先天性心脏病相关性神经发育障碍的研究进展

Abstract

儿童神经发育障碍发生率与致残率均较高，已成为影响全球儿童健康的重大公共卫生问题。先天性心脏病患儿神经发育障碍（congenital heart disease associated neurodevelopmental disorder, CHDNDD）尤为常见，不同先天性心脏病类型、手术方式、年龄阶段，以及发生不同并发症或合并症时其临床特点各有不同。近年来，基于“早期诊断、早期治疗”的干预模式，国外开始探讨高危儿神经发育障碍的预防性早期干预新技术，并取得较好效果。该文就CHDNDD临床特点进行综述，以期为先天性心脏病患儿正确进行预防性早期干预新技术提供理论依据，从而进一步降低CHDNDD发生率。

全球先天性心脏病（congenital heart disease, CHD）患病率约为9/1 000活产婴^［1］，随着医学科学的发展，CHD患儿成活率明显升高，先天性心脏病患儿神经发育障碍（congenital heart disease associated neurodevelopmental disorder, CHDNDD）也逐渐增加^［2-3］，其患病率高达44%^［2］。神经发育障碍（neurodevelopmental disorder, NDD）已成为影响全球儿童健康的重大公共卫生问题^［4］，在中低收入国家尤其严重^［5］。CHDNDD常表现为运动、认知、语言发育障碍，社会适应能力及心理行为等方面的异常或障碍，不同CHD类型、不同手术方式、不同年龄阶段，以及发生不同并发症或合并症时其临床特点各有不同，并可延续至学龄期、青春期^［6］，甚至成年期。近年来随着预防性早期干预（preventive early intervention strategy, PEIS）技术悄然兴起，CHDNDD和脑性瘫痪（cerebral palsy, CP）发生率有所下降^［7］。本文就不同情况下的CHDNDD临床特点进行综述，以期为CHD患儿正确进行PEIS提供理论依据。

1. 流行病学

全球CHD患病率持续升高，在1996—2005年期间瑞典曾高达20/1 000活产婴^［8］。3~21岁CHD儿童和青少年NDD患病率高达20%~60%（平均44%），其中注意缺陷多动障碍（attention deficit hyperactivity disorder, ADHD）占27.3%，孤独症谱系障碍（autism spectrum disorder, ASD）占9.6%，智力发育障碍（intellectual developmental disorder, IDD）占5.9%；CHDNDD诊断年龄以学龄期最多^［2-3］，而ASD的平均诊断年龄为34个月，远早于一般人群^［9］，并以男性更多见；4~9岁单纯性CHD患儿NDD发生风险增高5倍，复杂性CHD增高7倍^［10］；危重型CHD患儿CP患病率高达1.5%^［11］；4~17岁诊断患有或应用药物治疗焦虑或抑郁的CHD患儿高达18.2%^［10］。

需要进行体外循环手术者较不需要者NDD风险增高^［3］，有主动脉阻断史者以ASD更多见，合并基因缺陷者，更易发生IDD^［2］。

2. 病因与发病机理

CHDNDD原因70%为先天性因素，30%为后天性因素^［12］，包括胎儿、围生期、社会和家庭因素^［1，13］。

2.1. 宫内脑结构改变

与正常对照组比较，CHD胎儿脑总容量和局部脑容量减少^［14］，包括脑灰质、皮质下、小脑和脑干等脑容量减少^［15-16］。而危重型CHD胎儿大脑无髓鞘白质减少，脑外和脑室内脑脊液（cerebrospinal fluid, CSF）增加，并随胎龄增加，无髓鞘白质/总脑容量比值降低，大脑皮质/总脑容量比值和小脑/总脑容量比值升高，脑室内CSF/颅内容积比值及脑外CSF/颅内容积比值降低；但至新生儿期，脑室内CSF/颅内容积比值、脑外CSF/颅内容积比值则随胎龄增加而升高^{［15，17］}。部分CHD胎儿大脑额叶前后径短，大脑额叶前后径/枕额径比值较小^［18］。研究表明，脑容量减少是进行体外循环手术CHD新生儿预后不良的生物标志物之一^［14］，是CHD患儿2岁时NDD的强有力独立预测因素^［12］。

CHD胎儿脑结构改变一般始于胎龄30周，并持续至出生，甚至儿童期与青春期^［19］。复杂性CHD胎儿可能始于妊娠第7个月，而危重型CHD，如法洛四联症（tetralogy of Fallot, TOF）和大动脉转位（transposition of great arteries, TGA），则可能始于妊娠第4~6个月^［18］。这些可能是CHD胎儿潜在的干预时间窗。

2.2. 出生后脑结构改变

CHD患儿出生后脑总容量和局部脑容量减少^［14］，包括总脑灰质容量、深部脑灰质、脑白质和海马颞区容量减少，以及脑部各向异性分数降低^［20-21］。危重型CHD患儿脑发育障碍，易致缺氧缺血性损伤，与健康对照组比较，TOF青少年右脑半球脑沟折叠模式改变^［22］。双心室患儿总脑容量减少54 mL，脑白质减少40 mL，脑干减少1.2 mL^［23］。

手术也会加重CHD患儿神经损伤^［24］。儿童期手术治疗的单纯性CHD患儿，成年后顶叶、颞叶、枕叶微结构组织成分改变，右侧视觉皮质、梭状回与舌回枕部张量簇平均峰度发生显著特异性改变，左脑半球脑沟折叠模式改变，房间隔缺损患儿发生于左颞叶，室间隔缺损患儿发生于整个左脑半球^［25-26］。

不同类型CHD患儿出生后以不同术式进行手术，脑结构改变也会有所不同。进行体外循环手术的单心室新生儿，脑灰质和白质容量减少，而CSF体积增多^［27］。进行Norwood或Hybrid手术的左心发育不良综合征（hypoplastic left heart syndrome, HLHS）患儿，术后2年脑容量减少，以Norwood术式手术者更明显^［28］；而进行Ⅲ期Fontan手术者总脑容量、总脑灰质容量、深部脑灰质和脑白质容量减少^{［20，29］}。

2.3. 胎盘微结构与功能改变

CHD胎儿胎盘微结构、灌注与功能可发生胎盘绒毛成熟延迟、胎盘重量降低、胎盘血流灌注不足，以及慢性炎症等改变^［30］，导致胎儿脑皮质、深部灰质、脑干、小脑和总脑容量减少^［31］。

2.4. 基因变化

研究发现，不少CHD新生儿伴有NDD相关基因缺陷^［32］，而伴有基因缺陷的CHD新生儿，神经损伤更明显^［24］。

2.5. 其他

CHD患儿早产、手术时间延长、术后发生并发症和住院时间延长等均可增加NDD风险^{［19，24，33］}。

3. 临床表现

3.1. 常见临床表现

NDD是一组疾病谱，包括IDD、发育性言语或语言障碍（developmental speech or language disorder, DSD）、ASD、发育性学习障碍（developmental learning disorder, DLD）、ADHD、抽动障碍（tic disorder, TD）和其他^［7］。

CHD患儿在成长各个阶段均可能发生认知能力受损，包括注意力缺陷、执行能力与空间推理能力下降，以及社会心理发育障碍，易发生精神健康问题，尤其是焦虑和抑郁^［6］。CHDNDD发病高峰期是儿童早期^［34-35］，可导致TD、CP，或表现为运动能力下降，认知能力受损和心理行为障碍。运动能力下降主要表现为大运动与精细运动下降、发育性协调障碍、运动综合评分偏低和处理速度受限^［36-37］。认知能力受损主要表现为语言发育障碍，记忆力下降，注意力缺陷，解决问题能力、适应能力和执行能力下降，以及视空间处理、视运动整合和视空间技巧能力受限，导致智商（intelligence quotient, IQ）下降，学业成就较低^{［3，36，38］}。语言发育障碍常表现为言语、语言组词与语言发育等特定学习障碍，如接受与表达语言的能力下降、发音障碍等^［39］。心理行为障碍包括ASD、ADHD、社会交往能力下降、适应不良、行为与情感混合障碍、破坏性或攻击性行为，以及焦虑、抑郁、社会功能紊乱和非典型行为等精神疾病^{［1，35，40］}。

3.2. 不同CHD类型的NDD临床特点

CHDNDD儿童和青少年主要表现为ADHD、ASD和IDD^［2］；单纯性CHD患儿手术后，成年时常见认知能力受损和心理行为障碍，如IDD，语言理解、知觉推理和视空间能力较差，记忆力和全面学习能力发育延迟，执行力下降，社会认知能力迟缓，ADHD和精神疾病^［38］。

无心力衰竭（heart failure, HF）的发绀型CHD患儿，IQ较低；需要进行体外循环手术的CHD儿童NDD主要表现为认知能力受损和情感问题，临床上常表现为社会交往困难，注意力缺陷和执行功能下降^［3］。

危重型CHD患儿认知能力和运动能力较差，语言组词评分较低^{［14，41］}；CP患病率可高达1.5%，表现为单侧痉挛性CP和IDD^［11］。复杂性CHD患儿认知能力和运动能力较差，常见内化（如焦虑、抑郁）或外化（如攻击、多动）行为问题，学业成绩较差，常需要特殊教育服务^［1］。TOF患儿常见神经认知能力缺陷，执行能力、视空间技巧、记忆力、注意力、社会认知能力和解决问题能力下降，学业成绩较差，以及睡眠障碍、ADHD、焦虑与破坏行为等精神疾病风险增高^{［22，34，42］}。单心室患儿常见认知与运动综合评分偏低，语言综合评分和IQ显著降低^{［20，39，43］}。TGA患儿常在执行能力、精细运动、注意力、工作记忆、视空间技能、高级语言技能和学业方面表现较差，而ADHD和精神疾病发生率较高^{［1，40，44-45］}。双心室患儿在社会交往中语言能力表现较差^［23］。HLHS患儿社会适应能力较差^［46］。

3.3. 不同年龄阶段的CHDNDD临床特点

CHD患儿在成长各个阶段均可见认知能力受损和社会心理发育障碍^［6］；但不同年龄阶段，均有不同的临床特点。婴幼儿期多见肌张力下降，大运动、精细运动发育落后，语言和认知能力下降^{［36，41］}，临床上常表现为ASD、注意力缺陷、言语与语言发育落后，尤其是感受性语言和表达性语言方面，同时其视空间处理、视运动整合及社会交往能力下降^［1，9］。学龄前期常见大运动、精细运动发育迟缓，认知和社会适应能力下降^［37］，较多表现为言语和语言发育迟缓、ADHD^［45］、记忆力下降、注意力缺陷、解决问题能力和交流技巧较差^［47］，以及焦虑和抑郁^［1］。学龄期主要表现为ADHD、ASD、IDD^［2］，在执行能力、精细运动、注意力、工作记忆、视空间技能、高级语言技能及学业方面表现较差，精神疾病发生率较高^{［40，44］}。成年后，IQ较低，语言理解、知觉推理、工作记忆能力和视空间能力较差，全面学习能力、执行力和处理速度下降，社会认知能力发育迟缓，ADHD、精神健康问题突出^{［35，38，48］}，以及癫痫风险增加。

3.4. 不同CHD类型在不同年龄阶段的临床特点

TOF患儿在婴儿期和儿童早期，大运动、精细运动和认知能力下降；到青少年期，常见认知能力缺陷、睡眠障碍、ADHD、焦虑及破坏行为等精神疾病^{［22，34，42］}。单心室患儿，Fontan术前常见认知与运动综合评分偏低，语言综合评分显著降低^［39］；而在Fontan术后语言评分和IQ可能更低^{［20，43］}。TGA患儿在婴幼儿期适应能力不足，易出现言语与语言发育迟缓和ADHD^［1，44］，到儿童和青少年期，常在执行能力、精细运动、注意力、工作记忆、视空间技能和高级语言技能方面表现较差，学业成就较低，精神疾病较突出^{［40，43］}。

3.5. 不同手术方式的影响

HLHS患儿社会适应能力较差，选择Hybrid术式较选择Norwood者2岁时的NDD风险轻微增加^［46］；对可能进展为HLHS的主动脉狭窄胎儿进行主动脉瓣成形术，其适应能力评分低于一般人群，与未进行胎儿手术的HLHS患儿相似^［49］；有主动脉阻断史的CHD患者ASD风险更高^［2］。

3.6. 不同CHD并发症或合并症的影响

与对照组比较，并发HF的非发绀型CHD患儿，语言、记忆和学习特定领域评分较低，而并发HF的发绀型CHD患儿，IQ、语言、记忆和学习特定领域评分均较低，以出生时同时存在发绀和HF者最为明显^［50］。术后并发慢性低氧血症者问题处理速度明显下降^［48］，而术后需要进行体外膜肺治疗者，大运动能力较低、问题解决技巧较差和总评分较低^［51］。合并基因缺陷者，更容易发生IDD^［2］。CHD早产儿认知障碍和IDD发生风险较高，CHD极低出生体重儿语言发育、认知能力及运动发育评分明显降低^［52］，而进行心脏手术的CHD小于胎龄儿IQ较非小于胎龄儿更低^［33］。

3.7. 其他

母亲患心血管疾病，其子代ADHD和ASD较多见^［53］；先兆子痫可与CHD协同作用，增加患儿NDD风险^［54］。家庭社会经济地位较低的CHD患儿在精细运动、解决问题能力、适应行为和交流技巧等方面表现较差^［47］。男性CHD患儿精神健康问题较女性多见^［35］。

4. CHDNDD患儿的随访管理

CHD患儿NDD患病率高达44%，致残率高，其脑结构改变始于宫内，并持续存在；不同情况的CHD患儿，其CHDNDD临床特点各有不同，需要从胎儿到成年的多学科合作，进行一体化管理及全生命周期健康管理；重视宣教，在患儿病情稳定后，尽快根据CHDNDD各临床特点，针对性开展重症监护病房内父母参与式PEIS，即在患儿病因解除和病情稳定后，针对其高危因素在不同年龄阶段可能引起而又尚未发生的潜在风险进行有目的的早期干预，以期减少其发生风险，提高干预效果，降低后遗症发生率；并在出院回家后，针对性开展CHDNDD家庭监测与医院指导的家庭PEIS，以及定期回医院随访与筛查，在关键年龄阶段对特定能区进行重点专业评估，针对其可能发生的CHDNDD进行有目的的PEIS指导及目标导向的强化训练与康复训练，以期更有效地降低CHDNDD和CP发生率^［7］；利用现有预测工具进行预测，并进行家庭监测，更早发现早期症状，促进家长回医院进行专业的筛查、诊断与干预；结合我国国情，医院指导的家庭PEIS、个体化家庭回访及基于社区的同伴支持团体的结合式干预，可能是目前CHDNDD早期干预的最佳策略^［7］；而掌握小儿生长发育规律，熟悉CHDNDD临床特点，是开展家庭PEIS的重要基础^［7］。

5. 总结与展望

对CHD患儿，在医院“早期筛查、早期诊断、早期干预”诊疗策略基础上，进行分级干预，包括早期养育干预、针对不同潜在风险的预防性早期干预，以及目标导向的强化训练与康复训练，实施多学科合作的儿童全生命早期一体化管理，以及从胎儿、新生儿到成人的全生命周期健康管理，有望进一步降低CHD患儿后遗症发生率，促进其全面发展和素质提升。

基金资助

广东省自然科学基金面上项目（2024A1515010180）；广东省医学科研基金项目（A2024714）。

利益冲突声明

所有作者均声明无利益冲突。

作者贡献

刘玉梅负责文章撰写和修改；刘天钰参与文章的构思与设计，负责参考文献的全文打印或复印；农绍汉、周晓光参与文章撰写和修改，负责审校。