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Journal of Clinical Otorhinolaryngology Head and Neck Surgery logoLink to Journal of Clinical Otorhinolaryngology Head and Neck Surgery
. 2024 Aug 3;38(8):679–686. [Article in Chinese] doi: 10.13201/j.issn.2096-7993.2024.08.002

TMPRSS3 复合杂合型突变导致迟发性遗传性听力损失

Late-onset hereditary hearing loss caused by TMPRSS3 compound heterozygous mutations

Yueying WANG 1, Yue LIANG 1, Bixue HUANG 1, Xiaoqing CEN 1, Lusha HUANG 1, Kaitian CHEN 1,*
PMCID: PMC11612751  PMID: 39118504

Abstract

Objective

This study aims to identify the genetic etiology underlying late-onset hearing loss in two unrelated Chinese families.

Methods

Detailed clinical data of recruited participants of two families were collected and analyzed using next-generation sequencing, combined with Sanger sequencing and bioinformatics tools.

Results

Patients in both families manifested as down-sloping audiograms, mainly with severe mid-to-high frequency hearing loss as well as decreased speech recognition rate, both of which occurred during the second decade. Next-generation sequencing panels succeeded in identifying mutations in gene TMPRSS3, and three heterozygous mutations were screened out, among which c. 383T>C was the first reported mutation. In silico functional analysis and molecular modeling defined the five mutations as "pathogenic" or "likely pathogenic" according to official guideline.

Conclusion

The novel mutation combinations in TMPRSS3 gene segregated with an exclusive auditory phenotype in the two pedigrees. Our results provided new data regarding the characteristic deafness caused by TMPRSS3 mutations during adolescent period when hearing should be closely monitored.

Keywords: TMPRSS3, hearing loss, mutations, sensorineural hearing loss

听力障碍是最常见的出生缺陷之一[1-2]，并日益成为一个世界性的问题。一份近期的全球性报告估计，2019年听力下降的人数多达15.7亿[3]，而遗传病因占听觉障碍病因的50%~60%[4]。听力障碍在遗传和临床上都具有异质性，不同基因的突变产生不同的听觉表型。针对常见的 GJB2 、SLC26A4 基因突变的研究已较完善，而变异中占较大比例部分，即罕见基因或新基因中未检测到突变的变异，仍有待研究。临床上迟发性的遗传性听力下降，特别是在患者10余岁才发病的情况，在显性遗传性聋中较为常见[5]，而在隐性遗传性聋中相对较少[6]。跨膜蛋白酶丝氨酸3( TMPRSS3 )基因突变引起的耳聋是其中一个特例，它与隐性遗传的语前耳聋(DFNB10)或语后耳聋(DFNB8)的发生相关[7-10]。在柯蒂氏器、螺旋神经节和血管纹中都能检测到 TMPRSS3 的表达。有研究发现 TMPRSS3 编码的蛋白质跨膜丝氨酸蛋白酶可激活钠通道和钾通道，该功能维持内耳的功能性发育[11-13]。可能由于 TMPRSS3 序列长达24 kb的碱基，目前缺乏其相关的大规模流行病学研究。 TMPRSS3 突变在不同人群中的总体分布存在差异(0.45%~11.20%)[7-8, 14-16]。为研究两个家系中与迟发性听力下降相关的遗传原因，本研究对相关的受试者进行了二代测序(next-generation sequencing，NGS)，现报告如下。

1. 资料与方法

1.1. 患者招募和伦理批准

本研究的两个家系均由中山大学附属第一医院耳鼻咽喉科门诊部招募。第1个家系的先证者为27岁男性，家系成员还包括其听力正常的双亲；第2个家系的先证者为17岁男性，家系成员还包括其父母和一个兄弟，家系成员均听力正常，家系图详见图 1。本研究中所有患者及家属均已签署参与研究的知情同意书。本研究设计符合赫尔辛基宣言，并已通过中山大学附属第一医院机构审查委员会批准(伦审[2022]349号)。

图 1.

图 1

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携带 TMPRSS3 突变的两个家系图(黑色箭头指向先证者)

1.2. 临床评估

通过病史和体格检查对家系成员进行全面评估。首先排除其他潜在诱发的听力疾病和环境因素(噪声暴露、耳毒性药物使用等)的可能性，也相应安排所有的招募者进行放射学检查和听力学评估。放射学检查以CT排除内耳结构及听力传导结构相关异常。听力学检查包括对所有家系成员双耳裸耳0.25-0.5-1-2-4-8 kHz的纯音气导听阈和骨导听阈检测，以及先证者佩戴助听器后0.5-1-2-4 kHz的助听听阈检测，对先证者进一步的听力评估还采取裸耳、助听情况下的言语识别率(speech discrimination score，SDS)，听性脑干反应(auditory brainstem response，ABR)等方式。根据WHO 2021年听力损失分级，第1位家系的先证者诊断为“双耳极重度感音神经性聋”，第2位家系的先证者诊断为“右耳重度感音神经性聋；左耳极重度感音神经性聋”，两位先证者都表现为双耳中高频为主的渐进性听力下降，且均无听力下降外其他的症状或体征。

1.3. 目标耳聋基因检测和高通量测序

本研究对家系成员采集外周血样本(每个5 mL)，并进行大规模定向耳聋相关基因的高通量测序，通过基因靶向捕获测序(集成DNA技术公司)检测每位先证者的DNA，对获得的DNA文库进行耳聋相关编码外显子及其周围序列进行探测。基因测序方法检测两个家系的耳聋基因数量分别为4 811和19 140，平均测序深度分别为89.73、178.72，目标覆盖率≥20倍的部分分别达到95.42%和99.86%。由于技术的进步，第2个家族分析的目标基因测序参数较第1个家族的有所增加。将NGS后的原始数据用Burrows-Wheeler Aligner与参考序列hg19进行比对，并使用Genome Analysis Toolkit寻找变异位点。

1.4. Sanger测序验证

通过Sanger测序检测受试者的可疑突变。设计目标外显子区域上下游的DNA引物，然后用PCR扩增可疑突变的序列。在ABI 3730XL的DNA分析仪上测序样本后，分析所得序列，并与美国国家生物技术信息中心(National Center for Biotechnology Information，NCBI)在线数据进行对比。

1.5. 变异意义解读

根据次等位基因频率(Minor Allele Frequency，MAF)评分筛选原始NGS数据中所有非同义和意义未知的插入缺失突变，然后进行生物信息学工具Polymorphism Phenotyping v2(PolyPhen2)、Scale-Invariant Feature Transform(SIFT)、MutationTaster、MutationAssessor、Functional Analysis through Hidden Markov Models(FATHMM)的检测。利用在线NCBI Orthologs对智人(NP_076927.1)、家牛(NP_001179855.1)、狼犬(XP_038299507.1)、猕猴(XP_014988312.2)、家鼠(NP_001157248.1)、黑猩猩(XP_001137100.3)和大鼠(NP_001101089.1)的 TMPRSS3 氨基酸序列进行保守分析。利用ClustalX2软件进行多序列比对，再通过在线的STRING交互网络对基因交互作用进行分析。

1.6. 结构建模与评估

利用HOPE蛋白预测工具评估变异对二级结构的功能影响。用最接近人类 TMPRSS3 的同源蛋白家族成员——人类TMPRSS2(PDB模板7meq.1.A)来预测其蛋白结构。使用自动化同源性建模程序SWISS-MODEL[17]对人类野生型突变 TMPRSS3 、TMPRSS3 -p.M128T和 TMPRSS3 -p.T248M进行三维建模。根据美国医学遗传学与基因组学学会指南(The American College of Medical Genetics and Genomics，ACMG/Association for Molecular Pathology，AMP)确定每种变异的致病性[18]。

2. 结果

2.1. 两家系的临床表现

第1个家系(表 1、图 1)的先证者为27岁男性，因进行性听力下降及耳鸣10年就诊我院。该患者只能感知到低频的声音，日常生活颇受影响。其耳聋家族史为阴性。听力测试显示双耳极重度感音神经性聋(平均听阈右耳为87.5 dB，左耳为83.75 dB)，双耳言语识别率下降(双耳裸耳最大声强下达80%)。畸变产物耳声发射(distortion product otoacoustic emission，DPOAE)和听觉脑干反应(在100 dB nHL刺激下)皆未引出反应。内耳计算机断层扫描和MRI排除其结构异常。冷热水试验提示其前庭功能正常。体位检查未引出眼球震颤或眩晕。佩戴助听器后，其听阈能达到右耳55 dB和左耳60 dB，SPS也达到100%，但言语识别阈仍低于阈值(图 2)。患者因佩戴助听器有不适感故未日常佩戴。目前正在临床随访中。

表 1.

2位先证者的临床特征

先证者来源 年龄/岁 性别 发病年龄/岁 DPOAE ABR/ dB nHL 纯音听阈 前庭功能 内耳形态 干预手段 听力情况
家系1 27 男 17 未引出 >100 陡降型 正常 正常 助听器 大多可补偿
家系2 17 男 15 - - 陡降型 正常 正常 观察 影响不大
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图 2.

两位先证者的听力结果

a：第1个家系先证者的裸耳纯音听阈；b：第1个家系先证者的裸耳言语识别率；c：第1个家系先证者的听性脑干反应结果；d：第2个家系先证者的裸耳纯音听阈结果。

图 2

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第2个家系的先证者为1名17岁的男性，自述其听力在过去2年逐渐下降(图 2、表 1)，与第1位先证者相似的是，他也难以察觉高频的声音，而他父母和兄弟听力及言语正常。一般检查未发现任何综合征症状的迹象。该先证者的听力测试显示右耳重度感音神经性聋，左耳极重度感音神经性聋(右耳平均为77.5 dB，左耳平均为92.5 dB)。该患者日常生活受耳聋影响，但因不耐受助听器的放大效果而拒绝佩戴。目前正在临床随访中。

总之，两位先证者表现出相似的以高频下降显著的听力下降，有残余低频听力，听力下降进展缓慢。他们在1~8 kHz频率间的听力水平均在55~110 dB之间，在0.25~0.50 kHz较好。由于每个受试者的听力都有迟发、下坡型的特征，故进行了基因分析。初步推断这两个家系的遗传模式可能为常染色体隐性遗传。

2.2. 通过NGS检测 TMPRSS3 (NM_024022)基因突变

两位先证者NGS中的目标序列长度分别为11 862 608 bp和42 937 062 bp，捕获的碱基测序深度为99.82%~99.94%，目标覆盖率≥20倍的部分达到95%以上。所有在谱系外显子区域检测到的罕见变异均列在补充信息中。筛选出2个候选基因( TMPRSS3 和 USH2A )MAF评分较低且生物信息学工具预测可能致病的5个变异，见表 2。

表 2.

两位先证者中鉴定的疑似变异的生物信息学数据

基因 蛋白质 Mutation Taster Polyphen-2 SIFT Mutation Assessor FATHMM ACMG分类 dbSNP
NMD：无义介导的mRNA衰变。
TMPRSS3
  c.271C>T p.R91X NMD - - - - 致病 rs199903164
  c.383T>C p.M128T 致病 良性 有害 低 良性 可能致病 -
  c.743C>T p.T248M 致病 可能致病 有害 中 良性 可能致病 rs768140716
USH2A
  c.3167A>G p.Q1057R 致病 可能致病 有害 中 有害 可能致病 -
  c.11233T>C p.Y3745H 致病 可能致病 有害 中 有害 可能致病 rs199868558
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在第1个家系中，检测到基因 TMPRSS3 (NM_206933.2)中的复合杂合突变c.383T>C/c.271C>T[14]。两个等位基因都分别从先证者的父母那里遗传而来。其中c.383T>C的突变在已知数据库(如1000 Genome，dbSNP，Hapmap，YH database)中均未发现，此前也未有相关报道。在第2个家系中，在先证者序列中捕获到 TMPRSS3 的纯合突变c.743T>C[8]，其父母都是该突变的携带者，且表型都无听力下降。此外先证者还携带 USH2A (NM_206933)的c.3167A>G/c.11233T>C变异，突变遗传自其父亲，提示两个 USH2A 的突变可能来自父亲同一染色体上的变异。

通过Sanger测序进行的隐性遗传和亲代验证证实双等位基因 TMPRSS3 突变在两位先证者中与听力下降的表型共分离，而 USH2A 突变并不能实现这样的共分离(图 1)。

2.3. 鉴定变异的生物信息学分析

TMPRSS3 基因的3个突变在不同物种中高度或相对高度保守(图 3)，它们可能影响肽酶结构域的核心结构。其中，位于低密度脂蛋白受体A结构域的exon 4上的c.271C>T(p.Arg91X)可导致提前终止密码子的出现，该等位基因所转录出的mRNA可能通过无义突变介导的mRNA降解(nonsense-mediated mRNA decay，NMD)而减少[19]。另外两个错义突变——在exon 5的c.383T>C(p.Met128Thr)和exon 8的c.743C>T(p.Thr248Met)，分别位于半胱氨酸清除剂受体(Scavenger Receptor Cysteine-Rich，SRCR)和丝氨酸蛋白酶结构域上，这两个结构对蛋白质-蛋白质相互作用都至关重要。生物信息学分析预测这些突变是致病的(表 2)，并可能影响这种跨膜蛋白与细胞外分子的相互作用。

图 3.

3个位于不同区域的突变的遗传和功能分析

a：位于不同结构域的3个变异的遗传和功能分析、DNA序列、保守分析；TM：跨膜；LDLRA：低密度脂蛋白受体A；SRCR：清除受体半胱氨酸富域；b：预测蛋白模型。

图 3

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2.4. 变异导致的结构改变

突变c.383T>C(p.Met128Thr)位于高度保守的位置附近(图 3)，其所位于的exon 5参与编码SRCR结构域，而SRCR结构域包含4个富含半胱氨酸且可结合带负电荷的分子的模体结构，从而影响其附近残基形成半胱氨酸键[20]。由此，突变会改变或丢失原本蛋白质表面或核心的疏水作用，因此这种突变可能是破坏性的[21]。与野生型残基Thr比较，变异c.743C>T引入的p.Met248更疏水，从而丢失半胱氨酸的桥接作用。这种突变可能会破坏氢键和(或)破坏正确的折叠，使蛋白质结构受到严重影响[21]。生物信息学预测了两个错义突变引起的蛋白质结构改变(图 3)。 TMPRSS3 上的c.271C>T、c.383T>C和c.743C>T突变可能损害蛋白质功能从而导致听力下降。

2.5. TMPRSS3 新突变的致病性评估

根据ACMG/AMP指南分类，本研究发现的第一个家系的变异c.383T>C(p.Met128Thr)可评估为可疑致病。变异为新发突变，未在已知数据库(如1 000 Genome，dbSNP，Hapmap，YH database)及过去文献中找到报道，具备PM2条件；变异在患病家系中共分离，满足PP1；已知 TMPRSS3 中已发现数个错义突变导致隐性遗传的DFNB8/10[16, 20-24]，c.383T>C同为一错义突变，满足PP2；致病性软件MutationTaster及PolyPhen2等预测出“Disease Causing”，满足PP3；同时携带此突变的表型“遗传性听力下降”高度复合单基因遗传性疾病。综上所述，该突变被定义为可疑致病的标准为“PM2+PP1+PP2+PP3+PP4”。

3. 讨论

本研究丰富了 TMPRSS3 基因突变引起的非综合征性感音神经性耳聋的基因变异谱(表 3)，靶向性耳聋基因的NGS在两个具有相似听力表型的先证者中鉴定了 TMPRSS3 基因的罕见变异。本研究结果表明，TMPRSS3 的复合杂合或纯合突变与青少年发病的陡降且进行性的听力下降相关。据我们所知，这些变异是首次在我国听力下降人群中报道[16, 20-24]。

表 3.

听力下降相关的 TMPRSS3 突变

突变位点 国家 氨基酸改变 变异类型 结构域 dbSNP
SRCR：清除受体半胱氨酸富域；LDLRA：低密度脂蛋白受体A；TM：跨膜。
c.757A>G 摩洛哥 p.I253V 错义突变 丝氨酸蛋白酶 rs2839500
c.331G>A 摩洛哥 p.G111S 错义突变 SRCR rs35227181
c.268G>A 摩洛哥 p.A90T 错义突变 LDLRA rs45598239
c.157G>A 摩洛哥 p.V53I 错义突变 TM rs928302
c.346G>A 韩国 p.V116M 错义突变 SRCR rs200090033
c.1273G>A 荷兰 p.A426T 错义突变 丝氨酸蛋白酶 rs56264519
c.1216T>C 巴基斯坦 p.C407R 错义突变 丝氨酸蛋白酶 rs773780151
c.916G>A 中国/韩国/荷兰 p.A306T 错义突变 丝氨酸蛋白酶 rs181949335
c.767C>T 巴基斯坦 p.A256V 错义突变 丝氨酸蛋白酶 rs1306292205
c.743C>T 韩国 p.T248M 错义突变 丝氨酸蛋白酶 rs768140716
c.595G>A 荷兰 p.V199M 错义突变 SRCR rs772040483
c.325C>T 韩国 p.R109W 错义突变 SRCR rs201632198
c.310G>A 巴基斯坦 p.E104K 错义突变 LDLRA rs373058706
c.212T>C 日本 p.F71S 错义突变 LDLRA rs185332310
c.783-1G>A 韩国 / 剪切受体突变 / rs1237955948
c.579dup 意大利 p.Cys194fs 移码突变 SRCR rs397517376
c.208del 荷兰 p.His70fs 移码突变 LDLRA rs727503493
c.271C>T 巴基斯坦 p.R91X 翻译提前终止 LDLRA rs199903164
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第1个家系中的 TMPRSS3 基因的复合杂合c.271C>T/c.383T>C突变疑与先证者听力下降有关。无义突变c.271C>T(p.Arg91X)导致提前终止密码子和截短蛋白的出现，由此产生的mRNA将受到mRNA监视系统NMD的影响[19]。这种变异在1个土耳其家庭中报道过[14]，但未对其详细的表型描述。

本研究预测新的等位基因 TMPRSS3 的c.383T>C(p.M128T)突变会影响半胱氨酸键并破坏疏水相互作用。氨基酸p.Met128位于蛋白质主要活性所必需的SRCR结构域，而该结构域可被突变的p.M128T破坏，由此影响蛋白质的生化功能。这一分析证实了该变异对听力下降的致病作用[21]。与本研究结果类似，有研究发现 TMPRSS3 基因SRCR结构域的p.A138G、p.V199M和p.C194F变异与耳聋有关[21]。

第2个家系中发现纯合突变c.743C>T(p.Thr248Met)—— TMPRSS3 蛋白的稳定性依赖于p.Thr248等残基组成的半胱氨酸桥，当它突变成p.Met248后，这个位置会形成疏水性更强的残基，从而影响蛋白质的稳定性[21]。基于酵母蛋白酶的体外功能分析也证实了这一预测[7]。

在遗传性聋病例中也能检测到一些 TMPRSS3 突变[22]，TMPRSS3 对听力下降的遗传影响因种族而异(0.45%~11.2%)[7-8, 14-16]。迄今为止，我国报道的 TMPRSS3 突变甚少[16, 22-24]，本研究丰富了我国 TMPRSS3 基因突变致聋的数据信息。

本研究在第2个家系的先证者中发现了复合杂合子的 USH2A 突变(1个新发突变c.3167A>G和1个已知突变c.11233T>C)。虽然在生信分析中预测这2个变异都是致病的(表 2)，但先证者父亲的诊疗记录提示其听觉和眼部表型正常，USH2A 基因为隐性遗传，因此我们推测这2个突变是顺式排列遗传(在同一染色体上)，且并非先证者听力下降的主要原因。我们根据STRING相互作用网络(图 4)排除了2个基因之间的相互作用。 USH2A 对该家系听力的潜在调控作用有待进一步研究。

图 4.

图 4

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通过STRING网络预测 TMPRSS3 与其他基因之间的相关功能基因

TMPRSS3 基因突变产生两种独立的听力表型，很大程度上与突变后的残基蛋白酶活性有关[10]。其中一种表型是先天性的重度到极重度的听力下降，另一种表型是进行性的语后聋[8, 10, 16, 23-26]。尽管本研究的两位先证者有不同的突变，但两者表现出相似的听阈图和听力水平。这种听觉表现型类似于常染色体隐性遗传的DFNB8，听力图呈高频陡降型，并且低频有残余听力。显著的听力下降的进展通常发生在患者10余岁时[6, 25]，与本研究的结果相一致。

在分子水平上，TMPRSS3 蛋白一般在内耳表达，包括柯蒂氏器、螺旋神经节和血管纹，TMPRSS3 蛋白可能在神经细胞和毛细胞之间的信号转导中起作用。目前缺乏对大多数 TMPRSS3 突变的功能研究。然而，一项体外实验揭示了 TMPRSS3 通过钠离子通道介导细胞电流的功能[27]。 TMPRSS3 也可调节小鼠毛细胞的钾通道表达，维持毛细胞内正常钾电流[28]。此外，通过STRING预测与 TMPRSS3 相互作用的蛋白质，提示其与其他听力相关基因( GJB2 ，TMC1 ，OTOF等)编码蛋白相互作用导致听力损伤。

TMPRSS3 患者听力恢复的病例报道罕见，大部分患者接受人工耳蜗植入术治疗，其效果仍有争议[25-26, 29-30]。在接受人工耳蜗植入术后，虽然有部分患者报告出理想的结果，但也有报道出较差的结果[29]，这可能与 TMPRSS3 在螺旋神经节和毛细胞中的多重表达有关[12, 29]。在本研究中，助听器能提高患者的听力水平或语言感知分数，然而两位先证者并没有完全耐受助听器。可能的原因有补偿失真或高频下降，但也可能是螺旋神经节受累。在这些情况下，听力恶化仍然是难以避免的。因此，对这些情况的处理还需要进一步的研究。

本研究报道了在两个家系中出现的 TMPRSS3 基因的新的复合杂合型突变，研究结果也为 TMPRSS3 突变引起的迟发性耳聋的遗传咨询提供临床参考。 TMPRSS3 基因突变携带者可能导致听觉神经受累，因此携带 TMPRSS3 突变的孩子应定期随访听力。

Funding Statement

广东省基础与应用基础研究基金项目(No：2022A1515220176)

Footnotes

利益冲突   所有作者均声明不存在利益冲突

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