儿童克罗恩病营养状况与临床特征及危险因素分析

Abstract

目的

探讨儿童克罗恩病（Crohn's disease, CD）诊断时的营养状态，并分析其与临床特征的关系。

方法

回顾性分析2016年1月—2024年1月首都医科大学附属北京儿童医院收治的118例CD患儿的临床资料及营养状态，采用多因素logistic回归分析探讨营养不良发生的危险因素。

结果

共纳入CD患儿118例，男68例（57.6%），女50例（42.4%），平均年龄（11±4）岁。临床症状以反复腹痛（73.7%，87/118）、腹泻（37.3%，44/118）及便血（32.2%，38/118）等为主，63.6%（75/118）患儿诊断时有体重下降。营养不良发生率为63.6%（75/118），其中中重度营养不良占67%（50/75）。营养不良分型显示消瘦50例（42.4%），生长迟缓8例（6.8%），超重及肥胖9例（7.6%）。营养指标检测显示血清白蛋白降低83例（70.3%），贫血74例（62.7%），25羟基维生素D下降15例（60%，15/25）。营养状况与临床特征分析显示营养不良患儿的中重度活动比例、肠狭窄比例、红细胞沉降率明显升高，血清白蛋白值显著降低（P<0.05）。多因素logistic分析显示肠狭窄是CD患儿营养不良的独立危险因素（OR=4.416，P<0.05）。

结论

儿童CD诊断时营养不良发生率高，与疾病活动度、疾病行为有关，应密切监测CD患儿的营养状态，早期识别干预。

克罗恩病（Crohn's disease, CD）是一种可累及胃肠道任何部位的慢性炎症性肠病（inflammatory bowel disease, IBD），2022年研究表明全球儿童CD的发病率及患病率逐年增加^［1］。儿童CD临床特征和病程与成人患者存在差异，治疗上需特殊考虑对儿童生长发育、营养等方面的影响。营养不良及生长障碍在CD患儿中十分普遍，常涉及蛋白质能量营养不良、生长迟缓、青春期延迟、骨代谢异常及微量营养素缺乏等。营养状况不仅影响CD患儿治疗方案的决策，同时也与不良临床结局密切相关^［2］。尽管近年来，CD患儿的营养状况逐渐受到儿科医生的重视，但与CD临床诊治方面的大量研究相比，儿童营养评估及与临床特征关系的研究仍较少。既往研究多集中于欧美等国家，且主要侧重于生长参数、饮食摄入、微量营养素缺乏等^［3-4］，而CD患儿营养状态可能因人种及饮食生活方式等不同存在差异，关于中国CD患儿营养状况与疾病行为、疾病活动的关系，肠内、肠外营养应用情况，以及初诊时营养不良危险因素等相关内容研究有限。因此，本研究回顾性分析北京儿童医院收治的CD患儿临床资料，探讨CD患儿的营养状态与临床特征的关系，寻找CD患儿营养不良的危险因素，提高临床医师在疾病诊疗过程中对营养状态的认识。

1. 资料与方法

1.1. 研究对象

回顾性选取2016年1月—2024年1月首都医科大学附属北京儿童医院消化科首次诊断CD住院的患儿为研究对象。纳入标准：（1）明确诊断为CD，CD诊断依据《儿童炎症性肠病诊断和治疗专家共识》^［5］，并结合临床表现、实验室检查结果、影像学结果、内镜及组织病理学结果综合评估；（2）首次诊断；（3）年龄<18岁。排除标准：（1）伴有肠结核、肠肿瘤等其他消化道疾病；（2）合并严重心肺疾病；（3）初诊时临床资料不完整者等。本研究经我院医学伦理委员会审批（［2024］-E-005-R）。

1.2. 资料收集

收集患儿临床资料，包括：姓名、性别、年龄、发病时间、体重、身高、体重指数（body mass index, BMI）、孕产史、既往史、家族史、体格检查、临床表现、实验室检查结果（指标降低定义分别为：血红蛋白<110 g/L，血清总蛋白<60 g/L，血清白蛋白<35 g/L，血清前白蛋白<150 g/L，血清钾<3.5 mmol/L，血清钠<135 mmol/L，血清磷<1.25 mmol/L，血清镁<0.8 mmol/L，血清钙<2.0 mmol/L，25羟维生素D<50 mmol/L；升高定义分别为：血小板>400×10⁹/L，白细胞>10×10⁹/L，血清甘油三酯>1.7 mmol/L，血清总胆固醇>5.2 mmol/L，红细胞沉降率>20 mm/h，C反应蛋白>10 mg/L，粪便钙卫蛋白>200 μg/g）、影像学检查结果、内镜及病理检查结果、手术史、营养治疗、用药史等。

1.3. CD分型及疾病活动度评估

CD的分型以蒙特利尔分型^［6］为依据，疾病部位分为L1（回肠末端型）、L2（结肠型）、L3（回结肠型）、L4（上消化道型）；疾病行为分为B1（非狭窄非穿透型）、B2（狭窄型）、B3（穿透型）和P型（肛周病变）。

疾病活动度评估：采用儿童克罗恩病活动指数（Pediatric Crohn's Disease Activity Index, PCDAI）评估疾病活动严重程度，分为临床缓解（<10.0分）、轻度活动（10.0~27.5分）、中度活动（30.0~37.5分）、重度活动（≥40分）^［7］。

1.4. 营养状况评定

根据2006版世界卫生组织（World Health Organization, WHO）儿童及青少年生长发育标准评定^［8］，采用WHO Anthro软件计算年龄别身高Z评分、年龄别BMI Z评分。年龄别身高Z评分≤-2定义为生长迟缓，年龄别BMI Z评分≤-2定义为消瘦，年龄别BMI Z评分≥1定义为超重，年龄别BMI Z评分≥2定义为肥胖。营养不良严重程度依据年龄别BMI Z评分，介于-1.9~-1为轻度营养不良，-2.9~-2为中度营养不良，≤-3为重度营养不良^［9］。

1.5. 统计学分析

使用SPSS 22.0软件进行数据处理与统计学分析。计量资料符合正态分布用均数±标准差（ $\overline{x}\pm s$ ）表示，组间比较采用两样本t检验；不符合正态分布用中位数（四分位数间距）［M（P ₂₅，P ₇₅）］表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料采用例数和百分率（%）表示，组间比较采用卡方检验或Fisher确切概率法。营养不良的影响因素分析采用二元logistic回归分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2. 结果

2.1. 一般情况

共纳入确诊CD患儿118例，男童68例（57.6%），女童50例（42.4%），年龄1岁1个月至17岁7个月，平均年龄（11±4）岁，其中77例（65.3%）患儿首次诊断年龄>10岁，病程10 d至10年，中位病程为8.59（2.00，11.25）个月，首次住院时长5~90 d，平均住院时长（19±11）d。既往史显示食物过敏4例（3.4%），过敏性紫癜3例（2.5%），系统性红斑狼疮1例（0.8%），马方综合征1例（0.8%），再生障碍性贫血1例（0.8%）。家族史中父亲有溃疡性结肠炎2例（1.7%）。

2.2. CD患儿诊断时临床表现

118例CD患儿临床表现均有消化道症状（100%），主要为腹痛、腹泻及便血等，其中101例（85.6%）存在全身症状，75例（63.6%）诊断时有体重减轻；34例（28.8%）存在肠外症状，以反复口腔溃疡为主（16.9%，20/118）（表1）。2例（1.7%）患儿曾有肠切除手术史，7例（5.9%）有肛瘘挂线及肛周脓肿引流术史。CD儿童临床表现情况见表1。

表1.

118例CD儿童的临床表现情况

临床表现	例数	百分率 (%)
肠道症状
腹痛	87	73.7
腹泻	44	37.3
便血	38	32.2
呕吐	4	3.4
腹胀、腹部肿块	2	1.7
肠外症状
口腔溃疡	20	16.9
关节炎	7	5.9
结节性红斑、皮疹	5	4.2
血管炎	2	1.7
全身症状
体重减轻	75	63.6
发热	53	44.9
食欲不振	42	35.6
乏力	10	8.5

2.3. CD患儿诊断时疾病活动度、病变分型

PCDAI评分显示轻度活动者42例（35.6%），中重度活动者76例（64.4%）。病变部位分型显示小肠和结肠同时受累占72.9%（86/118），孤立性回肠和结肠分别占9.3%（11/118）、17.8%（21/118）。疾病行为显示非狭窄非穿透型92例（78.0％），狭窄或穿孔26例（22.0%），其中空回肠狭窄14例，直结肠狭窄6例。肛周病变33例（28.0％），其中肛瘘15例，肛周脓肿11例。见表2。

表2.

118例CD患儿疾病活动度、病变分型

项目	例数	百分率 (%)
疾病活动度
轻度活动	42	35.6
中度活动	37	31.4
重度活动	39	33.1
疾病部位
全消化道型	42	35.6
回结肠型	44	37.3
结肠型	21	17.8
回肠末端型	11	9.3
疾病行为
狭窄型	19	16.1
穿透型	6	5.1
狭窄及穿孔型	1	0.8
非狭窄非穿透型	92	78.0
肛周病变	33	28.0
肛瘘	15	12.7
肛周脓肿	11	9.3
肛门赘生物	3	2.5
肛裂	3	2.5
直肠会阴瘘	1	0.8

2.4. CD患儿诊断时营养不良程度及分型

营养不良患儿75例（63.6%），其中轻度营养不良25例，中度营养不良22例，重度营养不良28例。营养不良分型显示消瘦50例（42.4%），生长迟缓8例（6.8%）；超重患儿8例（6.8%），肥胖1例（0.8%）。

2.5. 实验室营养及炎性指标

血清前白蛋白、白蛋白、总蛋白下降分别为88例（74.6%）、83例（70.3%）及35例（29.7%）；甘油三酯升高7例（5.9%）；血清电解质紊乱36例（30.5%），其中多种电解质紊乱15例（12.7%），主要为低钾、低钠、低钙及低磷。贫血74例（62.7%），25羟基维生素D下降15例（60%，15/25）。C反应蛋白、红细胞沉降率升高比例较高，分别为76例（64.4%）、69例（58.5%）。血小板升高64例（54.2%），白细胞升高44例（37.3%）。粪便钙卫蛋白升高65例（100%，65/65）。

2.6. 营养支持治疗

全肠内营养治疗90例（76.3%），其中聚合配方19例，半要素配方59例，要素配方12例。除轻中度活动CD患儿诱导缓解外，42例（47%，42/90）合并营养不良中重度活动患儿在生物制剂的基础上给予了全肠内营养治疗。部分肠内营养患儿13例，CDED饮食2例，普通饮食患儿13例。病初曾肠外营养治疗16例（13.6%），其中部分肠外营养5例，完全肠外营养11例。静脉营养期间并发症4例（25%，4/16），其中高脂血症2例，肝功能异常1例，凝血功能异常1例。对症支持治疗中红细胞输注治疗16例（13.6%），白蛋白输注14例（11.9%），血浆输注4例（3.4%），免疫球蛋白输注7例（5.9%）。

2.7. 营养不良的临床特征分析

营养不良患儿中重度活动比例、肠狭窄比例、红细胞沉降率高于营养正常患儿，白蛋白水平低于营养正常患儿，差异有统计学意义（P<0.05），余指标比较差异无统计学意义，见表3。

表3.

CD患儿诊断时营养不良临床特征分析

项目	营养正常 (n=43)	营养不良 (n=75)	t/ ${\chi }^2$ /Z值	P值
男性 [n(%)]	25(58)	43(57)	0.007	0.932
年龄 ( $\overline{x}\pm s$ , 岁)	10±4	11±4	1.379	0.172
病程 [M(P 25, P 75), 月]	5(2, 9)	5(2, 12)	-0.616	0.538
住院时间 [M(P 25, P 75), d]	17(11, 24)	17(13, 23)	-0.465	0.642
疾病活动 [n(%)]
轻度	21(49)	21(28)	5.176	0.023
中重度	22(51)	54(72)
病变部位 [n(%)]
累及小肠	36(84)	54(72)
未累及小肠	7(16)	21(28)	2.075	0.150
肠外表现 [n(%)]	9(21)	23(31)	1.313	2.252
全身表现 [n(%)]	24(56)	37(49)	0.460	0.498
贫血 [n(%)]	28(65)	46(61)	0.167	0.698
炎性指标
红细胞沉降率 ( $\overline{x}\pm s$ , mm/h)	25±19	37±27	2.717	0.008
C反应蛋白 [M(P 25, P 75), mg/L]	11(8, 42)	28(9, 61)	-1.885	0.059
血小板 ( $\overline{x}\pm s$ , ×109/L)	423±136	453±186	1.016	0.312
白细胞计数 [M(P 25, P 75), ×109/L]	10.44(7.21, 13.10)	9.06(7.11, 13.44)	-0.584	0.559
营养指标 ( $\overline{x}\pm s$ )
血红蛋白 (g/L)	109±17	106±19	-0.973	0.333
白蛋白 (g/L)	35±5	33±5	-2.048	0.043
前白蛋白 (g/L)	129±41	114±56	-1.574	0.118
25羟维生素D (mmol/L)	41±16	52±24	0.202	1.323
并发症 [n(%)]
肛周脓肿、肛瘘	12(28)	21(28)	0.000	0.991
肠穿孔	4(9)	3(4)	1.377	0.241
肠狭窄	3(7)	17(23)	4.780	0.029
肠梗阻	0(0)	2(3)	1.166	0.280
营养治疗 [n(%)]
全肠内营养	32(74)	58(77)	0.042	0.838
肠外营养	4(9)	12(16)	0.101	0.294
对症治疗 [n(%)]
免疫球蛋白	4(9)	3(4)	1.377	0.241
白蛋白	2(5)	12(16)	3.366	0.067
悬浮红细胞	5(12)	11(15)	0.215	0.643
血浆	2(5)	2(3)	0.329	0.566
外科肠切除手术 [n(%)]	0(0)	2(3)	3.549	0.060

2.8. 营养不良的危险因素分析

为进一步探索CD患儿发生营养不良的危险因素，以有无营养不良为因变量，以PCDAI评分、血清白蛋白、红细胞沉降率、肠狭窄为自变量，进行二元logistic回归分析，结果显示，肠狭窄为CD患儿发生营养不良的独立危险因素（P<0.05），见表4。

表4.

营养不良发生的多因素logistic回归模型分析结果

变量	赋值	B	SE	Wald ${\chi }^2$	P	OR	95%CI
PCDAI	连续型数值	0.024	0.017	2.146	0.143	1.025	0.992~1.059
血清白蛋白	连续型数值	-0.006	0.048	0.017	0.895	0.994	0.904~1.092
红细胞沉降率	连续型数值	0.015	0.011	2.008	0.156	1.015	0.994~1.037
肠狭窄	有=1, 无=0	1.485	0.689	4.643	0.031	4.416	1.144~17.048

注：［PCDAI］儿童克罗恩病活动指数。

3. 讨论

IBD是一种免疫介导的肠道炎症性疾病，主要包括CD和溃疡性结肠炎（ulcerative colitis, UC）。相较于UC，儿童CD因其能够影响消化道的任何部位，且常伴有全层炎症及瘘管等并发症，从而在诊疗和营养方面对患儿产生更大的影响。本研究共纳入CD患儿118例，诊断时平均年龄（11±4）岁，临床症状以反复腹痛、腹泻及便血等为主，最常见疾病部位为小肠结肠同时受累（72.9%），中重度活动者比例较高（64.4%）。Rahmani等^［10］研究显示儿童CD诊断时轻度活动者12.12%，中度活动者21.21%，重度活动者66.66%，以中重度活动为主，本研究结果与之类似。而另一项国外研究显示儿童CD最常见的疾病位置是回结肠（55%），疾病以轻度活动为主（79.4%），中重度活动仅20.6%^［11］。这些差异可能归因于多个因素，不同研究可能由于样本选择、诊断时点、纳入时机、治疗干预、地域医疗资源及遗传和环境因素等不同而有所差异。

IBD对儿童的营养状况影响很大，尤其是活动性CD患儿。营养不良及生长迟缓是CD患儿常见的肠外表现，国外对于CD患者营养受损已广泛报道^［12-13］。然而，中国CD儿童相关研究较少。欧洲小儿胃肠病学、肝病学和营养学会指南建议使用体重、身高和BMI Z评分来评估IBD患儿的营养状况^［14］，同时考虑到诊断时的营养状况评估可能反映疾病对患儿生长和营养的影响。本研究使用年龄别BMI Z评分评估CD患儿诊断时的营养状况，结果显示CD患儿营养不良发生率为63.6%。英国的一项研究结果显示，CD患儿诊断时年龄别BMI Z评分<-1的比例为53%^［15］。另一项基于麦吉尔医疗中心的研究结果显示，儿童CD营养不良发生率为13.7%^［16］。与既往研究^［15-16］相比，本研究中CD患儿营养不良的发生率较高。CD患儿营养不良发病率可能因研究人群、评估方法、疾病严重程度而有所不同，高发生率也可能与症状出现到诊断的时间长、治疗不充分等因素有关。本研究中65.3%患儿首次诊断年龄>10岁，确诊时的中位病程8.59（2.00，11.25）个月，诊断时病程相对较长，这可能与营养不良高发生率有关，临床上应提高对儿童CD的认识，早期识别及诊断，减少营养不良的发生及不良预后结局。本研究营养不良患儿中消瘦患儿占42.4%，生长迟缓占6.8%，与其他儿童初诊IBD（CD为主）研究^［17］结果类似。提示消瘦是CD患儿诊断时营养不良的主要形式，其可能是儿童CD严重程度的高危因素^［18］。

血清白蛋白是住院患者的营养评估指标之一，研究显示25%~80% CD和25%~50 UC患者并发低白蛋白血症^［19］。本研究结果显示70.3%的CD患儿合并低白蛋白血症，其中16.9%在临床诊疗中需要输注白蛋白。尽管低白蛋白可能与炎症状态有关，但本研究中营养不良患儿血清白蛋白显著低于营养正常患儿，因此，血清白蛋白对CD患儿营养状态的评估即使在炎性影响下仍有一定意义。贫血是IBD的常见并发症，既往研究中显示30%~80%的CD患者可能出现贫血^［20］。本研究CD患儿贫血发生率高达62.7%，其中21.6%严重贫血需进行红细胞输注治疗。多种原因可导致CD患儿贫血，其中缺铁最为常见，其他还包括饮食限制、消化吸收不良、肠道出血、药物因素等^［13］。通常情况下营养不良儿童贫血的风险更高，但本研究显示营养正常患儿与营养不良患儿相比，贫血发生率并无明显差异。因此，无论体格指标是否存在营养不良，都应关注及监测CD患儿贫血的发生。

营养治疗对于CD患儿无论作为一线治疗，还是预防及纠正营养不良都占有重要地位。本研究CD患儿全肠内营养治疗90例（76.3%），其中42例中重度活动合并营养不良患儿在生物制剂基础上给予全肠内营养治疗。肠内营养在CD合并营养不良患者中可能具有辅助诱导缓解、改善营养状态、减少并发症以及潜在的免疫调节等多方面的益处。有研究显示与仅药物治疗相比，药物基础联合全肠内营养疗法不仅可以帮助活动期CD患儿实现临床缓解，还能促进患儿体格生长和改善营养状态^［21］。国外一项英夫利西单抗联合肠内营养在治疗CD并发肠瘘的研究显示联合治疗疗效显著，尤其是在促进肠瘘愈合方面^［22］。但本研究为回顾性研究，暂未对联合治疗后的疗效及预后进行分析及讨论，存在不足，希望今后可以开展相关前瞻性研究更全面地评估CD患儿联合治疗疗效和预后等，为临床决策提供更有力的支持。

本研究评估了CD患儿诊断时的营养状况，并重点关注营养不良与临床特征的关系。有研究显示腹部手术、疾病活动度和活动期限制某些食物的摄入与营养不良风险增加有关^［23］。也有研究显示发病年龄、疾病活动度、C反应蛋白水平、肛周受累与营养不良发生风险相关^［24］。本研究评估诊断时CD生长参数受损的临床特征，结果显示营养不良与疾病活动度、肠狭窄比例、红细胞沉降率有关。营养不良患儿PCDAI评分更高，表明CD患儿的营养不良与疾病活动度和炎症反应密切相关，高疾病活动度及炎症控制不佳可能导致CD患儿营养问题的出现及加重。有研究发现CD患者营养不良与疾病受累部位有关，回结肠病变是营养不良的危险因素^［25］。但本研究中疾病位置似乎并不影响患儿的营养状况，但发现肠狭窄是营养不良的独立危险因素。国外一项儿童CD研究也显示狭窄性疾病患儿的营养状况受损更严重^［26］。另外有研究发现住院CD患者中，营养不良在活动性瘘管患者中更常见，肠道结构性改变可能与营养状况受损相关^［27］。本研究发现诊断时营养不良儿童肠狭窄比例高，且为营养不良发生的独立危险因素，也提示CD患儿疾病行为与营养状态相关，肠狭窄可能通过影响营养物质的吸收，进而导致或加重营养不良。目前对于肠道纤维性狭窄尚无有效治疗方法，对于CD患儿应尽量避免因诊断或治疗延迟而导致肠黏膜反复损伤累积直至肠狭窄，从而影响患儿营养状态及预后。

本研究也存在一些局限性及不足。首先，本研究为回顾性研究，部分患儿临床资料及营养指标缺失。其次，研究并未对CD患儿的营养状态及疾病缓解情况进行定期随访，缺乏远期预后分析。为弥补缺陷，希望今后可以开展更多前瞻性研究来进一步完善。

本研究对CD患儿营养状况与疾病的关系，以及营养不良危险因素等进行了探究，发现营养不良在CD儿童中十分常见，且与疾病活动度、疾病行为、炎性指标等相关。营养评估及干预是CD儿童管理非常重要一部分，儿童专科医生在临床工作中，应密切监测CD儿童的营养状况，早期识别及纠正营养问题，提高治疗效果，可改善疾病预后。

基金资助

国家重点研发计划（2022YFC2703603、2023YFC2706503）；北京市科技计划项目（Z231100003923004）。

利益冲突声明

所有作者均声明无利益冲突。

作者贡献

李东丹负责研究设计、实施及文章撰写；叶晓琳负责研究设计、实施，以及对文章的知识性内容作批评性审阅；王美辰、张添卓负责统计分析；黄鸿眉、闫洁负责对文章的知识性内容作批评性审阅；于飞鸿、官德秀负责材料支持、分析/解释数据；杨文利、夏露露负责采集数据；吴捷负责研究设计、材料支持，以及对文章的知识性内容作批评性审阅。