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. 2024 Oct 5;102(10):715–721. [Article in French] doi: 10.62438/tunismed.v102i10.5091

Performance du score GPR dans la prédiction non invasive de la fibrose hépatique chez des patients tunisiens atteints de l’hépatite B chroniqu

Performance of GPR score for non-invasive assessment of liver fibrosis in chronic hepatitis B Tunisian patients

Ikbel Ghachem 1,1, Lamine Hamzaoui 2,2, Asma Bachali 1,1, Chayma Rhimi 1,1, Mouna Medhioub 2,2, Moufida Mahmoudi 2,2, Amal Khsiba 2,2, Mohamed Msaddak Azouz 2,2
PMCID: PMC11574378  PMID: 39441156

RESUME

Introduction: Plusieurs tests non invasifs (TNI) ont été rapportés dans la prédiction de la fibrose hépatique afin d'éviter la ponction biopsie de foie (PBF). Objectif: Évaluer la performance des TNI chez les patients tunisiens atteints d'hépatite B chronique (HBC). Méthodes : Nous avons calculé les rapports suivants : ASAT/plaquettes (APRI), GGT/plaquettes (GPR), RDW/plaquettes (RPR) et le score de Fibrose-4 (FIB-4). La performance des TNI a été évaluée selon le score Métavir par la courbe ROC. Résultats : Un total de 77 patients atteints d’HBC ont été inclus. Au seuil d’une fibrose significative, l'air sous la courbe (AUROC) du GPR (0,81 ; IC95% [0,68-0,93] ; P < 0,001) était significativement plus élevé que celui du RPR (0,67 ; IC 95% [0,52-0,82] ; P = 0,03) et du FIB-4 (0,746 ; IC95% [0,61-0,88] ; P = 0,002), mais était similaire à l’APRI (0,88 ; IC95% [0,79-0,97] ; P < 0,001). Au seuil d’une fibrose avancée, l'AUC du GPR (0,93 ; IC95% [0,84–1] ; P < 0,001) était supérieur à celui du RPR (0,83 ; IC95% [0,69–0,97] ; P < 0,001) et du FIB-4 (0,88 ; IC95% [0,76–0,99] ; P < 0,001) mais similaire à l’APRI (0,93 ; IC95% [0,87–0,99] ; P < 0,001). Concernant la cirrhose, l'AUROC du GPR (0,98 ; IC95% [0,95-1] ; P < 0,001) était plus élevé que celui de l’APRI (0,95 ; IC95% [0,90-1] ; P = 0,02), similaire au RPR (0,99 ; IC95% [0,98-1] ; P < 0,001) mais inférieur à celui du FIB-4 (1 ; IC95% [1-1] ; P < 0,001). Conclusion: Le GPR ne présente pas d'avantages par rapport aux APRI, FIB-4 et RPR dans l'identification de la fibrose hépatique chez les patients atteints d’HBC.

Introduction

L'hépatite B chronique (HBC) est un problème majeur de santé publique.

La prévalence de l'infection par le virus de l'hépatite B (VHB) est d'environ 0,5% aux États-Unis,7% en Chine et 10% dans les pays africains.

La Tunisie, un pays méditerranéen et du Moyen-Orient, est considérée comme une zone d'endémicité intermédiaire.

L'évolution de l’HBC est caractérisée par un risque élevé de fibrose hépatique progressive, pouvant évoluer vers une cirrhose ou un carcinome hépatocellulaire (CHC).

Par conséquent, le diagnostic précoce de la fibrose hépatique ou de la cirrhose reste une étape essentielle dans l'évaluation clinique des patients infectés par le VHB.

La ponction biopsie hépatique (PBH) est un examen de référence essentiel pour le diagnostic de la fibrose hépatique.

Cependant, il s'agit d’un geste invasif et coûteux, susceptible de provoquer des erreurs d'échantillonnage et des complications.

Ainsi, des méthodes non invasives, économiques et simples sont nécessaires pour évaluer le degré de la fibrose hépatique.

Actuellement, les tests de fibrose non invasive (TNI) tels que l'indice de rapport de l'aspartate transaminase (ASAT) sur le nombre de plaquettes (APRI) et l'indice de fibrose basé sur quatre facteurs (FIB-4) sont recommandés par l'Organisation mondiale de la santé (OMS) pour la détection de la fibrose dans les milieux à ressources limitées.

Cependant, les tests APRI et FIB-4 ne peuvent identifier la fibrose liée au VHB qu’avec une sensibilité et une spécificité modérées.

Récemment, le ratio gamma-glutamyl transpeptidase(GGT) sur plaquettes (GPR), un nouveau biomarqueur de routine, semble être plus efficace pour estimer la fibrose hépatique et la cirrhose chez les patients atteints d’HBC.

En effet, sa valeur diagnostique a été validée dans deux cohortes externes en France et au Sénégal.

Cependant, le test GPR n'était pas supérieur à APRI et FIB-4 dans les cohortes françaises, brésiliennes et chinoises.

En outre, le RPR, rapport entre la largeur de distribution des globules rouges (RDW) et le taux de plaquettes, a été proposé par d’autres auteurs comme un indice fortement prédictif de fibrose et de cirrhose.

Ainsi, nous avons analysé, dans une étude rétrospective, les valeurs diagnostiques du GPR prédictives de la fibrose hépatique significative (≥F2), fibrose avancée (≥F3) et la cirrhose (F4) chez 150 Tunisiens infectés par le VHB/HBe Ag négatif, et comparé ces résultats aux différents scores classiques, y compris APRI, FIB-4 et RPR, en utilisant la PBH comme examen de référence.

Méthodes

Patients

Nous avons colligé rétrospectivement 150 patients atteints d’HBC documentés entre janvier 2012 et juillet 2018 au service de gastro-entérologie de l'hôpital Mohamed Taher Maamouri de Nabeul.

Tous les patients ont bénéficié d’une PBH.

Parmi les 150 patients, 73 ont été exclus.

Les critères d’exclusion étaient les suivants : manque de données, échantillons de biopsie inappropriés, co-infection par le virus de l'hépatite C ou D et le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), maladie hépatique auto-immune, CHC, tuberculose concomitante, taux de transaminases supérieur à 10 fois la limite supérieure de la normale(LSN), consommation importante d'alcool (> 20 g/jour),insuffisance cardiaque aiguë et grossesse.

Les patients ayant reçu un traitement antiviral ou anticoagulant dans les 6 mois précédant l'admission ont également été exclus.

Les données cliniques et biologiques comprenaient l’âge, le sexe, l'ADN du VHB, la bilirubine totale (BT), l’alanine aminotransférase (ALAT), l’ASAT, la gammaglutamyl transpeptidase (GGT), la phosphatase alcaline(PAL), l’albumine, l’hémoglobine, l’indice de distribution des globules rouges (RDW), les plaquettes et l’indice de distribution des plaquettes (PDW).

Toutes les variables biologiques ont été obtenues dans les 7 jours suivant la PBH.

Nous avons calculé les scores GPR, APRI, FIB-4 et RPR à partir des données biologiques selon les formules suivantes :

• GPR = (GGT (UI/L) / LSN de GGT) / numération plaquettaire (10^9/L) × 100

• APRI = (ASAT (IU/L) / LSN de l'ASAT) / numération plaquettaire (10^9/L) × 100

• FIB-4 = (âge (années) × ASAT (UI/L)) / (numération plaquettaire (10^9/L) × ALAT (UI/L))

• RPR = IDR (%) / plaquettes (10^9/L)

Examen histologique du foie

Une PBH percutanée a été réalisée sous anesthésie locale.

Tous les échantillons de biopsie ont été examinés par un anatomopathologiste.

En cas de résultats incohérents, un autre anatomopathologiste a été invité à effectuer une nouvelle évaluation.

La fibrose hépatique, définie par le score de METAVIR, a été classée en cinq stades : F0, F1,F2, F3, F4.

Nous avons défini trois niveaux de fibrose pour distinguer la fibrose significative (≥ F2 : F2, F3 et F4), la fibrose avancée ou sévère (≥ F3 : F3 et F4) et la cirrhose (= F4).

Analyse statistique

Les variables quantitatives ont été exprimées en moyenne (± écart type (ET)) ou en médiane (avec intervalle interquartile IQ) et les variables catégorielles en pourcentage.

Le test du Khi-2 (pour les variables catégorielles), le test U de Mann-Whitney (pour les variables continues de distribution non normale) et le test t de Student (pour les variables de distribution normale) ont été effectués pour identifier les différences statistiques entre deux groupes.

La corrélation des tests sériques avec les stades de la fibrose a été évaluée par le coefficient de corrélation de Spearman.

L’étude de la valeur diagnostique des TNI en fonction des stades de fibrose a été analysée par la courbe ROC (Receiver Operating Characteristics).

L'aire sous la courbe (AUROCs) a été utilisée pour mesurer la performance prédictive.

La performance diagnostique a été évaluée par la sensibilité, la spécificité, la valeur prédictive positive(VPP) et la valeur prédictive négative (VPN).

Les effets de ces facteurs ont été mutuellement ajustés dans une analyse multivariée.

La différence entre les groupes a été considérée significative lorsque la valeur de p < 0,05.

Résultats

Population étudiée

Au total, 77 patients ont été inclus sur une période de 6 ans.

L'âge médian était de 40 ans (IQ = 30–45) et 53% des patients étaient des hommes.

Quarante-neuf patients(63,6%) présentaient une fibrose légère à modérée (F0-F1), 15 patients (19,5%) une fibrose importante (F2) et 13 (16,9%) une fibrose sévère (≥F3).

Parmi 77 patients, 28 (36,3%), 13 (16,8%) et 7 (9,1%) avaient une fibrose significative, une fibrose avancée et une cirrhose, respectivement.

Les principales caractéristiques des patients ont été présentées dans le tableau 1.

L'analyse univariée a montré qu’il existait une association significative entre le stade de la fibrose et les valeurs élevées de RDW, ALAT, ASAT, GGT, VHB-ADN, ainsi que les valeurs basses de la numération plaquettaire et du taux d'albumine.

Tableau 1. Charactéristiques clinico-biologiques de la population étudiée .


Tableau 1. Charactéristiques clinico-biologiques de la population étudiée

Corrélations entre les TNI et les stades de fibrose METAVIR

Les scores APRI, FIB-4, RPR et GPR ont montré une tendance à la hausse avec les stades de fibrose chez les patients atteints de l’HBC.

Cette corrélation a été analysée par le coefficient de corrélation de rang de Spearman.

Les GPR (r = 0,46 ; P< 0,001), APRI (r = 0,61 ; P < 0,001), FIB-4 (r = 0,44, ; P < 0,001) et RPR (r = 0,375 ; P = 0,003) étaient positivement corrélés aux stades de fibrose hépatique (figure 1).

Comparaisons des performances diagnostiques entre le GPR et d'autres TNI établis

Les courbes ROC de quatre modèles prédictifs de la fibrose significative (≥F2), de la fibrose avancée (≥F3) et de la cirrhose (F4) dans la population tunisienne ont été présentées dans la figure 2.

Les performances diagnostiques des différents TNI ont été présentées dans le tableau 2.

L'analyse ROC a révélé que les tests APRI et GPR étaient les plus puissants pour prédire une fibrose significative (Figure 2a).

Les AUROCs étaient respectivement de 0,88 et 0,81 (p < 0,001 pour les deux).

La VPN de l’APRI était supérieure à celle du GPR.

Le GPR a atteint la sensibilité la plus élevée (78 %), tandis que l'APRI a montré la meilleure spécificité (82 %) (Tableau 2).

Pour prédire la fibrose avancée, le GPR et l’APRI étaient les plus performants(AUROC = 0,93, p < 0,001 pour les deux) (Figure 2b).

Figure 1. Diagrammes en boîte du rapport gamma-glutamyl transpépidase sur plaquettes (GPR) (a), indice de rapport aspartate transaminase sur plaquettes (APRI) (b), indice de fibrose basé sur les quatre facteurs (Fib-4) (c) et largeur de distribution des globules rouges au rapport plaquettaire (RPR) (d) par stades de fibrose hépatique METAVIR. La boîte représente la plage interquartile et la ligne à travers la boîte indique la valeur médiane .


Figure 1. Diagrammes en boîte du rapport gamma-glutamyl
transpépidase sur plaquettes (GPR) (a), indice de rapport aspartate
transaminase sur plaquettes (APRI) (b), indice de fibrose basé sur
les quatre facteurs (Fib-4) (c) et largeur de distribution des globules
rouges au rapport plaquettaire (RPR) (d) par stades de fibrose
hépatique METAVIR. La boîte représente la plage interquartile et la
ligne à travers la boîte indique la valeur médiane

Ils ont atteint des spécificités élevées (83 % et 98 %) et une VPN de 81 % et 91 % respectivement.

Le score FIB-4 a révélé un AUROC le plus performant dans la prédiction de la cirrhose suivi de RPR et GPR avec une spécificité élevée(98 %, 98 % et 96 % respectivement) et une bonne VPN(97 %, 95 % et 96 % respectivement).

Figure 2. Courbes (ROC) de l'APRI, FIB-4, GPR et RPR dans la prédiction d'une fibrose hépatique significative (a), d'une fibrose avancée (b) et d'une cirrhose (c) pour l'ensemble des patients atteints d'hépatite B chronique .


Figure 2. Courbes (ROC) de l'APRI, FIB-4, GPR et RPR dans la prédiction
d'une fibrose hépatique significative (a), d'une fibrose avancée (b) et
d'une cirrhose (c) pour l'ensemble des patients atteints d'hépatite B
chronique

Tableau 2. Performance diagnostique des différents tests non invasifs dans la prédiction de la fibrose hépatique chez les patients atteints d’une hépatite B chronique .


Tableau 2. Performance diagnostique des différents tests non invasifs dans la
prédiction de la fibrose hépatique chez les patients atteints d’une
hépatite B chronique

Seuils de diagnostic des modèles non invasifs pour la fibrose hépatique, la fibrose avancée et la cirrhose

Les seuils des TNI prédictifs de la fibrose hépatique, de la fibrose avancée et de la cirrhose ont été présentés dans le tableau 2.

Nous avons également analysé les performances diagnostiques des modèles sériques selon les seuils recommandés par l'OMS (tableau 2).

En utilisant des seuils plus bas, APRI et FIB-4 pourraient détecter une fibrose et une cirrhose importantes avec une sensibilité et une spécificité modérées.

Les seuils plus élevés sont à l’origine d’une faible sensibilité (30 %) et d'une forte spécificité (95 %).

Dans l'analyse de régression logistique multivariée, APRI(OR = 3,78 ; p = 0,002) et FIB-4 (OR = 2,65 ; p = 0,01) étaient les facteurs indépendants prédictifs d'une fibrose significative.

Le GPR était le seul facteur indépendant prédictif de fibrose avancée (OR = 4,64 ; p = 0,001) et le FIB-4 était le facteur indépendant prédictif de cirrhose(OR = 2,85 ; p < 0,001).

Discussion

L'évaluation de la fibrose hépatique et de la cirrhose est une étape cruciale dans le volet thérapeutique de l’HBC 6.

Pour la stratification de la fibrose hépatique, la PBH reste un examen invasif, particulièrement en l'absence du Fibroscan dans les pays à ressources limitées.

Par conséquent, le recours à des méthodes non invasives est nécessaire dans la pratique clinique pour identifier précocement une fibrose significative au cours des infections chroniques par le VHB 22, 39, 40, 42.

Plusieurs méthodes non invasives utilisant des tests biologiques simples (APRI, FIB-4, GPR et RPR) ont été proposées pour la détection de la fibrose hépatique dans de nombreuses études 14, 38, 41.

L'application de ces indices peut réduire le besoin de PBH chez les patients atteints de l’HBC, en particulier dans les milieux à ressources limitées.

Notre étude est la première étude tunisienne à évaluer la valeur prédictive du GPR et du RPR dans le diagnostic de la fibrose hépatique et de la cirrhose.

Les tests APRI et FIB-4 ont d'abord été développés par Wai et al. et Sterling et al., et ont été largement utilisés dans le diagnostic de la fibrose hépatique chez les patients atteints de CHC et chez les patients co-infectés par le VIH/VHC 10, 11.

Dans l’HBC, Shivam et al. ont montré que les scores APRI et FIB-4 distinguaient également une fibrose significative avec une bonne sensibilité et une bonne spécificité 25.

En outre, l'OMS a classé l'APRI comme un TNI préféré pour estimer la fibrose hépatique dans les régions à ressources limitées 13.

Cependant, sa valeur diagnostique était limitée et très discutable 15, 25, 2831, 40.

Récemment, une méta-analyse a montré que les scores APRI et FIB4 pouvaient identifier la fibrose hépatique avec une sensibilité et une spécificité modérées et ne peuvent pas remplacer idéalement la PBH 14, 43.

Par conséquent, nous avons analysé dans cette étude les performances diagnostiques des tests APRI et FIB-4 selon les seuils recommandés par l'OMS.

L'APRI et le FIB-4 ont pu détecter une fibrose significative et une cirrhose avec des sensibilités et des spécificités modérées en utilisant les seuils bas.

Bien que les seuils plus élevés aient montré une spécificité élevée de 80 à 100 %, la sensibilité était seulement de 10 à 30 % pour détecter une fibrose et une cirrhose importantes.

Nos résultats étaient cohérents avec d'autres études 13, 27, 33.

La différence dans l'histoire naturelle de l'infection à VHB pourrait expliquer les avantages controversés de l'APRI et du FIB-4 : les patients asiatiques sont souvent en phase active avec des taux élevés de transaminases 27, tandis qu'en Afrique subsaharienne, la majorité des patients africains sont en phase inactive avec des transaminases normales 33.

Lemoine et al. ont proposé un nouveau modèle prédictif de fibrose, le GPR, comme test de routine pour l'évaluation de la fibrose hépatique chez les patients mono-infectés par le VHB en Afrique de l'Ouest 16.

Le GPR était plus performant que les modèles APRI et FIB-4 en Afrique de l'Ouest et en Gambie 16, 34 .

Cependant, il a été inférieur à l'APRI et comparable au FIB-4 dans une cohorte brésilienne et d'autres cohortes chinoises et françaises 14, 17, 18, 35, 36.

Dans notre étude, bien que l'AUROC du GPR soit supérieur à celui du FIB-4, il n'était pas supérieur à celui de l'APRI dans la détection de la fibrose significative et de la fibrose avancée.

Cependant, les performances diagnostiques du GPR étaient supérieures à celles de l'APRI et inférieures à celles du FIB-4 pour la cirrhose.

Ainsi, nous avons constaté que les performances du GPR étaient comparables à celles de l'APRI et du FIB-4 chez les patients atteints de l’HBC.

Le GPR avait de bonnes VPN pour exclure la fibrose significative (83 %), la fibrose avancée (91 %) et la cirrhose (96 %), respectivement, mais de faibles VPP pour diagnostiquer respectivement une fibrose significative (67 %), une fibrose avancée (53%) et une cirrhose (42 %).

En fait, les faibles VPP étaient un problème commun à tous les TNI.

Néanmoins, la différence des résultats peut être expliquée par le statut hétérogène des patients selon l’AgHBe dans ces études (1618).

Huang et al. ont comparé la valeur diagnostique du GPR dans deux populations différentes d’AgHBe (32).

Le GPR ne présente aucun avantage par rapport à l'APRI dans la prédiction de la fibrose significative, de la fibrose avancée et de la cirrhose chez les patients AgHBe négatifs (32).

Cependant, pour le groupe HBeAg positif, les performances diagnostiques du GPR étaient supérieures à celles de l'APRI pour identifier la cirrhose, mais comparables à celles du FIB-4 pour identifier la fibrose significative, la fibrose avancée et la cirrhose (17, 18, 32, 37).

Le RPR, un nouveau biomarqueur non invasif, a été proposé par Chen et al. 19 et dans trois autres études 20, 21, 44 pour détecter les degrés de fibrose hépatique avec une précision relativement élevée.

Cependant, Lee et al. ont rapporté que le RPR donnait des résultats comparables à ceux de l'APRI et du FIB-4 dans une population coréenne atteinte d'une infection chronique par le VHB 22.

Dans notre étude, nous avons constaté que la valeur diagnostique du RPR était inférieure à celle du GPR, du FIB-4 et de l'APRI dans l'évaluation de la fibrose significative et avancée, et similaire à celle du GPR et du FIB-4 chez les patients cirrhotiques.

Ainsi, ces résultats divergents pourraient être liés à l’hétérogénéité des populations étudiées, aux variations des critères d'inclusion et d'exclusion des patients, aux méthodes biologiques utilisées et aux différents scores histologiques 37 .

Notre étude présente plusieurs limites.

Premièrement, il s’agit d’une étude rétrospective réalisée dans un seul centre, ce qui pourrait introduire un biais de sélection.

Deuxièmement, la taille de l'échantillon était relativement restreinte et tous les patients étaient AgHBe négatifs, ce qui limite la généralisation à la population générale tunisienne.

Les résultats devraient être validés par des études multicentriques prospectives utilisant un échantillon plus important.

Enfin, nous n'avons pas comparé les performances du Fibroscan et du Fibrotest aux différents TNI car le Fibroscan n’est pas largement disponible en Tunisie et certains tests biologiques ne sont pas disponibles dans notre hôpital.

Conclusion

Bien que le GPR ait montré une performance diagnostique élevée dans la détection de la fibrose hépatique chez les patients tunisiens atteints d’HBC, il n’a pas présenté d'avantages par rapport aux APRI et FIB-4.

Toutefois, le GPR était plus performant que le RPR dans la détection de la fibrose significative, de la fibrose avancée et de la cirrhose.

Ainsi, ces méthodes non invasives doivent être utilisées avec prudence chez les patients porteurs d’HBC en l’absence de Fibroscan.

La combinaison de ces méthodes avec d'autres tests non invasifs tels que l'imagerie ou l'élastographie peut améliorer la détection de la fibrose hépatique.

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