烧伤后瘙痒的机制和治疗研究进展

Abstract

Pruritus is one of the common symptoms after burn injury, which seriously affects the wound healing and quality of life of burn patients, but its diagnosis and treatment are often neglected. The pathophysiological mechanism of post-burn pruritus has not been elucidated, and it is currently believed that post-burn pruritus is caused by the neuropathic factors. In addition, there is no consensus on the standard evaluation methods and treatment protocols for post-burn pruritus. This paper reviewed the research advances on the pathophysiological mechanism, disease evaluation, and treatment of post-burn pruritus.

瘙痒是烧伤创面愈合过程中及创面愈合形成瘢痕后的常见临床表现。瘙痒多于烧伤后数天出现, 随时间推移会逐渐减轻或消失, 但部分患者可持续数年甚至终身。据报道, 重度成年烧伤患者出院时及出院后6个月、1年、2年的瘙痒发生率分别为93%、86%、83%和73%^[1]。另有报道烧伤面积较小的患儿瘙痒发生率为37.3%^[2]。烧伤后产生瘙痒的危险因素包括烧伤深度深、烧伤面积大、手术次数多、创伤后应激障碍、女性患者等^[1-3]。瘙痒是烧伤后常见且难以耐受的症状之一, 除影响创面愈合和功能恢复外, 还可导致睡眠障碍、精神心理疾病等, 甚至导致患者自杀, 严重影响患者生活质量^[4]。因此, 及时有效减轻烧伤后瘙痒是烧伤治疗的重要组成部分。本文就烧伤后瘙痒的发病机制、病情评估、治疗方案等相关研究进展进行综述。

1. 烧伤后瘙痒的发病机制

1.1. 瘙痒的传导通路与分类

痒觉和痛觉同属于伤害性感觉, 二者有许多相似之处^[5]。目前研究表明, 瘙痒的传导通路包括致痒物质、瘙痒选择性受体、传入神经和中枢神经系统特定区域。组胺是重要的致痒物质, 主要来源于肥大细胞, 少部分可由KC、感觉神经元、嗜碱性粒细胞合成释放。组胺受体包括H1~H4受体, 组胺可通过H1受体和H4受体直接激活痒觉神经末梢诱发瘙痒^[6]。皮肤中的KC在瘙痒的发生中具有重要作用, 病理条件下, KC可以分泌细胞因子、胺类、神经肽、神经生长因子等多种内源性致痒物质, 刺激肥大细胞释放组胺或直接致敏痒觉神经末梢感受器诱发瘙痒。同时, KC可以表达多种选择性受体, 如组胺受体、神经肽受体、神经因子受体和瞬时受体电位香草酸亚型1（transient receptor potential vanilloid 1, TRPV-l）等, 这些受体与瘙痒的发生密切相关^[6-7]。传导瘙痒的神经纤维主要是对组胺敏感的C类无髓鞘神经纤维, 少数为Aδ类有髓鞘神经纤维。传导介质主要为P物质及降钙素基因相关肽（CGRP）等^[8]。痒觉初级传入神经元胞体位于脊神经节和三叉神经节, 于脊髓后角或三叉神经脊束核换元并交叉至对侧, 二级神经元投射至丘脑及脑桥的臂旁核, 继而投射至感觉皮层及其他大脑更高区域产生痒觉^[6-7]。

根据病理生理机制, 瘙痒通常分为皮肤源性瘙痒、神经病源性瘙痒、神经源性瘙痒和精神源性瘙痒。皮肤源性瘙痒是源于皮肤的炎症和损伤等伤害性刺激引起的瘙痒。神经病源性瘙痒是神经系统损伤诱发的瘙痒, 如带状疱疹后遗神经痛、多发性硬化等伴发的瘙痒。神经源性瘙痒为神经系统功能正常, 因皮肤以外的其他疾病, 如肾功能衰竭、胆汁淤积症等引发的瘙痒。精神源性瘙痒则与精神心理因素有关^[6]。

1.2. 烧伤后瘙痒的病理生理机制

烧伤后瘙痒的病理生理机制尚未被完全阐明, 目前认为主要涉及皮肤源性和神经病源性因素, 以神经病源性因素为主^{[1, 3]}。创面愈合过程主要包括炎症期、增殖期和重塑期。创面愈合过程中, 大量免疫细胞浸润、瘢痕和神经瘤形成等形态学改变以及各类致痒物质分泌增加, 均可诱发瘙痒。烧伤后增生性瘢痕组织中肥大细胞沉积数量明显高于正常皮肤, 且增生性瘢痕厚度与瘙痒程度呈正相关^[9]。但是临床研究显示, 常规的抗组胺药治疗烧伤后瘙痒往往效果不佳, 且烧伤后瘙痒部位常常伴有针刺感、触电感、烧灼感等神经性感觉异常的表现, 提示烧伤后瘙痒可能并不只是由组胺等致痒物质比例失调引起的皮肤源性瘙痒, 还与神经损伤引起的神经病源性瘙痒有关^[10]。另有研究表明, 使用缓解神经性疼痛的加巴喷丁、普瑞巴林等抗癫痫药物可有效减轻烧伤后瘙痒, 进一步表明神经病源性因素与烧伤后瘙痒的发生密切相关。

结合烧伤后皮肤愈合过程和药物疗效差异, 推测烧伤后急性瘙痒（伤后≤6个月）为皮肤源性和神经病源性因素的共同作用, 而烧伤后慢性瘙痒（伤后 > 6个月）则主要涉及神经病源性因素。

2. 烧伤后瘙痒的病情评估

目前, 烧伤后瘙痒的评估量化尚无统一的标准, 临床上广泛应用的有视觉模拟评分法（VAS）和数字评分法。这2种方法十分简便, 其局限性在于仅能反映出瘙痒的程度, 而对瘙痒的持续时间、发作频率、部位分布等方面无法进行评估^{[1, 3]}。

五维瘙痒评分和鲁汶瘙痒评分（Leuven itch scale, LIS）则弥补了上述不足。五维瘙痒评分包括5个方面：瘙痒的程度、持续时间、发展趋势、部位分布和瘙痒导致的身心功能障碍。但是相较于肝肾疾病、皮肤病和获得性免疫缺陷综合征伴有慢性瘙痒的患者, 烧伤患者因瘙痒部位局限于患处, 部位分布这一项得分较低, 故总体五维瘙痒评分较低。为降低部位分布这一项的权重, 有研究者建议删除该项, 改为四维瘙痒评分, 从而更好地评估烧伤后瘙痒^[11]。LIS全面地从11个方面评估瘙痒, 包括诱因、发作频率、持续时间、程度、性质、部位分布、导致的身心功能障碍、治疗方法和疗效等^[12]。但是这2种评分的每个项目分为4~12个等级或类型, 较为烦琐, 限制了它们在临床上的应用。

烧伤瘙痒问卷是专为评估烧伤后瘙痒设计的量表, 包括3个方面：瘙痒的严重程度、睡眠和日常生活影响程度, 有良好的有效性和可靠性^[13]。瘙痒严重程度评分（PSS）是近年来提出的另一种评估烧伤后瘙痒的方法。PSS包括5个方面：瘙痒的程度、持续时间、发作频率、导致的身心功能障碍和部位分布, 每个项目分为3级。Beecher等^[14]认为PSS的评估项目较VAS更系统全面, 且PSS的项目分级较五维瘙痒评分和LIS更简洁易行。

3. 烧伤后瘙痒的治疗进展

目前, 临床上对烧伤后瘙痒的治疗尚未达成共识, 近年的研究推荐临床治疗应遵循基于烧伤后愈合阶段和可能的病理生理机制的阶梯治疗策略^[1-3]。Richardson等^[15]提出的4个阶段治疗方案包括：第1阶段（炎症初期）应用非处方类抗组胺药、润肤剂；第2阶段（炎症后期/增殖初期）加用经皮神经电刺激、按摩、敷料（硅酮凝胶、纳米银离子敷料、氧化锌糊）；第3阶段（增殖后期/重塑初期）加用处方类抗组胺药、其他外用药（复方利多卡因乳膏、辣椒素）、抗癫痫药（加巴喷丁、普瑞巴林）、阿片类受体拮抗剂（纳曲酮）、抗抑郁药（多塞平）；第4阶段（重塑后期）增加心理评估和干预。Chung等^[3]提出的三线治疗方案包括：一线治疗应用抗组胺药、抗癫痫药、润肤剂、冷疗、按摩；二线治疗应用表面麻醉剂、压力疗法；三线治疗应用阿片类受体拮抗剂、抗抑郁药、局部注射A型肉毒毒素。

3.1. 局部治疗

3.1.1. 润肤剂

烧伤后瘙痒最基本和最常用的局部治疗方法是使用润肤剂。保湿霜/乳是治疗瘙痒的基础, 可以软化角质层、恢复皮肤屏障功能、促进创面愈合及改善因深度烧伤后皮脂腺丢失造成的皮肤干燥, 从而缓解疼痛和瘙痒。有研究表明, 与普通水性乳膏相比, 蜂蜡和草药油乳膏可有效减轻烧伤后瘙痒^{[1, 3, 15]}。

3.1.2. 硅酮类制剂

硅酮类制剂被广泛用于预防和治疗增生性瘢痕, 同时可缓解烧伤后瘙痒, 可能与减少瘢痕内血供、肥大细胞数量和组胺的产生以及增加Fb中Fas抗原表达等有关^[16]。

3.1.3. 表面麻醉药

局部使用复方利多卡因乳膏等表面麻醉药可缓解烧伤儿童的瘙痒, 但是该结果仅来源于小样本非随机对照研究^[17], 有待更多的临床试验来证实其治疗效果。鉴于复方利多卡因乳膏存在局部毒性和吸收后导致全身中毒的风险, 仅建议用于小面积已愈合烧伤部位的瘙痒治疗^[18]。

3.1.4. 辣椒素

辣椒素作用于伤害性感受器特异性受体TRPV1, 选择性作用于无髓鞘C类神经纤维, 引起细胞内钙离子浓度升高, 神经介质释放耗竭, 阻碍神经传导, 现已被用于缓解神经性疼痛和瘙痒, 其主要不良反应是局部的烧灼感和刺痛感^[19]。有临床试验表明使用辣椒素-聚乳酸-羟基乙酸共聚物纳米粒子的缓释制剂可减轻烧灼感和刺痛感的不良反应, 同时可有效缓解伤害性刺激和非组胺类致痒物质诱发的瘙痒与疼痛^[20]。

3.1.5. 多塞平乳膏

多塞平乳膏可拮抗组胺H1受体和H2受体, 具有强大的抗组胺作用, 常被用来治疗异位性皮炎等皮肤病引起的瘙痒。早期研究显示, 多塞平乳膏对烧伤后瘙痒有潜在治疗效果, 但这些研究均为非随机对照研究, 且涂布面积不超过5%TBSA, 连续使用不超过1周, 存在较大局限性^[18]。Kwa等^[21]通过随机对照研究观察到多塞平乳膏不能减轻烧伤患者的瘙痒, 不建议将其作为烧伤后瘙痒的一线治疗药物, 但是可选择性用于治疗年轻患者的浅表烧伤后急性瘙痒。

3.2. 口服药物

3.2.1. 抗组胺药

抗组胺药通过拮抗痒觉神经末梢上的组胺H1受体而阻断瘙痒的诱发, 目前仍然是烧伤后瘙痒的常用治疗药物, 为英国91%的烧伤中心治疗烧伤后瘙痒的首选, 但对慢性瘙痒收效甚微^[22]。不同的抗组胺药对烧伤后瘙痒的疗效存在一定差异。第一代抗组胺药如羟嗪、氯苯那敏、苯海拉明等易透过血脑屏障而产生中枢抑制。第二代抗组胺药如西替利嗪、氯雷他定以及地氯雷他定、左旋西替利嗪、非索非那定, 比第一代抗组胺药疗效更好并且不良反应更小, 但对长期服药的瘢痕患者仍能导致嗜睡、口干、头痛和眩晕等不良反应^[23]。研究表明, 口服抗组胺药治疗成人烧伤后瘙痒, 使约20%的患者瘙痒完全消失, 60%的患者瘙痒部分缓解^[3]。

3.2.2. 抗癫痫药

加巴喷丁和普瑞巴林为γ-氨基丁酸类似物, 其作用机制尚不完全清楚。目前认为加巴喷丁和普瑞巴林可能与中枢神经系统的电压门控钙通道α2δ亚基高亲和力结合, 导致钙内流减少, 进而抑制兴奋性递质谷氨酸的释放, 这2种药在临床上常被用于治疗癫痫、神经性疼痛^[24]。

疼痛和瘙痒同属于伤害性感觉, 两者感觉神经元类似, 并沿相同神经传导束投射至大致相同的大脑区域。鉴于这些病理生理机制的相似性^[5], Mendham^[25]认为治疗神经性疼痛的加巴喷丁可能对瘙痒有效并进行了研究, 观察到加巴喷丁可明显缓解抗组胺药治疗无效的烧伤患儿的瘙痒症状, 但部分患儿出现了共济失调、眩晕等不良反应。一项随机对照研究显示, 与安慰剂和抗组胺药比较, 普瑞巴林和普瑞巴林联合抗组胺药均可更好地缓解烧伤后各种程度的瘙痒症状, 尤其在烧伤后重度瘙痒（VAS评分为9~10分）的患者中疗效显著, 且普瑞巴林和普瑞巴林联合抗组胺药的疗效相似。因此, 有研究者建议在烧伤后瘙痒患者尤其是中重度瘙痒（VAS评分6~10分）患者中应用普瑞巴林^[26]。国内李峥等^[27]研究表明, 加巴喷丁能有效缓解深Ⅱ度烧伤患者的瘢痕瘙痒, 疗效优于西替利嗪, 且用药期间安全性较好。也有回顾性研究显示, 在20岁以下的烧伤患者中, 加巴喷丁组91.4%患者的瘙痒有缓解, 而普瑞巴林联用加巴喷丁组100%患者的瘙痒得到有效缓解^[24]。

3.2.3. 阿片类受体拮抗剂

纳曲酮是一种阿片类受体拮抗剂, 主要用于乙醇、阿片类药物成瘾戒断。此外, 纳曲酮可调节炎症和免疫、促进创面愈合, 可有效缓解多种疾病导致的瘙痒^[28]。有2项临床试验显示纳曲酮可缓解抗组胺药、抗癫痫药无效的难治性烧伤后瘙痒^[29-30]。

3.2.4. 抗抑郁药

部分抗抑郁药已被证明是有效的止痒药物。三环类抗抑郁药, 如多塞平和阿米替林, 因具有强大的抗组胺作用, 可用于治疗瘙痒。选择性5-羟色胺再摄取抑制剂, 如帕罗西汀和氟伏沙明, 以及选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂如米氮平, 均可缓解特应性皮炎、恶性肿瘤等疾病引起的慢性瘙痒^[31]。但是目前尚鲜见将上述药物用于烧伤后瘙痒治疗的临床研究报道。

3.3. 物理治疗

3.3.1. 按摩和压力疗法

多项研究表明, 接受至少每周2次的按摩治疗可有效缓解成年和青少年患者烧伤后的瘙痒, 其机制可能与“闸门控制理论”和增加迷走神经活动等有关。但也有研究者认为, 按摩仅仅是从舒缓情绪等心理层面缓解瘙痒, 对瘙痒病理生理过程无阻断作用^[32]。

压力疗法是目前防治烧伤后增生性瘢痕的重要方法之一, 其机制可能是压力疗法减少了局部瘢痕血液营养供应、组织处于相对缺氧状态, 减少了KC、Fb、肥大细胞数量与组胺释放, 减少胶原过度产生和促进胶原分解, 进而改善增生性瘢痕。一项队列研究表明, 早期（伤后≤60 d）接受压力疗法较晚期（伤后 > 60 d）可更好地改善烧伤患者增生性瘢痕、缓解疼痛和瘙痒^[33]。虽然压力疗法有上述疗效且不良反应少, 但患者需接受长疗程的规律治疗, 故依从性较差。

3.3.2. 冷疗

常用的冷疗方法包括冰水浸浴、冰袋冷敷等。冷疗通过瞬时受体电位家族受体激活Aδ类冷觉神经纤维, 通过传入性侧支抑制机制, 抑制痒觉神经纤维的传导, 从而抑制烧伤后瘙痒。此外, 清凉剂（如薄荷、樟脑）可产生冷感, 暂时掩盖瘙痒, 可短期止痒^[34-35]。但目前仍缺乏大规模临床研究证实冷疗的有效性, 且冷疗只能短暂缓解瘙痒, 一般不作为烧伤后瘙痒的长期治疗方法。

3.3.3. 神经电刺激疗法

临床上, 神经电刺激疗法如经皮神经电刺激和扰码疗法等主要被用于缓解慢性疼痛。考虑到疼痛和瘙痒的病理生理机制相似, 已有研究者将神经电刺激疗法用于烧伤后瘙痒患者, 并观察到该疗法有助于缓解瘙痒程度, 缩短瘙痒持续时间^{[3, 36]}。

3.3.4. 超声波和体外冲击波疗法

超声波作用于人体产生的机械作用和温热效应, 能改善局部血液循环, 促进瘢痕组织软化, 降低感觉神经兴奋性, 缓解烧伤后瘙痒。党瑞等^[37]研究表明, 使用超声波联合手法按摩治疗烧伤后增生性瘢痕瘙痒的效果优于单一方法。体外冲击波可通过应力刺激神经末梢C类纤维和Aδ类神经纤维的轴突, 降低神经敏感性, 抑制信号转导而缓解疼痛及瘙痒。同时体外冲击波疗法可以通过对P物质及CGRP的调节, 修复微小无髓神经纤维, 降低瘙痒及疼痛感。多项随机对照临床研究都证实体外冲击波疗法可以显著减轻烧伤后瘙痒的症状^[38-39]。

3.4. 光电治疗

近年来光电治疗发展迅速, 具有治疗便捷、创伤小、疗效好及不良反应小等优势, 已逐渐成为烧伤后瘙痒的治疗手段之一。目前常用的光电治疗主要分为2类：其中一类为脉冲染料激光、强脉冲光、掺钕钇铝石榴石激光等, 它们基于选择性波长的光热作用原理, 使血管中的氧合血红蛋白特异性吸收激光能量后, 通过热效应使毛细血管内皮细胞变性、血管闭塞、瘢痕血供减少和致痒因子聚集, 从而达到抑制瘙痒的疗效；另一类主要为点阵激光, 其抑制瘙痒的机制尚不明确, 可能与其能改善瘢痕微环境、抑制新生血管形成、减少致痒炎症因子等有关^[40]。临床上常将两类激光联合使用, 张逸秋等^[41]研究表明, 利用窄谱强脉冲光联合点阵二氧化碳激光治疗增生性瘢痕瘙痒的疗效确切, 且不良反应少。

3.5. 其他治疗

3.5.1. 局部注射A型肉毒毒素

肉毒杆菌毒素是由肉毒杆菌产生的一种神经毒素蛋白, 共有8个类型, 其中A型肉毒毒素在临床上应用最广泛。A型肉毒毒素可通过突触小体相关蛋白25来阻碍囊泡与突触前膜融合, 进而抑制递质如乙酰胆碱、谷氨酸、P物质、CGRP等的释放。此外, A型肉毒毒素还可下调脊神经节中TRPV1的表达, 降低肥大细胞的活性和抑制炎症反应, 进而抑制瘙痒。目前, A型肉毒毒素主要被用于松弛肌肉、缓解疼痛和慢性顽固性瘙痒等^[42]。临床研究表明, 局部注射A型肉毒毒素可缓解难治性烧伤后瘙痒症状^[43]。

3.5.2. 局部注射类固醇皮质激素

局部注射类固醇皮质激素具有抗炎作用, 一直被广泛用于治疗增生性瘢痕和瘢痕疙瘩。因长期应用有皮肤萎缩、毛细血管扩张、创面愈合延迟和瘢痕扩大等不良反应, 故目前认为短期局部注射曲安奈德治疗增生性瘢痕和瘢痕疙瘩可能有效^[44]。临床研究表明, A型肉毒毒素联合类固醇皮质激素局部注射较单用类固醇皮质激素可更好地改善烧伤后瘢痕瘙痒^[45]。

4. 小结与展望

随着相关研究不断进展, 瘙痒的机制正被逐步阐明, 而烧伤后瘙痒的病理生理机制亦将随之进一步明确, 这有助于探索新的和更为有效的治疗方法。目前瘙痒的发生主要考虑皮肤源性因素和神经病源性因素。除发病机制不明外, 缺少统一的全面而又简单易行的烧伤后瘙痒的评估标准也给病情和疗效的评估、系统分析等造成很大障碍。烧伤后瘙痒的治疗方案也尚未达成共识, 现有的治疗主要借鉴慢性瘙痒和神经性疼痛的治疗方案。同时, 烧伤后瘙痒的治疗进展反过来也为慢性瘙痒和神经性疼痛的治疗提供参考。总之, 随着对烧伤后瘙痒机制认识的深入、评估方法的完善和治疗方法的改进, 烧伤后瘙痒患者将会得到更为有效的诊治。

Funding Statement

国家自然科学基金地区科学基金项目（81860338）

Regional Science Foundation of National Natural Science Foundation of China (81860338)