透明质酸钠、皮质类固醇、自体富血小板血浆治疗原发性冻结肩的效果对比

Abstract

目的

原发性冻结肩是一种严重影响患者生活质量的肩关节疾病，关节腔注射是治疗该疾病的常见方式。本研究旨在探究和比较透明质酸钠(sodium hyaluronate，SH)、皮质类固醇(corticosteroids，CS)、自体富血小板血浆(platelet-rich plasma，PRP)对原发性冻结肩的治疗效果。

方法

回顾性纳入2020年1月1日至2022年12月31日在中南大学湘雅三医院确诊为原发性冻结肩并在B超引导下进行盂肱关节单次注射SH、CS或PRP的117例患者，分为SH组、CS组和PRP组。收集治疗前和治疗1、3、6个月时患者的患肩疼痛视觉模拟量表(Visual Analogue Scale，VAS)评分、活动范围、Constant评分和上肢功能障碍(Disabilities of Arm, Shoulder, and Hand，DASH)评分等临床资料，比较这3种关节腔注射治疗方法对原发性冻结肩的疗效。

结果

与治疗前相比，SH组、CS组、PRP组在治疗6个月时均能改善肩关节VAS疼痛评分、活动范围、Constant评分和DASH评分(均P<0.05)。与SH组和PRP组相比，CS组在治疗1个月时的VAS疼痛评分、活动范围、Constant评分和DASH评分均更好(均P<0.05)，而PRP组在治疗6个月时的VAS疼痛评分、Constant评分和DASH评分均优于SH组和CS组(均P<0.05)。

结论

B超引导下盂肱关节单次注射SH、CS或PRP均能明显改善原发性冻结肩患者的疼痛程度、活动范围及关节功能。这3种注射治疗方法中，CS可能有更好的早期疗效，而PRP的长期疗效可能更好。

冻结肩又称粘连性肩关节囊炎、肩周炎，是一种伴随着肩关节疼痛和活动受限的肩部疾病。随着年龄增加，冻结肩已成为肩关节功能受限的主要原因之一^[1]。冻结肩的发病率为2%~5%，而在40岁以上人群中高达16%~23%^[2-3]。冻结肩的病理机制尚不明确，可能与慢性劳损、退变等各种原因引起肩袖、韧带、关节囊及滑膜等肩周软组织炎症反应导致的肩部疼痛及关节活动受限有关，而长期的炎症反应将导致肩周软组织纤维化粘连，进一步限制了肩关节的活动范围^[4-5]。

一般认为冻结肩是一种自限性疾病，无需任何干预即可自愈^[6]。但肩部疼痛和活动受限会造成穿衣、梳头障碍和夜间痛等，严重影响生活质量，大多数患者都积极寻求治疗^[7]。而且冻结肩恢复期长，部分患者症状甚至持续6年仍未缓解^[3]。冻结肩患者可选择保守治疗或手术治疗。对于肩关节疼痛非常严重、活动范围差且保守治疗9~12个月没有明显好转的患者，可以选择关节镜下松解术等手术治疗^[8]。绝大多数冻结肩患者可通过保守治疗消除炎症、缓解疼痛和改善关节活动范围。治疗方法包括康复理疗、口服或外用非甾体类消炎药、关节腔注射治疗等^[9]。目前冻结肩的关节腔注射治疗主要包括注射透明质酸钠(sodium hyaluronate，SH)、皮质类固醇(corticosteroids，CS)和富血小板血浆(platelet-rich plasma，PRP)^[10]。然而，这3种注射疗法的作用机制并不相同，疗效也存在争议，国内外关于这3种注射疗法治疗原发性冻结肩效果的比较研究较少。

本研究回顾性纳入中南大学湘雅三医院(以下简称“我院”)确诊为原发性冻结肩并进行SH、CS或PRP注射治疗的患者，评估和比较在B超引导下盂肱关节单次注射SH、CS或PRP对改善原发性冻结肩疼痛程度、活动范围及关节功能的疗效，旨在为临床关节注射治疗原发性冻结肩提供治疗策略参考。

1. 对象与方法

1.1. 对象

收集2020年1月1日至2022年12月31日在我院骨科门诊因冻结肩进行单次关节腔注射SH、CS或自体PRP治疗的患者资料，分为SH组、CS组和PRP组。纳入标准：1)年龄40~60岁；2)诊断为原发性冻结肩，病程3~12个月；3)肩关节前屈、外展和旋转活动明显受限；4)临床资料齐全，随访时间≥6个月。排除标准：1)伴有肩关节及周围组织创伤或疾病(如肩袖撕裂、神经损伤或病变、骨折、感染、肿瘤等)的患者；2)在治疗前半年内进行肩关节注射治疗及运用非甾体消炎药等可能影响肩痛症状的治疗，治疗后进行了除我院指导的康复训练以外的其他理疗、服用可能改善肩关节疼痛的药物和手术治疗的患者；3)合并血液系统疾病或正在接受抗血小板或抗凝治疗的患者；4)糖尿病、甲状腺疾病、风湿免疫病等慢性病患者，以及妊娠期或哺乳期者。本研究已通过中南大学湘雅三医院医学伦理委员会批准(审批号：快24247)。

1.2. PRP制备

我院骨科生物治疗实验室(湖南省骨科生物治疗临床医学研究中心)采用自主研发的PRP制备套装(专利号202121708123.2)制备PRP。抽取患者自体40 mL静脉全血，室温下通过2次离心(全血以1 300 r/min离心5 min，取上层血浆层再次以400 r/min离心 10 min，取下层PRP)得到5 mL PRP。PRP血小板最终计数约为全血的6倍。

1.3. 肩关节注射

在注射之前，常规对原发性冻结肩患者进行3种注射方式的宣教，告知治疗原理、适应证、禁忌证及注射后注意事项等，患者知晓同意治疗后，由同一名高年资医师在B超引导下将药物或PRP经肩袖间隙注射至盂肱关节。SH组注射5 mL SH注射液，CS组注射5 mL复方倍他米松混合液(2 mL复方倍他米松+3 mL利多卡因生理盐水混合液)，PRP组注射 5 mL自体PRP。注射后观察30 min，并向患者宣教日常在疼痛能忍受的范围内循序渐进地进行肩关节上举及旋转康复训练^[11]。

1.4. 评估和随访

收集治疗前患者的临床资料，包括年龄、性别、体重指数(body mass index，BMI)、病程、疼痛部位、疼痛程度、肩关节活动范围(range of motion，ROM)、Constant评分和上肢功能障碍(Disabilities of Arm, Shoulder, and Hand，DASH)评分等。疼痛程度的评估采用疼痛视觉模拟量表(Visual Analogue Scale，VAS)：0分为无痛，10分为疼痛级别最高。ROM评估：用量角器对患者肩关节前屈、外展、中立位外旋及内旋的活动度进行测量。记录患肩内旋摸背拇指尖到达背部最高椎体水平以评估肩关节内旋活动范围。第1~12胸椎椎体水平按顺序编号1~12，第1~5腰椎为13~17，骶区及以下为18；分值越大表明内旋活动范围越小^[12]。采用欧洲肩关节协会Constant量表评估所得的肩关节功能评分，由患者主观疼痛、功能活动以及医师体格检查客观评估肩关节活动度和肌力组成，分值越高表明肩关节功能越好。DASH评分用以评估患者在进行某些活动时产生的病症和活动的能力，分值越低表明肩关节功能越好。

于治疗1、3、6个月时进行门诊随访评估，并收集VAS评分、ROM、Constant评分和DASH评分等资料。

1.5. 统计学处理

采用SPSS 27.0软件进行数据处理和分析。计数资料(性别，疼痛部位)以例数和百分比表示，采用χ ²检验进行组间比较。计量资料以均数±标准差表示，采用单因素方差分析、双因素重复测量方差分析和LSD-t检验进行组间比较^[12]。P<0.05为差异有统计学意义。

2. 结 果

2.1. 治疗前临床资料比较

SH组患者37例，CS组41例，PRP组39例。3组患者治疗前年龄、性别比例、BMI、病程、疼痛部位、VAS评分、ROM、Constant评分和DASH评分的差异均无统计学意义(均P>0.05，表1、图1)。

表1.

3组患者一般资料的比较

Table 1 Comparison of characteristics of patients in the 3 groups

组别	n	年龄/岁	性别(女/男)	BMI/(kg·m-2)	病程/月	疼痛部位(左/右)
SH组	37	53.19±3.98	22/15	20.85±2.09	7.14±3.07	18/19
CS组	41	54.24±3.69	24/17	21.03±1.85	6.49±2.93	20/21
PRP组	39	54.03±4.21	25/14	21.06±2.14	6.33±3.10	17/22
χ 2/t		0.754	0.294	0.114	0.747	0.275
P		0.473	0.863	0.892	0.476	0.872

计量资料以均数±标准差表示，计数资料以例数表示。BMI：体重指数；SH：透明质酸钠；CS：皮质类固醇；PRP：富血小板血浆。

图1.

3组患者在同时间点的组间比较

Figure 1 Comparison of the patients in 3 groups at the same time point

Data are expressed as mean±standard deviation. *P<0.05, **P<0.01. SH: Sodium hyaluronate; CS: Corticosteroids; PRP: Platelet-rich plasma; VAS: Visual Analogue Scale; DASH: Disabilities of Arm, Shoulder, and Hand.

2.2. 3组间的疗效对比

2.2.1. 疼痛评估

在治疗1个月时，与SH组和PRP组相比，CS组的VAS评分均较低(均P<0.05)；SH组和PRP组2组之间的差异无统计学意义(P>0.05)。而在治疗3个月和6个月时，PRP组的VAS评分均较另外2组更低(均P<0.05，图1)。

2.2.2. 活动范围

与疼痛评分结果类似，在治疗1个月时，与SH组和PRP组相比，CS组前屈、外展、内旋、外旋活动范围更好(均P<0.05)；而在治疗6个月时，SH组的内旋、外旋活动范围较另2组较差(均P<0.05)，PRP组的外展活动范围优于CS组(P<0.01，图1)。

2.2.3. 功能评估

在治疗1个月时，CS组的Constant评分和DASH评分均优于另2组，而PRP组也优于SH组(均P<0.01)；在治疗3个月时，PRP组和CS组均优于SH组(均P<0.01)，但PRP组和CS组的差异无统计学意义(P>0.05)；在治疗6个月时，PRP组均优于SH组和CS组，CS组优于SH组(均P<0.01，图1)。

2.3. 3组在不同时间点的疗效对比

在治疗6个月时，与治疗前相比，3组的VAS评分、ROM、Constant评分和DASH评分均有改善(均P<0.01)。在治疗1个月时，与治疗前相比，SH组的VAS评分、前屈、外展、外旋活动范围均有改善(均P<0.05)，但内旋活动范围、Constant评分和DASH评分的差异均无统计学意义(均P>0.05)。在治疗3个月和6个月时，SH组的前屈、外展、外旋活动范围、VAS评分、Constant评分和DASH评分均较上一随访时间点改善(均P<0.05)。与SH组不同，CS组在治疗1个月时，VAS评分、ROM、Constant评分和DASH评分较治疗前均改善(均P<0.01)，而在治疗6个月时VAS评分、前屈、外展、外旋、Constant评分和DASH评分与3个月时相比差异均无统计学意义(均 P>0.05)。PRP组VAS评分、ROM、Constant评分和DASH评分在治疗1、3、6个月时均较上一个随访时间点有好转(均P<0.05，图2)。

图2.

3组患者在不同时间点的组内比较

Figure 2 Comparison of the patients in 3 groups at the different time points

Data are expressed as mean±standard deviation. *P<0.05, **P<0.01. SH: Sodium hyaluronate; CS: Corticosteroids; PRP: Platelet-rich plasma; VAS: Visual Analogue Scale; DASH: Disabilities of Arm, Shoulder, and Hand.

3. 讨 论

冻结肩是一种严重影响患者生存质量的肩关节病症，与性别、年龄、糖尿病、甲状腺疾病、慢性劳损等多种因素相关，发病率呈上升趋势^[13]。由于糖尿病、甲状腺疾病等内分泌疾病以及风湿免疫性疾病等对冻结肩的康复可能存在不利影响，为避免这些全身性疾病对疗效评估产生影响，本研究排除了相关疾病而纳入原发性冻结肩患者。典型的冻结肩一般经历3个阶段：疼痛阶段(持续2~9个月)、僵硬阶段(持续4~12个月)和恢复阶段(持续5~24个月)^[14]。本研究纳入的患者为病程3~12个月且伴有关节活动明显受限，研究时间基本符合僵硬阶段，这有利于评估治疗方法对冻结肩的真实疗效。本研究结果显示B超引导下盂肱关节单次注射SH、CS或PRP治疗6个月时均能明显改善原发性冻结肩患者的疼痛程度、活动范围及运动功能。CS组在治疗1个月时就有显著改善，而PRP组在治疗6个月时较SH组和CS组有更好的疗效。

透明质酸最早是在牛眼玻璃体液里分离出的一种糖胺聚糖，作为细胞外基质的重要成分，广泛存在于哺乳动物骨髓、关节软骨和滑液中^[15]。上世纪70年代起，SH开始应用于骨关节领域^[16]。Russo等^[17]对52例患有冻结肩的患者进行SH注射，结果显示96%的患者的疼痛和活动范围得到显著改善。Kim等^[18]对30例冻结肩患者进行了SH或SH与曲马多联合注射，发现SH注射可以改善患肩VAS评分、ROM和肩痛及功能障碍指数，而SH与曲马多联合治疗后效果更佳。SH治疗冻结肩的机制可能与改善关节囊的黏弹性、清除活性氧、抗炎、调节免疫作用等相关^{[16, 19]}。但对于关节腔中存在大量炎性积液或对SH过敏者则不宜使用。本研究中，SH组在治疗1个月时疼痛和前屈、外展、外旋活动范围较治疗前有明显改善，但改善程度不及CS组，且Constant评分和DASH功能评分较治疗前的差异无统计学意义。但SH组的VAS评分、前屈、外展、外旋活动范围和功能评分在治疗3个月和6个月时均较上一随访时间点明显改善。这说明SH的早期抗炎止痛效果可能不如CS，但SH在中长期能良好地改善冻结肩疼痛和功能。

CS因能显著抑制炎症而广泛应用于治疗冻结肩。Lorbach等^[20]纳入40例接受了口服或关节内注射CS治疗的冻结肩患者，在随访的1、2、3、6个月时，发现CS可以缓解患者的疼痛并改善肩关节的活动度，且关节内注射比口服药物有更好的效果。Sharma等^[21]发现多次CS注射治疗冻结肩的效果优于常规理疗。Mohamadi等^[22]发现注射CS后1个月和2个月时患者疼痛均明显改善，而3个月时与安慰剂组相比改善无差异。Prestgaard等^[23]对122例肩周炎患者进行双盲随机对照实验，发现治疗后6周和12周时CS组疼痛评分显著低于安慰剂组，但在26周时CS组与安慰剂组的差异无统计学意义。本研究结果与上述研究结果类似，CS组在治疗1个月时疼痛、活动范围和功能显著改善，且优于同时间点的SH组和PRP组。而CS组在治疗6个月与3个月相比，VAS评分、Constant评分和DASH评分的差异无统计学意义。这说明CS在早期可以显著减轻炎症，但可能缺乏长效的促进软组织损伤修复的作用，特别是冻结肩在日常康复训练中挛缩的纤维化软组织的松解损伤修复。CS注射还可能会增加感染风险，多次关节腔注射可能会导致软骨剥脱。此外，还有短期升高血糖的缺点，因此糖尿病、体质弱及疑似感染患者慎用。

近年来，PRP广泛应用于肩关节损伤和退变^[24]。由于慢性劳损、退变等原因，肩关节及周围软组织产生炎症及损伤，从而导致疼痛及功能障碍，而关节内软骨、韧带和肌腱等软组织血供相对不足而恢复缓慢^[25]。PRP中多种生长因子及营养物质不仅能促进韧带、肌腱等软组织的修复，还具有良好的抗炎作用^[26-27]。Ünlü等^[28]对32例粘连性肩节囊炎患者进行PRP和生理盐水注射的三盲、随机对照实验，在治疗3个月时，肩关节VAS评分、ROM和肩痛-残疾指数均有明显改善。Kothari等^[29]将195例冻结肩患者分为PRP注射组、CS注射组和超声治疗组，发现单次注射PRP治疗后6周时的VAS和DASH评分优于超声治疗组，而12周时PRP组的VAS、ROM和DASH评分优于CS组。本研究也得到类似结果，PRP组在治疗后1、3、6个月时的疼痛、ROM、Constant评分和DASH评分较前一随访时间点均有明显好转。虽然在1个月时PRP组的疼痛和功能评分差于CS组，但6个月时PRP组的疼痛及功能评分均优于SH组和CS组。这说明PRP虽然抗炎镇痛效果在早期可能不如CS，但相较于SH和CS，PRP具有促进修复的生物学特性，这使得PRP对冻结肩可能具有更好的长期治疗效果。本研究使用的自体PRP制备过程及成品符合《自体富血小板血浆制备技术专家共识》^[30]要求。值得注意的是，存在感染、肿瘤、严重营养不良的患者不宜进行自体PRP治疗。

本研究有以下局限性：1)为回顾性研究，难以预测数据的质量和完整性，这增加了I类错误的发生概率；2)收集的最长时间点为治疗后6个月，而原发性冻结肩患者的病程可能长达1年甚至数年以上，将来可进一步延长随访时间评估治疗的远期效果；3)这3种治疗方式的费用差别较大，接受治疗的人群经济条件及生活状态可能存在差别，需要进一步分析。

综上所述，B超引导下盂肱关节单次注射SH、CS或PRP均能改善原发性冻结肩患者的疼痛、ROM和运动功能。这3种注射治疗方法相比，CS可能有更好的早期疗效，而PRP的长期效果可能更好。结合SH、CS或PRP的疗效特点，未来可进行2种或3种方法的联合或序贯治疗研究，对于冻结肩患者可能会有更好的治疗效果。

基金资助

湖南省卫生健康委员会一般指导课题(202204073899)；湖南省自然科学基金(2024JJ5528)。This work was supported by the General Guidance Project of Hunan Provincial Health Commission (202204073899) and the Natural Science Foundation of Hunan Province (2024JJ5528), China.

利益冲突声明

作者声称无任何利益冲突。

作者贡献

王梓力 研究构思与实施，数据采集与分析，论文撰写与修改；沈民仁 研究构思与设计，数据分析，论文修改；吴松 研究指导，数据分析，论文修改。所有作者阅读并同意最终的文本。

原文网址

http://xbyxb.csu.edu.cn/xbwk/fileup/PDF/2024081271.pdf