内镜下复发性鼻咽癌手术治疗的疗效

Abstract

相比于再程放疗或者开放式手术，内镜手术治疗复发性鼻咽癌有着更优的疗效，不仅提高总体生存率，还减少了严重并发症，提高生活质量，节约医疗成本。随着现代化手术设备器械的进步、颅底领域解剖研究的深入、外科医生素质的提高以及多学科团队协作的发展，内镜手术的安全性、肿瘤完整切除率也将随之提高，手术适应证在进一步扩大，更多的复发性鼻咽癌患者获益于内镜微创手术。本文就复发性鼻咽癌内镜手术治疗的疗效进行综述，进而为复发性鼻咽癌的临床治疗策略选择提供思路。

鼻咽癌是起源于鼻咽部黏膜上皮细胞的恶性肿瘤。中国南方，尤其是广东省是全球最高发地区^[1]。放疗或同步放化疗是原发鼻咽癌的主要治疗方法。然而，尽管近年来放化疗技术不断进步，仍有10%~40%的患者在首次治疗后发生肿瘤复发^[2-4]。

复发性鼻咽癌的治疗手段包括再程放疗、挽救性手术、化疗和免疫治疗，但只有再程放疗和挽救性手术有机会实现肿瘤根治。再程放疗存在疗效欠佳，5年生存率低，严重并发症发生率高的特点，如放射性骨坏死、多发性颅神经损伤、脑坏死、鼻咽大出血等，严重影响患者的生存质量甚至可导致死亡^[5]。挽救性手术治疗可以切除放射耐受的肿瘤，同时减少因放疗导致的毒性反应，局部控制率和总体生存率不低于再程放疗^[6-7]。传统开放性手术往往入路行程长、创伤大，毁损面容，且上颌骨坏死、腭瘘、面部麻木等并发症发生率高，临床上未能广泛应用^{[6, 8-9]}。相比之下，使用高清内镜和术中导航系统，内镜微创手术具有更加清晰放大的视野，能够满足根治性切除并获得足够的切缘，同时减少了对非肿瘤区域结构的破坏，术后康复快，并发症少，疗效好^[6]。随着内镜手术设备器械和颅底外科技术的不断进步，内镜手术治疗复发性鼻咽癌受到越来越多临床医生的青睐。

1. 内镜下复发性鼻咽癌手术治疗现状

自2005年Yoshizaki等^[10]首次报道经鼻内镜复发性鼻咽癌切除术以来，Chen等^[11]和陈明远等^[12]在2007年相继报道了6例和25例经鼻内镜复发性鼻咽癌切除术，手术遵循肿瘤外科原则，切缘阳性率分别为0和4%，1年总生存率达100%^[12]。内镜手术相比于再程放疗和开放性手术，直接切除了放疗耐受的肿瘤，不仅避免放疗射线导致的毒性反应，还具有创伤小、减少面部瘢痕和周围组织破坏，降低治疗相关并发症和医疗成本等优势，患者生存率和生活质量得到提高^{[6-7, 11, 13-14]}。对于复发性鼻咽癌，内镜手术切除是一个较优的选择。Castelnuovo等^[15]最早提出鼻咽部恶性肿瘤内镜手术分型：Ⅰ型，鼻咽后壁切除术；Ⅱ型，切除范围向上延伸至蝶骨；Ⅲ型，在保护颈内动脉的情况下，经翼突入路至鼻咽后外侧，切除翼板和咽鼓管。Wen等^[16]通过解剖研究提出内镜复发性鼻咽癌切除术的安全范围：外侧为翼突外板，外上为咽鼓管峡部，后外侧为头长肌外缘。You等^[17]结合复发性鼻咽癌rTNM分期制定了一个新的“外科”分期(sT和sN)，发现“外科”分期是影响生存的一个重要独立预后因素，与rTNM分期系统比较显示出更高的预后价值。Liu等^[18]根据复发性鼻咽癌rT分期和颈内动脉侵犯情况，将内镜手术分为4型：Ⅰ型，切除鼻咽中线区(鼻腔、蝶窦、筛窦等)；Ⅱ型，侧延至咽鼓管软骨段、咽旁间隙和岩斜区内侧；Ⅲ型，侧延至岩斜区外侧、颞下窝、中颅窝底(硬膜外)、眼眶及眶上裂、海绵窦和颅神经；Ⅳ型，在Ⅲ型的基础上广泛暴露/切除咽旁段、岩骨段或斜坡旁段颈内动脉，切除中颅窝内病变。该手术分型可以更好地指导复发性鼻咽癌内镜手术的操作步骤，但仅报道了短期疗效，仍需更多的研究验证其普适性。

2. 适应证和禁忌证

目前循证证据级别最高的经鼻内镜挽救性鼻咽癌切除术的可切除手术适应证包括①rT1：肿瘤局限于鼻咽、或侵犯口咽和(或)鼻腔，无咽旁间隙累及；②rT2-可切除：肿瘤轻度侵犯咽旁间隙且距离颈内动脉大于0.5 cm；③rT3-可切除：肿瘤骨质侵犯局限于蝶窦底壁或翼突基底部，且距颈内动脉、海绵窦大于0.5 cm；④可切除的区域淋巴结包括：未侵犯颈椎、臂丛神经、颈部肌肉、颈动脉的rN1-3。上述手术适应证主要是基于内镜解剖学研究及肿瘤外科整块切除原则提出的，经过循证医学验证，具有普适性^{[7, 14, 16]}。而临床工作中，存在大部分鼻咽复发病灶因为邻近或侵入颈内动脉不可切除。合理扩大可手术切除的范围有望扩展复发性鼻咽癌微创外科的适应人群。有学者报道过联合颈内动脉的处理方式可以扩大rNPC的内镜手术适应证，亦有报道rT3和rT4手术治疗是安全有效的，但局部晚期rNPC手术是否能比放疗有更好获益尚缺乏对照数据及高级别研究证据^{[11, 13]}。

关于内镜手术禁忌证^{[7, 15, 19-23]}，主要包括①肿瘤负荷过大预计无法从手术获益的rT4；②斜坡骨质厚度过薄；③颅内硬膜内受累；④眶内容物侵犯；⑤侵犯颞下窝、海绵窦，或有严重的周围神经浸润；⑥肿瘤与颈内动脉的距离<0.5 cm或肿瘤包裹颈内动脉；⑦远处转移；⑧无法切除的转移淋巴结；⑨其他全身麻醉禁忌证。随着内镜微创外科技术、内镜设备器械以及对颈内动脉干预技术的提高，颈内动脉、颞下窝等已不再是手术禁区^{[18-19, 24-25]}。Wang等^[19]对肿瘤距离颈内动脉<0.5 cm的37例复发性鼻咽癌患者开展内镜手术，部分患者进行术中保护颈内动脉或对颈内动脉进行栓塞，其2年总生存率、无进展生存率、无局部复发生存率和无远处转移生存率分别为88.7%、72.0%、72.0%和97.3%。Li等^[25]对肿瘤侵犯颈内动脉(肿瘤距离颈内动脉距离<1.8 mm)的21例患者行颈内动脉栓塞后予内镜下切除肿瘤，其2年总体生存率和无进展生存率分别为90.5%和71.3%。Li等^[24]另外报道了120例局部晚期复发性鼻咽癌的手术治疗结果，rT4分期和侵犯颈内动脉是低OS的预测因素，没有颈内动脉侵犯、侵犯颈内动脉患者的3年OS分别为65.1%、15.7%。出乎意料的是，对于侵犯颈内动脉的患者，栓塞颈内动脉后肿瘤切除术的3年OS高达100%。

3. 内镜下复发性鼻咽癌手术治疗疗效分析

3.1. 生存结局疗效指标

相关的内镜下复发性鼻咽癌手术切除的疗效指标总结见表 1。总体来看，复发性鼻咽癌的内镜手术治疗疗效能够获得较好的生存结局，而生存疗效指标与手术适应证选择具有一定相关性。rT1~rT3患者内镜手术的5年OS为55.2%~78.1%，而入组rT1~rT4患者内镜手术的5年OS仅为38.3%~39.0%。总生存率下降可能与切缘阳性率升高有关。入组rT1~rT3和rT1~rT4内镜手术切缘阳性率分别为2.7%~30.8%和15.8%~54.2%。

表 1.

内镜下复发性鼻咽癌手术切除的疗效指标

年份	作者	例数	r分期/%	阳性切缘/例(%)	证据级别[26]	是否对比放疗	OS /%	DSS /%	DFS /%	LRFS /%	DMFS /%	PFS /%
注：a)2年；b)3年；c)5年；OS：总体生存率；DSS：疾病特异性生存率；DFS：无病生存率；LRFS：无局部复发生存率；DMFS：无远处转移生存率；PFS：无进展生存率。
2022	Wang等[19]	37	T2：56.8，T3：43.2	1(2.7)	3	否	88.7a)	-	-	72.0a)	97.3a)	72.0a)
2021	Liu等[7]	100	T1：35.0，T2：35.0，T3：30.0	6(6.0)	1	是	85.8b)	-	76.5b)	89.8b)	92.5a)	-
2021	Thamboo等[27]	13	T1：61.5，T2：23.0，T3：15.3	3(23.0)	4	否	84.6c)	-	53.9c)	-	-	-
2021	Li等[24]	120	T3：62.5，T4：37.5	35(29.2)	3	否	55.2b)	-	-	-	-	29.4b)
2021	Liu等[18]	101	T1：30.7，T2：9.9，T3：30.7，T4：28.7	16(15.8)	3	否	76.2a)	-	-	53.6a)	-	-
2017	Vlantis等[28]	18	T1：38.9，T2a：11.1，T2b：33.3，T3：5.6	2(11.1)	4	否	100.0a)	-	90.0a)	-	-	-
2017	Wong等[29]	15	T3：13.3，T4：86.7	6(40.0)	3	否	66.7a)	73.3a)	40.0a)	-	-	-
2017	Liu等[20]	91	T1：33.0，T2：14.3，T3：31.9，T4：20.9	17(18.6)	3	否	64.8a) 38.3c)	-	57.5a) 30.2c)	-	-	-
2015	Zou等[30]	92	T1：50.0，T2：35.9，T3：14.1	-	3	是	78.1c)	-	-	-	88.6c)	-
2015	You等[14]	72	T1：44.4，T2：37.5，T3：18.1	-	3	是	77.1c)	-	-	-	-	-
2015	Sun等[31]	71	T1：38.0，T2：14.0，T3：26.8，T4：16.3	17(23.9)	3	否	74.0a) 39.0c)	-	60.5a) 31.9c)	-	-	-
2015	Chen等[32]	96	T1：22.9，T2：16.7，T3：43.8，T4：16.7	52(54.2)	3	否	68.0a) 63.0b)	-	-	-	-	-
2012	Ho等[33]	13	T1：46.2，T2a：23.1，T2b：15.4，T3：15.4	4(30.8)	4	否	100.0a)	-	69.2a)	-	-	-
2009	Chen等[22]	37	T1：45.9，T2a：10.8，T2b：37.8，T3：5.4	1(2.7)	4	否	84.2a)	-	-	86.3a)	-	82.6a)
2009	Ko等[34]	28	T1：42.9，T2：57.1	3(10.7)	4	否	59.4a)	-	57.6a)	-	-	-

3.2. 内镜手术对比再程放疗的疗效

相比于再程放疗，已有较多前瞻及回顾性研究表明内镜手术能显著提高可切除复发性鼻咽癌患者的总体生存率(OS)。Liu等^[27]报道一项内镜手术对比适型调强放疗(IMRT)的前瞻性、多中心、随机对照Ⅲ期临床试验，对于可切除复发性鼻咽癌患者，内镜手术组的3年的OS、无病生存率、无局部复发生存率均显著高于IMRT组(85.8% vs 68.0%，76.5% vs 56.5%，89.8% vs 78.2%)，获得了内镜手术对比IMRT治疗复发性鼻咽癌的Ⅰ级循证医学证据。据此，中国临床肿瘤学会(CSCO)鼻咽癌指南推荐内镜手术作为该患者人群的标准治疗方案^[21]。Zou等^[30]报道了一项内镜手术、IMRT与传统放疗对比的回顾性研究，内镜手术组的OS显著高于IMRT组(78.1% vs 38.0%，P=0.001)和传统放疗组(78.1% vs 21.1%，P<0.05)；而无远处转移生存率与IMRT组相当，但显著高于传统放疗组(P<0.05)。在rT1、rT2亚组和rT3、rT4亚组中，与IMRT、传统放疗比较，内镜手术都具有更高的5年OS(P<0.05)。但在rT3、rT4亚组中，由于该研究接受手术治疗的患者是经过严格筛选的，内镜手术组仅纳入肿瘤局限于蝶窦底壁rT3患者，对比基线数据存在明显偏移，未能证明内镜手术在局部晚期rNPC中比放疗有更好获益。You等^[14]的一项回顾性研究中，纳入了rT1~rT3的可切除复发性鼻咽癌患者，rT分期在2组中较平衡，内镜手术组的5年OS显著高于IMRT组(77.1% vs 55.5%，P=0.003)，在rT1和rT3亚组中，内镜手术组5年OS均显著高于IMRT组。而针对局部晚期的rT3、rT4期患者，尽管目前研究疗效令人鼓舞，但尚缺乏与再程放疗的疗效直接对比。Peng等^[35]的一项meta分析表示，在晚期患者中(rT3、rT4)，内镜手术组的5年OS较IMRT组的高(52.0% vs 31.0%)，而无病生存率(DFS)IMRT组较内镜手术组高(60.0% vs 50.0%)，但IMRT组的DFS置信区间比内镜手术组更宽，说明该部分的统计数据不够精确，还需纳入更多研究来进一步验证。

3.3. 内镜手术对比开放手术的生存疗效

与开放手术比较，内镜手术治疗复发性鼻咽癌具有术野直观清晰、微创、损伤结构少、颜面无切口、术后恢复快、生活质量高等优势。在一项内镜手术与开放手术疗效对比的meta分析中，对于rT1、rT2和rT3患者，尽管置信区间部分重叠，内镜手术的2年的OS高于开放手术(93% vs 87%，77% vs 63%，67% vs 53%)^[6]。而对于rT4患者，2年的OS大致相似。此外，内镜手术的局部复发率较开放手术的低(27% vs 35%)。开放手术死亡率在0.6%到14.3%之间，患者死于手术本身或延迟性颈内动脉破裂。在另一项meta分析中，内镜手术组的5年OS显著高于开放手术组(70% vs 49%，P=0.01)，不同之处是，在rT1、rT2患者中，2组的5年OS相似^[36]。而rT3、rT4患者中，内镜手术组的5年OS为66%，明显优于开放手术组(12%，P=0.009)。但由于此荟萃分析纳入开放手术的研究大多在2000—2010年期间，而内镜手术的研究则是2010年后的，手术设备、外科医生的水平、手术理念的差异以及内镜手术缺乏长期疗效数据可能会导致结果偏倚。尽管如此，大部分研究结果均表明，内镜手术切除复发性鼻咽癌疗效上优于传统开放性手术。

3.4. 内镜手术联合其他治疗

内镜手术切缘阳性的复发性鼻咽癌患者，术后往往需要接受综合治疗。有研究对比吉西他滨联合顺铂比顺铂联合5-氟尿嘧啶的化疗方案可以显著改善复发/转移鼻咽癌的客观缓解率和无进展生存期^[37]。Li等^[24]报道9例内镜手术后接受PD-1免疫治疗的患者，与未接受PD-1治疗的患者比较，OS、PFS无显著差异。但文中未比较2组患者基线，结论不具可靠性。对于联合免疫治疗是否能够提高内镜手术治疗复发性鼻咽癌的疗效，目前有多项前瞻性研究在进行中。

3.5. 手术并发症

由于内镜手术避免了再程放疗所带来的放射毒性反应，内镜手术的晚期不良事件发生率和并发症相关死亡率明显低于接受IMRT的患者^{[7, 14]}。相比于开放手术，内镜手术因其创伤小、手术进路简单等特点减少了非肿瘤区域并发症的发生，如牙关紧闭、腭瘘等^[6]。内镜复发性鼻咽癌切除术属于鼻内镜颅底外科手术，颈内动脉损伤是最严重的手术并发症。随着复发性鼻咽癌内镜手术适应证不断扩大，理论上手术操作引起颈内动脉破裂的概率会增大。至今有2例内镜鼻咽癌切除术中颈内动脉破裂的报道，通过支架植入和输血等治疗后痊愈^{[7, 38]}。术后死于继发性颈内动脉破裂出血的病例亦不罕见，Li等^[24]在一项40例晚期(rT3、rT4)复发性鼻咽癌内镜手术患者的回顾性研究中报道了15例患者死于术后颈内动脉出血。围手术期预防颈内动脉损伤是关键，术前术中影像导航系统、术中超声多普勒系统、经颈保护咽旁颈内动脉、球囊闭塞实验和颈内动脉栓塞预处理等方法均有报道可以精准有效定位颈内动脉，进而为内镜手术提供帮助。最近，有研究提出对颈内动脉进行栓塞或颈内动脉搭桥后栓塞，内镜下将肿瘤和颈内动脉一并切除，患者有可观的生存率，但相应的迟发性脑缺血等并发症随之增高，且随访时间较短，尚需长期随访进一步验证其安全性^{[19, 25]}。

内镜手术的主要并发症包括分泌性中耳炎(21.0%~55.0%)、术腔出血(7.7%~26.2%)、术腔感染(8.0%~23.1%)、鼻咽坏死(12.1%~16.7%)、牙关紧闭(9.5%~12.5%)、鼻甲粘连(15.0%)、鼻塞(38.1%)、面部麻木(11.9%)、吞咽困难(7.7%~18.4%)、头痛(23.1%)等^{[6-7, 20, 22, 24-25, 33, 35]}。然而，许多患者在手术前就出现了这些症状，可能是由于之前的初始放疗引起的放射性组织破坏和黏膜修复功能下降所致^{[7, 20]}。使用带血管的黏膜瓣或组织瓣覆盖手术骨质裸露创面可以加快愈合过程，降低伤口感染并发症和术后头痛的发生。Chen等^{[22, 39]}在术中使用鼻中隔带蒂黏膜瓣和中鼻甲带蒂黏膜瓣修复鼻咽部缺损，术后鼻咽创口上皮化的时间缩短，减轻了患者术后头痛症状，减少术腔出血、感染风险。颞肌瓣可用于覆盖前颅底、鞍区和斜坡区等大面积缺损区域，并能有效预防相关并发症的发生，尤其是覆盖暴露的颈内动脉，可降低颈内动脉破裂的风险^{[24, 40]}。

3.6. 生活质量

除了术后生存率、并发症发生率，患者对生活质量的感知是衡量手术成功与否的另一个重要指标，如认知、社会功能、情绪影响、疼痛感等。由于内镜手术利用鼻腔的自然通道进入鼻咽的病理区域，缩短了手术路径，减少了对周围非手术区域的损伤。此外，它还具有光照好、视力清晰、无面部切口、术后恢复快等优点，术后患者的生活质量得到改善。Li等^[13]根据前颅底问卷(ASBQ)和22项鼻窦结局问卷(SNOT-22)，开展了一项前瞻性研究，对40例鼻咽癌复发患者内镜手术前后的生活质量进行评估。虽然术后3周和12周的生活质量较术前差，但术后6个月和1年的ASBQ评分、SNOT-22评分与术前比较均无显著差异，表明患者的生活质量在术后半年已开始逐渐恢复至术前的状态，甚至在生活功能亚组中，术后1年较术前有所改善，其中嗅觉、味觉、鼻腔分泌物成为患者术后主要的疾病负担。该研究的单因素分析中，肿瘤完全切除与更好的生活质量相关，而晚期(rT3和rT4)和病理WHO Ⅲ型与较差的生活质量相关。性别、年龄、肿瘤坏死、淋巴结转移和鼻中隔黏膜瓣的使用对术后生活质量无影响。由于内镜手术避免了放疗的放射性毒性作用，因此相比于再程放疗，内镜手术患者的生活质量显著提高。You等^[14]采用欧洲癌症研究与治疗组织(EORTC)的生活质量问卷，将接受IMRT和内镜手术的复发T1~T3患者生活质量进行比较，内镜手术组患者的生活质量显著高于IMRT组，此外，IMRT组还与更严重的失眠、体重减轻、营养缺乏、全身疼痛、生理性吞咽功能障碍相关。陈卓等^[32]的回顾性研究表明，单纯手术组患者生活质量均显著优于术后化疗组和术后放化疗组。因此，很明显，术后放化疗严重影响患者的生活质量，而不是手术本身。

3.7. 经济学指标

财务困难是癌症患者最常见的担忧之一，治疗的费用及患者的经济状况直接或间接地影响着生活质量和预后。Fang等^[41]观察到，收入状况是决定患者应对癌症和治疗并发症能力的重要变量。You等^[14]的研究表明，接受内镜手术的复发性鼻咽癌患者的住院总费用、住院总时长均显著低于接受IMRT的患者，其中包括住院期间的检查、日常病房、护理、麻醉、药物、放疗、手术、输血和其他治疗费用。此外，相比于再程放疗和开放手术，内镜手术的并发症相对较轻，因此对于并发症的后续治疗费用也可能会相应的减少。这不仅减轻了患者的经济压力，还有助于节省社会医疗资源^[42]。

3.8. 影响内镜手术预后的因素

目前，美国癌症联合委员会/国际癌症控制联盟(AJCC/UICC)的rTNM分期系统是最广泛使用的分期系统，用于评估复发性鼻咽癌患者的预后和指导手术治疗策略^[43]，除了复发性T分期外，肿瘤坏死与否、手术切缘也是同样是复发性鼻咽癌患者接受内镜手术后的主要独立预后因子^{[7, 18, 20, 24, 31-32, 36, 44-45]}。此外，其他独立预后因子还包括性别、年龄、体重指数(BMI)、病理类型、复发性N分期、肿瘤侵犯颈内动脉、糖尿病、中性粒细胞与淋巴细胞比率(NLR)^{[17, 24, 32, 36, 45]}。其中，局部晚期(rT3-rT4)、肿瘤坏死、手术切缘阳性、女性、年龄>50岁或>45岁、低BMI、病理未分化型非角化型癌、淋巴结转移、肿瘤侵犯颈内动脉、糖尿病、高NLR与较差的预后相关。Li等^[45]根据单因素及多因素Cox比例风险回归模型确定预测因子，综合糖尿病、BMI、NLR、rT分期、淋巴结转移、肿瘤坏死6个独立预后因子，开发了一个预估OS的预测模型，表现出较好的预测效能。

然而，由于rTNM分期系统仅仅为TNM分期前加上“r”前缀，因此rTNM分期可能会忽略复发性和原发性患者群体之间的差异，当应用于复发性疾病时，该系统可能会降低准确性。为此，基于rTNM分期(第6版)，You等^[17]为复发性鼻咽癌定义了一个新的“外科”分期(sT和sN)。sT1为原rT1，sT2为原rT2a、可切除的rT2b和可切除的rT3b，sT3为原不可切除的rT2b、不可切除的rT3b和rT4；sN1为原可切除的rN1、rN2和rN3，sN2为原不可切除的rN1、rN2和rN3。“外科”分期是OS的一个重要独立预后因素，与rTNM分期系统比较，显示出更高的预后价值。亦有学者基于解剖部位和手术范围制定了新的手术分型，但由于病例数较少，仅报道了短期疗效，仍需更多的研究去验证其普适性^[18]。

4. 总结

综上所述，对于复发性鼻咽癌，相比于再次放疗或者开放式手术，内镜手术有着更优的疗效，不仅能延长生存时间，而且能减少严重并发症，提高生活质量，节约医疗成本。随着现代化手术工具的发展、外科医生素质的提高以及解剖领域研究的深入，内镜手术的适应证在进一步扩大，其安全性、肿瘤完整切除率也将随之提高。内镜手术联合免疫治疗、内镜联合机器人或3D手术等将会成为下一个研究热点。

Funding Statement

广州市临床重大技术项目(No：2023P-ZD06)