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. 2023 Mar 20;39(3):295–300. [Article in Chinese] doi: 10.3760/cma.j.cn501225-20220308-00057

脂肪干细胞外泌体在皮肤瘢痕形成中的作用研究进展

Research progress on the role of adipose-derived stem cell exosomes in skin scar formation

Liuxin Wang 1, Yunpeng Li 2, Simo Wu 2, Junrui Zhang 2, Liang Kong 2, Bin Lu 2, Fuwei Liu 2, Zhiye Li 2,*
PMCID: PMC11630367  PMID: 37805729

Abstract

The adipose-derived stem cell exosomes are subcellular structures of adipose stem cells. They are nano-sized membrane vesicles that can transport various cell components and act on target cells by paracrine, and they play an important role in the exchanges of substance and information between cells. Scar healing is the commonest way of healing after skin tissue injury. Pathological scar can not only cause movement dysfunction, but also lead to deformity, which affects the appearance of patients and brings life and mental pressure to the patients. In recent years, many researches have shown that the adipose-derived stem cell exosomes contain a variety of bioactive molecules, which play an important role in reducing scar formation and scar-free wound healing, by affecting the proliferation and migration of fibroblasts and the composition of extracellular matrix. This article reviewed the recent literature on the roles and mechanisms of adipose-derived stem cell exosomes in scar formation, and prospected the future application and development of adipose-derived stem cell exosomes in scar treatment.

Keywords: Exosomes, Cicatrix, Fibroblasts, Extracellular matrix, Adipose-derived stem cells

创面修复是人体复杂的生物学过程之一, 最终形成的病理性瘢痕组织严重影响患者的身心健康。目前瘢痕疙瘩的主要治疗方法为联合注射化学治疗药物和糖皮质激素, 严重者可行手术治疗, 辅以放射、激光、硅胶制剂和压迫治疗等[1-2]。随着研究的进展, 脂肪干细胞（ADSC）促进创面愈合及减少瘢痕形成的作用得到证实, 但因细胞存活率低、免疫排斥反应重等, 其临床应用仍受到限制。而自体ADSC外泌体（ADSC-Exo）在减少瘢痕形成方面不仅具有与ADSC相似的作用, 且具有免疫原性低、来源丰富、易储存、无伦理约束等优势, 可有效规避直接应用ADSC的风险[3]。本文综述ADSC-Exo在瘢痕形成中的作用及其机制, 并对未来ADSC-Exo在临床瘢痕治疗中的应用进行展望。

1. ADSC-Exo

外泌体是一种由细胞分泌到细胞外空间的纳米级亚细胞结构, 通常呈球形, 直径30~150 nm, 是细胞外囊泡的一种亚型[4], 主要由脂质双层膜包裹蛋白质（酶类、转录因子、热休克蛋白等）、RNA[mRNA、微小RNA（miRNA）、长链非编码RNA等]、DNA（线粒体DNA等）和脂质等组成, 其脂质双层膜能够保护内含物免受外部水解酶与RNA酶的降解[5]。

外泌体的合成起源于细胞膜向内出芽产生早期内体, 内体再出芽形成多个微囊泡, 导致多囊泡体的形成, 之后在内体分选转运复合体的介导下, 一部分多囊泡体进入溶酶体后被降解, 而另一部分多囊泡体则在Rab蛋白分子介导下与细胞膜融合, 从而通过可溶性N-乙基马来酰亚胺敏感因子结合蛋白受体依赖或非依赖途径使外泌体释放到细胞外空间[6]。在生理或病理状态下, 所有类型的细胞都可以产生外泌体[7]。ADSC是一种存在于脂肪组织中的成体干细胞, 易于获得且具有高度自我更新和多向分化潜能, 是再生医学中常用的多能干细胞之一[8], 其通过旁分泌作用产生的ADSC-Exo也具有易于获取的特点。

ADSC-Exo主要通过直接膜融合或内吞作用调节靶细胞的功能[9], 其中直接膜融合依赖于外泌体和靶细胞表面的脂质含量。外泌体通过与靶细胞膜结合将其内含物（脂质、核酸和蛋白质等）直接释放到细胞质中。附着在靶细胞上的外泌体与靶细胞膜对接, 使细胞膜表面受体激活, 进而吞噬外泌体, 从而使外泌体的内含物进入靶细胞, mRNA在进入细胞后直接被翻译表达, miRNA则参与调控靶细胞的基因表达, 激活信号转导通路, 影响靶细胞的增殖、分化与凋亡[10]。

2. 皮肤瘢痕形成的机制

皮肤创面修复涉及多个生物学通路的激活和同步响应, 最终通过瘢痕愈合或皮肤再生的方式来实现。瘢痕愈合并在创面内形成无功能的纤维化组织是成人皮肤创面愈合的主要形式；皮肤再生能够完全重建皮肤组织而不发生纤维化, 使创面实现无瘢痕修复, 但这种情况只存在于表皮、黏膜或妊娠早期的胎儿皮肤中[11]。

2.1. 病理性瘢痕形成的机制

皮肤创面愈合是一个紧密协调的动态过程, 包括了止血期、急性炎症期、增殖期和重塑期, 其主要特点是涉及生长因子、细胞因子、趋化因子和各种细胞之间的相互作用[12]。但创面愈合的过程亦受到遗传、局部机械应力与全身因素（炎症/免疫因素、血管生成平衡因素、内分泌因素等）的影响, 这些因素可导致以下细胞或细胞因子异常改变, 使创面形成病理性瘢痕[13-14]。（1）多种细胞因子的异常分泌。与健康对照患者相比, 瘢痕疙瘩患者IL-6水平显著升高且携带IL-6多态性纯合子基因[15]。同时瘢痕疙瘩患者的瘢痕Fb中高表达的TGF-β1负调控二肽基肽酶4的表达, 降低趋化因子CXCL12水平, 进而促进瘢痕疙瘩中趋化因子CXCR4阳性炎症细胞浸润, 加速瘢痕疙瘩的慢性炎症进展[16]。（2）Fb与肌Fb的行为改变。Chen等[17]观察到, Fb糖酵解过度活跃是皮肤创面ECM沉积的主要原因, 提示过度活跃的糖酵解可能是纤维化患者损伤部位的一种异常细胞代谢表现。还有许多研究表明, 在创面愈合的重塑期, 损伤部位静止的Fb被激活并分化为肌Fb；而在增生性瘢痕中, 随着肌Fb机械应力的增加, 受到TGF-β1、IL-6等相关促纤维化细胞因子的影响, 基质重塑相关基因表达上调, 细胞凋亡相关基因表达下调, 肌Fb持续增殖而不发生凋亡, 从而诱导病理性瘢痕持续的纤维化[18]。（3）ECM含量增加和成分改变。Hsu等[19]观察到, 人瘢痕疙瘩组织ECM中纤维连接蛋白和胶原蛋白含量较正常真皮组织增加。在瘢痕疙瘩Fb中, 小窝蛋白-1表达减少, Runt相关转录因子2（RUNX2）表达增加, 而RUNX2是瘢痕疙瘩中ECM增加的潜在调节因子并且与纤维化有关, 说明ECM含量增加和成分改变在病理性瘢痕形成中起着重要作用。

2.2. 皮肤创面无瘢痕愈合的特点

妊娠早期的胎儿创面组织再生会形成无瘢痕皮肤组织, 其主要特点是含有细的网状胶原, 与瘢痕组织相比有较轻的炎症反应和较少的肌Fb[20]。无瘢痕愈合的特点如下：（1）ECM的成分不同。与成人创面相比, 胎儿创面含有更多的糖胺聚糖、早期沉积的纤维连接蛋白和可减少血管生成与炎症反应的高分子量透明质酸[21], Ⅲ型胶原/Ⅰ型胶原比升高, 以上这些ECM成分特点促进了皮肤的再生愈合[22]。（2）TGF-β信号转导是创面修复和再生所必需的, 与成人创面相比, 在胎儿皮肤创面的Fb中TGF-β1和TGF-β2表达较少, 而抗纤维化的TGF-β3表达则较多[23-24], 同时血小板衍生生长因子、VEGF、IL等细胞因子的表达减少, 共同促进了早期上皮再形成, 减轻了炎症反应, 实现了创面的无瘢痕愈合[25]。（3）无瘢痕愈合创面与瘢痕愈合创面中的细胞类型差异较大。与成人创面相比, 胎儿创面募集的肌Fb及M2型巨噬细胞总数较少, 同时胎儿创面表达低水平的黏附分子, 降低了炎症细胞迁移到创面周围的能力[26]。还有研究表明, 深层网状真皮内的Engrailed-1谱系阴性Fb在创面中可以通过机械信号激活Engrailed-1, 而抑制这个过程可以使损伤的功能性毛囊和皮脂腺得到恢复, 促进成人创面组织再生[27]。

3. ADSC-Exo在瘢痕形成中的作用机制

成人皮肤创面在愈合后通常会形成纤维化瘢痕组织, 这个过程涉及细胞、ECM和信号分子之间复杂的相互作用。在创面愈合晚期, 即重塑期, ADSC-Exo对基质重建的影响更为关键, 其可通过miRNA调节免疫反应及减少创面的炎症反应, 促进血管生成以减少组织缺氧, 同时抑制Fb的增殖和胶原的合成, 最终减少瘢痕形成。

3.1. 调节免疫及炎症反应

研究表明, M2型巨噬细胞极化是防止慢性炎症导致成人皮肤创面延迟愈合、形成病理性瘢痕的关键[28]。Heo等[29]研究表明, ADSC-Exo通过激活M2型巨噬细胞特异性转录因子——信号转导及转录激活因子6（STAT6）与MafB转录因子的表达以调节巨噬细胞极化；而在极化的M2型巨噬细胞中, 主要抗炎因子IL-10与TNF-α刺激因子-6高表达, 证实ADSC-Exo具有极大的免疫调节和抗炎潜力。Domenis等[30]通过分析受到γ干扰素与TNF-α刺激的ADSC-Exo内miRNA的表达, 同时结合早期研究观察到, 在ADSC-Exo内高表达的miRNA-34、miRNA-146与miRNA-21在细胞炎症反应中起着重要作用。miRNA-34通过Notch1信号通路靶向抑制促炎性细胞因子的转录。miRNA-146靶向作用于核因子κB信号转导介质的表达并促进M2型巨噬细胞相关基因的表达。miRNA-21在炎症反应的不同阶段对巨噬细胞极化发挥不同的作用, miRNA-21在炎症早期发挥促炎作用, 并通过上调STAT3的表达, 将巨噬细胞极化为M1型；而在炎症后期, miRNA-21促进抗炎反应并使巨噬细胞向M2型极化, 抑制MAPK激酶/胞外信号调节激酶（ERK）1/2通路激活剂信号调节蛋白β1。以上研究证实, ADSC-Exo内miRNA可以调节促炎性细胞因子的表达, 从而减少瘢痕形成过程中的炎症反应, 促进创面愈合。Blazquez等[31]观察到, ADSC-Exo可抑制T细胞的分化和增殖及γ干扰素的释放, 促进M2型巨噬细胞极化, 从而抑制成人创面愈合过程中巨噬细胞和T细胞介导的炎症反应, 进而减少炎症因子的释放, 降低慢性炎症对瘢痕纤维化的影响。

3.2. 促进血管生成以增强组织供氧

缺氧诱导因子1α（HIF-1α）是缺氧条件下细胞代谢、炎症反应和纤维化的关键介质。早期研究显示, 瘢痕疙瘩患者瘢痕组织中ECM的沉积是持续缺氧造成的, 并且HIF-1α在瘢痕疙瘩组织中高表达[32]。创面愈合时所处的缺氧环境是由局部氧含量不足引起的, 而局部氧含量则主要取决于周围组织的血供, 因此血供也是影响瘢痕形成的一个重要因素。Bai等[33]观察到, 将低剂量过氧化氢预处理的ADSC-Exo注入缺血/再灌注损伤的大鼠腹部移植皮瓣, 可显著减轻皮瓣的炎症反应和细胞凋亡, 增加毛细血管的密度和血液灌注, 最终提高皮瓣的存活率, 这说明ADSC-Exo在促血管生成方面具有重要作用。Liang等[34]研究表明, miRNA-125a在ADSC-Exo中高表达, 并靶向作用于血管生成抑制因子δ样配体-4（DLL4）的mRNA的3'非编码区来抑制DLL4的表达, 进而促进人血管内皮尖端细胞的形成, 促进血管生成。这证明了ADSC-Exo可通过递送miRNA进入靶细胞来影响血管生成因子相关基因的mRNA的翻译过程, 从而促进血管生成并缓解供氧不足导致的糖酵解, 减少Fb群糖酵解所致的ECM过度沉积, 最终减少病理性瘢痕的形成。

3.3. 抑制Fb的增殖和迁移与分化

Li等[35]通过体外实验观察到, 用ADSC-Exo刺激来源于增生性瘢痕的Fb（HSF）24 h后, HSF的增殖、迁移受到抑制, HSF中TGF-β1与Ⅰ、Ⅲ型胶原蛋白的表达降低。同时体内实验表明, ADSC-Exo减少了BALB/c小鼠全层皮肤切除创面胶原沉积, 促进了创面愈合。

在正常创面愈合的增生期, Fb被激活并分化成肌Fb, 一旦肌Fb持续增殖且不发生凋亡就会导致病理性瘢痕的形成。研究表明, 用ADSC-Exo处理小鼠背部全层皮肤缺损创面, 可使创面组织中肌Fb的标志物α平滑肌肌动蛋白（α-SMA）的水平降低, 表明ADSC-Exo可抑制Fb分化为肌Fb, 从而减少病理性瘢痕的形成[36]。Li等[35]用ADSC-Exo处理HSF, 并对促纤维化标志物IL-17受体A（IL-17RA）表达水平进行检测, 结果显示, 将高表达miRNA-192-5p的ADSC-Exo作用于HSF, 可显著下调IL-17RA水平, 最终抑制Smad信号转导所致的Fb和肌Fb长期过度活化, 减轻瘢痕增生, 表明ADSC-Exo通过miRNA-192-5p/IL-17RA/Smad信号通路减轻增生性瘢痕的形成。

3.4. 减少ECM的分泌与沉积

创面愈合的重塑阶段与ECM的产生和重组密切相关, ECM的分泌与沉积水平影响瘢痕的严重程度。无瘢痕愈合创面的特点是含有高水平的基质金属蛋白酶-3（MMP3）/组织金属蛋白酶抑制物-1（TIMP1）、Ⅲ型胶原/Ⅰ型胶原、TGF-β3/TGF-β1比。Wang等[36]研究表明, 用ADSC-Exo处理小鼠背部全层皮肤缺损创面后, 创面组织中Ⅲ型胶原/Ⅰ型胶原、TGF-β3/TGF-β1比升高, 瘢痕增生程度减轻；ADSC-Exo可通过ERK/MAPK通路激活磷酸化ERK1/2, 同时增加真皮Fb中MMP3的表达, 提高MMP3/TIMP1比, 这些细胞因子比的改变均有利于皮肤创面修复中ECM的重塑, 进而减轻病理性瘢痕的形成。

Liu等[37]通过体外实验将ADSC-Exo作用于TGF-β1预处理的健康成人口腔Fb, 观察到口腔Fb中的MMP1和MMP3的表达上调, 而Ⅰ型胶原的α1链和Ⅲ型胶原的α1链mRNA的表达水平下调。此外, ADSC-Exo还可抑制Fb中由TGF-β1诱导的p38磷酸化的上调以及Ⅰ、Ⅲ型胶原的表达。该研究应用p38/MAPK激活剂茴香霉素处理Fb后, 观察到Fb的变化与ADSC-Exo诱导的相关变化相反, 表明ADSC-Exo可能通过靶向抑制p38/MAPK信号通路, 进而抑制TGF-β1诱导的Ⅰ、Ⅲ型胶原表达的上调。上述实验说明, ADSC-Exo可以通过调节组织内ECM各组分的比例并减少纤维化的发生, 促进创面愈合并减轻瘢痕的形成。

4. ADSC-Exo在减少瘢痕形成中的应用

ADSC-Exo可通过传递特定信号分子和细胞因子参与靶细胞内部的相关转录和翻译过程, ADSC-Exo也可作为生物载体运输多种生物活性成分, 在分子基因水平上发挥信号转导作用, 参与免疫调节、创伤修复和组织再生。

4.1. ADSC-Exo的靶向治疗作用

ADSC-Exo的产量少、纯度低, 体内清除快, 且常以靶向性较低的注射方式给药, 因此提高游离ADSC-Exo在体内的活力与靶向性及使其与多种生物材料结合, 从而达到定时、定量精准给药且使其发挥长效作用, 成为未来研究的重点。Li等[38]将氧化铁纳米颗粒标记的骨髓间充质干细胞外泌体通过静脉注射到全层皮肤烧伤大鼠体内, 并通过外部磁引导促使其聚集到烧伤部位, 不仅极大增强了外泌体的靶向性, 而且明显促进了创面组织再生, 主要表现为创面闭合加速、胶原蛋白成熟度增加、再上皮化增强和瘢痕形成减少。这提示, ADSC-Exo结合磁引导可能存在与磁引导的骨髓间充质干细胞外泌体类似的靶向作用效果。

Wang等[39]研发了一种由普朗尼克F127、氧化透明质酸（OHA）和ε-聚-L-赖氨酸（EPL）合成的可注射的自愈性多肽基F127/OHA-EPL（FHE）水凝胶, ADSC-Exo可以通过自身的负电位与EPL发生静电作用, 被加载到FHE水凝胶中。FHE水凝胶内ADSC-Exo的释放速率可随环境pH值的改变而改变, 在弱酸性条件下可持续释放ADSC-Exo。将加载ADSC-Exo的FHE水凝胶应用于糖尿病小鼠的全层皮肤缺损创面后, 创面中Ⅲ型胶原的沉积增加, 胶原蛋白重塑, 并可见丰富的毛囊与皮脂腺等真皮附属物、排列整齐的胶原纤维及新血管、再上皮化, 最终促进创面愈合和皮肤再生。还有多项研究将甲基丙烯酸酐化明胶水凝胶、普朗尼克F127/聚乙烯亚胺-醛基普鲁兰多糖合成的多糖基水凝胶支架等水凝胶类生物材料以及各种类型的膜、电纺纳米纤维等材料用于促进不同细胞来源外泌体的受控释放和体内的稳定性, 以减少瘢痕形成[40-42]。

4.2. ADSC-Exo作为载体的治疗作用

ADSC-Exo因其固有的靶向性或可修饰的靶向能力, 可以作为一种高效的载体来加载特定物质并将其优先转运至靶组织或器官。目前, 将药物或遗传物质装载到外泌体中的方式有以下2种：一是直接装载到外泌体中；二是先装载到外泌体的来源细胞中, 再通过内体分选复合物及其辅助蛋白等的介导选择性摄取进入外泌体[43]。Lv等[44]通过电穿孔将miRNA-21-5p模拟物装载到ADSC-Exo中, 使ADSC-Exo作为载体将miRNA-21-5p模拟物转运并作用于糖尿病大鼠的全层皮肤缺损创面, 极大地增强了miRNA-21-5p的靶向性。与单独使用ADSC-Exo或miRNA-21-5p相比, 应用二者结合物的创面愈合晚期的再上皮化、血管生成以及胶原重塑均明显提高, 重塑期瘢痕增生减轻, 表明ADSC-Exo和miRNA-21-5p的联合使用实现了减少瘢痕形成的协同治疗效果, 也证实ADSC-Exo作为载体在减少瘢痕形成方面具有广泛的应用前景。

5. 总结与展望

皮肤瘢痕的形成机制较为复杂, 但不可否认的是ADSC-Exo对瘢痕形成起着重要的抑制作用, 其不仅可以通过多种方式调节Fb和肌Fb的增殖、迁移与凋亡, 还可影响ECM的成分与重塑。但是许多研究表明, 在创面愈合初期, ADSC-Exo增加了Ⅲ型胶原、Ⅰ型胶原、CD34、弹性蛋白、MMP3与核心蛋白聚糖的表达并促进了Fb的迁移和增殖；在重塑期, ADSC-Exo降低了Fb的迁移、增殖能力及Ⅲ型胶原、Ⅰ型胶原与α-SMA的表达, 并抑制了Fb向肌Fb的转化, 说明ADSC-Exo在创面愈合的不同阶段产生的作用不同。而目前大多数的研究聚焦于糖尿病相关的慢性皮肤创面愈合, 很少有专门针对瘢痕形成阶段以及瘢痕完全形成后修复阶段ADSC-Exo作用的研究。相信随着研究的深入, ADSC-Exo在瘢痕形成不同阶段的生理病理机制将会被阐明, 并有望用于临床抗瘢痕治疗。

此外, 虽然诸多细胞实验和动物实验均阐明了ADSC-Exo在瘢痕形成中的作用机制, ADSC-Exo也可以与诸多生物材料联合应用以提高治疗效果, 还能作为载体运输遗传物质与药物分子, 但都缺乏足够的临床研究结果来证明其生物安全性和有效性, 因此未来还需要大量临床研究进一步探索ADSC-Exo治疗瘢痕的作用。此外, 要将ADSC-Exo相关治疗方法引入临床试验, 还需要提高ADSC-Exo的生产水平。目前ADSC-Exo的制备需要细胞分离和体外培养, 步骤烦琐、耗时且ADSC-Exo易被污染, 这就需要进一步改进细胞培养、分离和纯化方法, 同时提高ADSC-Exo的提取与纯化效率。

精准治疗始终是基础研究和临床研究不变的方向。ADSC-Exo的应用克服了ADSC临床应用的局限性, 并显示出精准治疗的优势, 在减少皮肤瘢痕形成及促进创面修复中具有广阔的临床应用前景。为了进一步将ADSC-Exo临床转化用于瘢痕治疗, 需要更多的研究来阐明其在病理性瘢痕形成与无瘢痕创面愈合过程中的具体作用, 并在未来结合多种生物材料构建有效的外泌体递送系统。

Funding Statement

国家自然科学基金青年科学基金项目（81801969）；国家自然科学基金面上项目（81970988）；军事口腔医学国家重点实验室2019年度自主研究课题A类项目（2019ZA08）

Youth Science Foundation Project of National Natural Science Foundation of China (81801969); General Program of National Natural Science Foundation of China (81970988); Independent Research Project (Class A) of State Key Laboratory of Military Stomatology in 2019 (2019ZA08)

Footnotes

利益冲突  所有作者均声明不存在利益冲突

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Articles from Chinese Journal of Burns and Wounds are provided here courtesy of Chinese Medical Association

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