化再生纤维素类材料）不良事件报告分析，发现感染是速即纱术后最常见并发症，其次为不完全吸收、压迫周围血管神经、过敏反应、免疫排斥反应等。Franceschini^[15]对氧化再生纤维素在外科手术中的应用进行了一项综述分析，报道了病灶感染、过敏反应是其术后常见问题，临床通常表现为皮肤炎症、湿疹和脓肿等，警示医生在临床中要合理使用。

氧化纤维素/氧化再生纤维素类材料的止血机制复杂，主要通过物理和化学两方面发挥作用^[13]。在物理方面，氧化纤维素聚集血液中的蛋白质、血小板、红细胞和其他活性成分，同时自身吸水成胶冻状形态，物理机械压迫血管出血部位进而止血^[16-20]。在化学方面，氧化纤维素羧基降低血液pH值，使血小板非特异性聚集，同时氧化血红蛋白为血红素并释放Fe³⁺，加速血小板聚集、黏附，形成血栓进而止血^[12，21]，适用于凝血功能异常患者。Hu等^[12]对纤维素类止血材料在人群中的应用进行了一项Meta分析，指出氧化纤维素/氧化再生纤维素类材料在凝血功能障碍患者中具有良好的止血作用。

1.2. 壳聚糖及其衍生物类材料

壳聚糖是一种含有氨基阳离子的多聚糖材料，由甲壳素脱乙酰化制备而成，单一成分的壳聚糖韧性和水溶性差，对于严重出血止血效果不稳定^[22]。因此对其进行改性，找到合适的复合物或衍生物至关重要。壳聚糖可通过与胶原蛋白、凝血酶、止血中药等促凝物质复合进行改性，也可通过羧化、酰化、季铵化等制备其衍生物。经改性后的壳聚糖衍生物具有良好的止血性、抗菌性及生物相容性，但在组织中易发生炎症反应、溶血等，是用于各类伤口局部止血的第二大类材料^[23-24]。Wang等^[24]对壳聚糖及其衍生物在医学中的应用进行综述，指出改性后的壳聚糖明显优于其壳聚糖单体，但需要合理使用，不合理使用同样存在感染、过敏反应、不完全吸收等问题^[25]。

壳聚糖类材料的止血机制与红细胞、血小板、凝血系统密切相关。带正电荷的壳聚糖与红细胞膜表面带负电荷的神经氨酸结合，使红细胞聚集，物理刺激血管收缩，同时自身吸水成胶冻状机械压迫止血^[26-28]；也可通过蛋白质介导血小板聚集，形成复合物，同时激活血小板释放生长因子和转化因子，共同加速血小板聚集、黏附，形成止血血栓^[29]；还可将蛋白变性，或将非活性分子裂解为活性蛋白和多肽，与凝血酶原、组织因子结合，激活内、外源性凝血途径共同止血^[30]。该类材料适用于凝血功能异常患者。

1.3. 淀粉类材料

淀粉是葡萄糖的高聚合物，来源于天然植物，未经改性的淀粉吸水性、黏附性、止血性能差，限制了其使用范围。通过酶解和交联反应可以改变淀粉性能，使其具有高孔隙率，发挥止血功能。其止血机制主要通过多聚糖颗粒表面微孔吸取血液中的成分，将红细胞、血小板、凝血因子、纤维蛋白等物质聚集在颗粒表面，机械封堵血管破口^[31]；同时使聚合物上的血小板、纤维蛋白、凝血因子浓度升高，加强内源性凝血过程^[32]，对血小板及凝血因子无激活或促进作用，主要通过机械封堵达到止血功能，适用于凝血功能异常患者局部止血。其止血形式多样，可以分为止血粉末、海绵和凝胶。Ko等^[33]对羧甲基商用淀粉与传统止血粉止血性能进行比较，结果发现加用钙剂的羧甲基商用淀粉止血效果更好。虽有良好的止血能力，但其在止血过程中会释放大量热量，易导致伤口局部炎症，降解后会使患者血糖升高，因此该类材料不适用于糖尿病患者^[34]，需要合理评估使用。

1.4. 胶原蛋白及明胶类材料

胶原蛋白是哺乳动物细胞外基质中分布最为广泛的一种蛋白，种类繁多，Ⅰ型胶原蛋白因具有良好的生物相容性、止血性能，常被用于局部止血。林振华等^[35]对胶原止血海绵在猪肝脏出血模型中的止血效果进行研究，并与普通纱布进行比较，发现前者止血时间及出血量更少。郑江等^[36]探究了可即邦医用明胶海绵在胫骨骨折术中的止血效果，发现与未使用医用海绵的空白组相比，局部使用医用明胶海绵组术中失血更少，术后骨折愈合更佳。

胶原蛋白及明胶类材料在体内通过促进肉芽组织生成，激活巨噬细胞吞噬功能，达有效止血目的，但因免疫原性差，用于机体常引起发热、过敏反应和感染等并发症，导致其临床应用受限^[37]。血管破坏后，内皮细胞下的胶原暴露，可促使血小板黏附、聚集、活化，诱导血栓形成进而止血^[38]。此外，胶原还可与凝血因子Ⅸ相互作用，激活Ⅻ因子，启动内源性凝血途径止血^[39]。因此该类止血材料适用于凝血功能正常患者。

1.5. 纤维蛋白胶类材料

纤维蛋白胶是一种可吸收降解的蛋白类材料，具有止血和促进伤口愈合功能，主要由纤维蛋白原、凝血酶及其他生物因子组成，稳定性受氯化钙和抑肽酶影响。其形式多样，可分为海绵型、胶体型、液体等。杨立宇等^[40]对纤维蛋白黏合剂在人工全膝关节置换术后止血效果进行Meta分析，发现纤维蛋白黏合剂能降低术后输血和引流量，可以安全使用；使用和储存时需避免高温，以免导致结果变性。李清正等^[41]探究了温度对胶原蛋白结果的影响，发现随着温度升高，材料发生构象改变，影响其功能。

纤维蛋白胶类材料的止血优点在于不依赖人体凝血系统，但因其含有多种生物活性成分，免疫原性差，用于体内易引发免疫反应；用于腹部手术时，易与周围组织粘连，导致肠梗阻。其止血机制主要为模拟生理凝血级联反应终末阶段止血^[20]，当与血液接触时，凝血酶剪切纤维蛋白原为纤维蛋白单体，同时凝血酶与钙离子激活凝血因子Ⅷ，激活的凝血因子Ⅷ凝集纤维蛋白单体，形成纤维蛋白块发挥功能止血。该类材料适用于凝血功能正常患者。

2. MAHM在骨科手术中的应用

MAHM在骨科手术中的应用十分广泛，其优点在于可快速止血、减少术后出血和渗血，同时避免了对创面的二次损伤。其种类繁多，不同材料在不同骨科手术中的应用进展不同（图2），具体介绍如下。

图 2.

Common sites of MAHM in orthopedic surgery

MAHM在骨科手术中常用的部位

2.1. 髋、膝关节置换手术

关节置换术是治疗终末期关节疾病的“金标准”，但围术期失血量大，术后并发症多，严重影响患者预后。使用MAHM能有效减少围术期出血量，且不增加患者下肢静脉血栓及肺栓塞形成风险。姚晨等^[42]对壳聚糖基可吸收止血非织布在髋关节置换术中止血效果进行研究，与局部使用止血药物氨甲环酸对比术后出血情况，发现壳聚糖基可吸收止血非织布能有效减少患者术后软组织出血，建议将其置于肌肉软组织表面、阔筋膜深面来减少软组织来源的失血。赵志虎等^[43]对局部纤维蛋白胶在全髋关节置换术中止血效果的有效性和安全性进行Meta分析，发现局部使用纤维蛋白胶可以有效减少患者围术期总失血量、术后引流量、血红蛋白下降值，且不增加血栓形成及感染等风险，是一种安全、有效的髋关节置换术止血方法。Li等^[44]对氧化再生纤维素在人工全膝关节置换术中止血的有效性和安全性进行研究，与膝关节未使用任何止血药物对比，发现氧化可再生纤维素在体内止血有效，可有效减少患者术后出血，是预防全膝关节置换术后失血的一种潜在方法。

2.2. 脊柱手术

随着人口老龄化及生活方式改变，脊柱疾病发生率越来越高^[45]。手术治疗能有效缓患者疼痛，矫正脊柱畸形、重建脊柱稳定性。但因脊柱手术术中视野狭小，并常需要截骨，外科常规止血方法难以有效控制出血，合理选用可吸收止血材料不仅可以保持视野清晰，还能减少围术期失血。Ma等^[46]对可吸收止血流体明胶（Surgiflo）、可吸收海绵在腰椎后路手术中的止血效果进行比较，发现Surgiflo组出血量及术后引流量均少于可吸收海绵组，认为在腰椎后路手术中Surgiflo是一种更佳的止血方案。李广州等^[47]对可吸收止血流体明胶和可吸收明胶海绵在颈椎单开门椎管扩大成形术中的止血效果进行研究，发现可吸收流体明胶止血效果更佳，还能减少手术时间，是一种安全并且效果优于传统止血方式的止血材料。Ramirez等^[48]回顾性分析了40 335例成人脊柱手术中使用流动止血剂的情况，比较了使用Floseal流动止血剂和固定剂明胶海绵的失血量及并发症发生情况，发现术中使用Floseal流动止血剂止血可降低术后输血量和失血并发症。李楠等^[49]对氧化再生纤维素、可吸收海绵在颈椎前路椎间盘切除融合术止血效果进行评价，发现氧化再生纤维素相比于可吸收海绵能进一步减少术中出血量和术后引流量，提高了手术安全性。

2.3. 创伤骨科手术

骨折内固定术是创伤骨科常见手术方式，可维持骨折稳定，提高骨折愈合率。但对于复杂骨折患者，往往手术时间长、术中出血量大，常规传统止血方法不仅不能满足止血要求，还会增加手术时间及术后感染风险。术中及时使用可吸收止血材料可以减少围术期失血。李勇^[50]对可吸收止血微球在四肢骨折手术中的止血效果进行研究，与传统止血方法对比，发现可吸收止血微球组术中出血量更少，止血效果更优，认为其在四肢骨折内固定术中止血有效，是减少术中出血的新方法。徐诣等^[51]对速即纱止血纱布在锁骨骨折内固定术中的止血效果进行观察，比较了两组患者术后2周切口情况及肩关节功能评分，发现常规外科止血组术后发生肩部肿胀患者明显多于可吸收止血材料组，表明可吸收止血材料在锁骨骨折内固定术后可以减少切口渗血、促进切口及其周围软组织愈合。

3. 总结与展望

MAHM应用于骨科手术术中止血具有重要价值，合理选择止血材料类型可以缩短手术时间，减少围术期失血量，降低术后并发症发生率。氧化纤维素/氧化再生纤维素、淀粉、壳聚糖等多糖类止血材料多为物理机械止血，适用于凝血功能异常者；胶原蛋白、明胶、纤维蛋白等蛋白质类止血材料多通过影响内、外源性凝血途径止血，适用于凝血功能正常患者。因此，在选择止血材料时需要结合患者的凝血功能情况综合考虑。但止血材料对于机体而言始终是异物，使用仍存在感染、过敏反应等风险，故需要慎重使用、择优选择。

良好的止血材料应具有生物相容性好、可降解吸收、无免疫原性、无感染性等优点，才能被用于临床止血。不同止血材料具有不同的止血机制和效果，均有各自适用范围。然而，目前单一类型MAHM不能同时满足以上所有要求，导致其临床应用受限。故未来对MAHM的研究应从其不足出发，充分挖掘除止血以外的其他功能，如具备抗感染、促进骨愈合、抗过敏反应等功能的复合材料。

利益冲突　在课题研究和文章撰写过程中不存在利益冲突；经费支持没有影响文章观点及报道

作者贡献声明　王刚：文献检索，文章构思及撰写；曾羿：文章修改及审核

Funding Statement

四川省科技厅重点研发项目（23ZDYF2641）；四川省干部保健科研项目（2023-118）；成都市科学技术局国际科技合作项目（2023-GH02-00075-HZ）

Key Research and Development Project of Sichuan Provincial Department of Science and Technology (23ZDYF2641); Provincial Cadre Healthcare Scientific Research Project (2023-118); Chengdu Municipal Bureau of Science and Technology, International Science and Technology Co-operation Project (2023-GH02-00075-HZ)