游离皮瓣在糖尿病足溃疡患者保肢治疗中的应用研究进展

Abstract

Diabetic foot ulcers (DFUs) is one of the severe complications of diabetes, which is difficult to treat and associated with a high risk of amputation. Current guidelines recommend that the plane of amputation be comprehensively assessed based on the degree of tissue necrosis and plane of vascular occlusion in DFUs, the age and systemic organ function of patients. However, the survival and quality of life of DFU patients suffering from amputation will be significantly affected. After reviewing the national and international literature and summarizing the experience of limb-salvage treatment of DFUs, we believe that free flap transplantation is of great significance for limb-salvage treatment to some patients with severe DFUs. In addition, this article also focus on analyzing the indications and perioperative precautions for patients with DFUs undergoing free flap transplantation.

20世纪70年代以来, 全球糖尿病的患病率持续增长, 国际糖尿病联盟报告显示：预计到2045年全球糖尿病人数将跃升至7.83亿^[1]。糖尿病足溃疡（diabetic foot ulcer, DFU）是糖尿病的严重慢性并发症之一, 具有治疗难度大、治疗费用高、复发率高、致残率高、致死率高等特点, 已成为导致下肢非创伤性截肢的主要原因^[2]。DFU是糖尿病患者足部的神经发生病变使下肢保护功能减退、大血管和微血管病变使动脉灌注不足致微循环障碍, 最终发生溃疡和坏疽的疾病状态^[3]。Armstrong等^[4]总结的DFU发病机制如下：感觉神经病变导致足部保护感觉丧失；运动神经病变导致足部畸形和生物力学异常；自主神经病变导致足部皮肤弹性改变；外周血管疾病导致血供受限；足部持续负重或被尖锐物体刺伤, 而未被及时观察到等。引起DFU的高危因素包括性别（男性）、糖尿病病程长、高龄、高体重指数、高糖化血红蛋白水平、既往溃疡病史、合并视网膜病变、Charcot足、既往下肢截肢病史、不当的足部护理习惯等^[5-6]。截肢是为挽救患者生命或延长患者寿命的治疗措施, 但是DFU患者截肢后生存率降低^[7], 尤其是慢性肾病和终末期肾病患者, 截肢后的病死率会进一步升高^[8]。相关数据显示, DFU患者接受小截肢术后的5年病死率为54%~79%, 大截肢术后的5年病死率为53.0%~91.7%^[9-11]。此外, 截肢术后的残缺畸形, 会导致患者产生抑郁、焦虑、恐惧等不良情绪, 严重影响患者心理健康和生活质量^[12]。因此, 保留下肢外观及功能是治疗DFU的重要目标。随着医疗技术, 尤其是下肢血运重建技术、创面修复技术的进步, 与糖尿病相关的截肢率在逐渐下降^[13]。

1. 游离皮瓣用于DFU保肢治疗的可行性及有效性分析

1.1. 游离皮瓣用于DFU修复

对于存在复合组织病变的严重DFU, 移植游离皮瓣是修复创面、实现保肢和功能重建的重要策略。尤其对于局部皮肤供给不足的大面积缺损DFU患者, 游离皮瓣的移植为保肢提供了组织基础, 同时使得足部实现了更好的负重功能^[14]。此外, 将吻合血管的游离组织瓣用于DFU创面的修复, 有助于增加肢体远端的血流再灌注, 提升抗感染能力, 预防溃疡复发^[15-16]。据统计, 高达25%的DFU合并大面积软组织缺损患者可以通过游离移植皮瓣手术达到修复创面和重建足部功能的目的, 提升DFU患者5年生存率^[17]。Bhat等^[18]对49项采用游离皮瓣移植治疗DFU的研究进行了荟萃分析, 结果显示, 该治疗手段具有可行性和实用性, 术后皮瓣存活率为85%~92%、患者截肢率为7%~14%, 供区和受区并发症发生情况均在可接受范围内, 患者对手术的满意度高。

1.2. 国内外对游离皮瓣修复DFU的认识

针对采用游离皮瓣修复DFU, 国际学者一般认为对于血管闭塞程度为轻度或中度且伴肌腱、骨质外露的创面, 可以使用局部皮瓣或游离皮瓣进行修复, 从而提高创面愈合率, 降低后期溃疡复发率；当创面复杂且需要行皮瓣手术修复时, 术前应行数字减影血管造影检查明确血管情况。显微外科皮瓣游离移植术既能闭合DFU创面, 又能保留患足功能, 是DFU患者保肢治疗的理想选择^[15]。

国内学者认为游离皮瓣应用于DFU的情况如下^[19]。适应证：（1）Wagner分级为2~4级的DFU, 创面涉及骨、神经、肌腱等重要结构外露；（2）患者身体一般情况能耐受手术及麻醉；（3）患者空腹血糖控制在4.0~10.0 mmol/L, 且未出现糖尿病酮症酸中毒等严重并发症；（4）经前期清创处理后DFU创面感染控制良好, 创面床新鲜；（5）受区血管情况良好且弹性足够, 能完成泵血。禁忌证：（1）患有其他系统或器官的严重并发症；（2）长期接受透析的肾病终末期及尿毒症期患者；（3）全身血容量不足的患者；（4）术前检查显示主要动脉存在可疑闭塞、多发堵塞或严重狭窄者。截至目前, 使用游离皮瓣修复DFU患者的临床资料仍不够丰富, 上述提到的适应证和禁忌证有待进一步完善。

1.3. 游离皮瓣用于合并外周动脉疾病患者DFU创面

大约50%的糖尿病和DFU患者患有外周动脉疾病。糖尿病患者外周动脉疾病的特征为下肢动脉, 尤其是下肢远端动脉呈多节段的狭窄和闭塞, 其中动脉钙化与周围神经病变有关^[20-21]。动脉斑块切除和粉碎装置及静脉动脉化技术^[22]已被应用于严重血管钙化的治疗, 为那些没有条件进行血运重建的患者提供了一线生机。一项涉及538例DFU患者的回顾性分析显示, 66%的患者进行了下肢血运重建及游离皮瓣移植, 皮瓣存活率达92%, 保肢率达83.4%^[23]。Houlind^[24]总结了糖尿病合并动脉狭窄或闭塞患者的手术治疗技巧, 其中血管吻合方式包括将膝降动脉与腓肠内侧动脉远端或与腘动脉侧支血管远端吻合、足背动脉与胫后动脉远端吻合、足底内外侧动脉与跗动脉旁路吻合等。目前关于血运重建和游离皮瓣的手术时机选择有待进一步研究。Suh等^[25]认为血管成形术后血管会逐渐闭塞, 因此应在血管成形术或搭桥术的当天或1周内进行游离皮瓣移植。

国际糖尿病足工作组（International Working Group on the Diabetic Foot, IWGDF）最新指南重点总结了在围手术期对游离皮瓣的血运情况进行护理的注意事项^[26]。（1）术前护理：应嘱患者避免摄入含尼古丁、咖啡因等的刺激性食物, 避免影响血管内膜光滑度；术前辅助患者进行体位训练, 练习调整呼吸方式及翻身角度, 以便适应术后体位要求, 避免皮瓣受压。（2）术后护理：观察皮瓣血运。观察内容包括皮瓣颜色、温度、毛细血管充盈度及血运情况等, 若出现血管危象或其他并发症, 则应保持每小时观察1次, 直至血运平稳, 再逐渐降低观察频率。（3）皮瓣护理：为了充分暴露皮瓣以便观察或防止蒂部受压, 宜松弛包扎敷料。宜抬高患肢, 使得皮瓣远端稍高于蒂部, 以增加静脉回流, 促进血液循环。行游离皮瓣移植手术者, 尤其是行下肢手术者, 术后应逐渐进行足趾、踝、膝关节的主被动锻炼和股四头肌、腓肠肌的等长收缩训练, 以加强肌内静脉的回流。

1.4. 游离移植皮瓣用于合并慢性肾功能不全患者DFU创面

对于伴DFU合并慢性肾功能不全者行游离皮瓣移植手术的可行性, 目前仍存在争议。慢性肾功能衰竭和尿毒症患者的宿主防御反应和创面愈合受损均可导致感染易感性增加和创面愈合延迟。早期学者认为, 慢性肾功能不全应被视为血运再通和游离皮瓣移植的绝对禁忌证。慢性肾功能不全会增加DFU患者行血运重建的手术风险^[27]。长期透析更是DFU截肢的独立危险因素^[28]。随着医疗水平的发展, 游离皮瓣移植术为糖尿病足合并肾功能不全患者带来保肢希望。Chien等^[29]回顾分析了在肾病终末期接受透析和游离皮瓣移植的20例患者的临床资料, 结果显示总保肢率为80%, 皮瓣存活率为95%。Ou等^[30]观察到, 终末期肾病接受透析的DFU患者行游离皮瓣移植术后的5年生存率显著高于截肢患者。目前关于游离皮瓣移植术前对肾功能要求的研究较少。本研究团队认为：（1）依据24 h内肌酐清除率和尿素氮水平可将患者肾功能损害程度分为轻度、中度和重度。针对重度肾功能不全者, 透析1 d后可安排游离皮瓣移植手术, 术后第2天根据需要可再次行透析。（2）手术应基于患者年龄和心肺功能进行综合评估。若患者年龄 < 60岁, 仅肾功能受损, 则可考虑行游离皮瓣移植手术进行保肢治疗。未来研究可深入了解透析患者DFU的特点以及血液透析对创面愈合的潜在影响, 以便进行更全面的指导。

1.5. 游离皮瓣用于合并慢性骨髓炎患者DFU创面

DFU合并慢性骨髓炎患者的截肢率高。糖尿病Charcot足是一种非感染性、进行性的单关节或多关节疾病, 可引起足部畸形、难愈性溃疡及严重感染, 最终可能导致截肢。研究显示, 针对糖尿病Charcot足创面, 在进行彻底清除坏死组织、控制感染等操作后, 再采用游离皮瓣进行修复是可行的^[31]。糖尿病Charcot足截肢适用于存在周围血管疾病无法治疗者、无软组织覆盖开放性创面者、存在广泛骨髓炎者、无法行走者以及因内科疾病无法耐受长期治疗的患者。

2. 游离皮瓣的选择及围手术期注意事项

用于DFU重建的理想皮瓣应具有血运良好、抗感染、耐磨等优势。目前用于修复DFU的游离皮瓣包括胸背动脉穿支皮瓣、股前外侧穿支皮瓣、腹壁下动脉穿支皮瓣、旋髂浅动脉穿支皮瓣、骨间后动脉穿支皮瓣、前臂桡侧皮瓣等。

2.1. 胸背动脉穿支皮瓣

胸背动脉穿支皮瓣的概念于1995年被首次报道。该皮瓣具有供区隐蔽、穿支动脉位置恒定、血管蒂长、供区可直接缝合等优势, 常应用于四肢、躯干、头面颈等部位创面的修复以及乳房重建。近年来, 该皮瓣也用于DFU的修复^[32]。Chang等^[33]对采用背阔肌肌皮瓣、胸背动脉穿支皮瓣或胸外侧嵌合皮瓣治疗的297例DFU患者临床资料进行回顾性分析, 结果显示皮瓣存活率达98.8%, 保肢率达96.4%。在这些病例中, 皮瓣移植失败的原因主要为皮瓣发生动脉栓塞、静脉危象及其他并发症如感染性休克、Charcot足感染及低血容量性休克。Kim等^[34]对应用带有长血管蒂的胸背动脉穿支皮瓣修复DFU的22例患者进行了研究, 结果显示术后3例患者创面部分缺损、2例患者皮瓣部分坏死, 3例患者的DFU复发, 均经保守治疗后愈合；为期40个月随访显示, 所有患者DFU创面完全愈合。Kim等^[35]对应用游离胸背动脉穿支皮瓣（面积为5 cm×3 cm~15 cm×10 cm）重建外踝及根骨区域缺损的16例患者进行研究, 结果显示术后的并发症主要为皮瓣部分坏死（3例患者）、形成血栓和静脉蒂受压（2例患者）；近1年的随访显示, 所有患者都能穿鞋, 其中93%的患者可独立行走。

糖尿病患者因动脉粥样硬化和血管钙化表现为远端动脉闭塞, 且下肢较上肢更为明显。血管中膜和内膜壁的钙化以及磷酸盐沉积可导致游离皮瓣移植术后血管栓塞及血管危象风险增加^[25]。有学者建议术中保留长度 > 15 cm皮瓣血管蒂以吻合脚踝上方的来源血管, 提高足部远端缺损患者的手术成功率^[34]。用于吻合的DFU创面中的血管应具有柔韧通畅性, 必要时去除血管内壁斑块, 术中须游离长度约5 mm血管备用。

2.2. 股前外侧穿支皮瓣

股前外侧穿支皮瓣的概念于1984年被初次报道。该皮瓣采用旋股外侧动脉的下行支作为供血血管, 受区血管通常是胫前动脉、胫后动脉或腓动脉。蒋玲丽等^[19]回顾性分析了14例DFU患者的临床资料显示, 术前应用抗生素骨水泥覆盖创面2~3周控制感染, 然后选择股前外侧穿支皮瓣（8 cm×3 cm~27 cm×7 cm）进行移植, 术后1例患者发生静脉危象, 其余患者皮瓣均存活；为期6~12个月的随访显示, 供区创面愈合良好, 术区皮瓣外形好、质地佳。Oh等^[17]对应用股前外侧穿支皮瓣进行创面修复的90例DFU患者进行分析, 结果显示皮瓣存活率为91.7%, 肢体挽救率为84.9%, 患者5年生存率为86.8%。对于非负重部位的DFU, 采用抗生素骨水泥联合游离移植股前外侧穿支皮瓣和植皮进行修复是安全有效的, 可迅速控制感染, 提高患者生活质量和保留足部功能, 缩短住院时间^[36-37]；对于负重部位的DFU, 采用游离移植股前外侧肌皮瓣进行修复可实现软组织覆盖、良好的足部缓冲功能、较低的供区并发症发生率^[38]。此外, 受区的胫后动脉因与供区的旋股外侧动脉的血管直径相近, 为首选吻合血管^[39]。

2.3. 其他组织瓣

腹壁下动脉穿支皮瓣、前臂桡侧皮瓣及阔筋膜张肌肌皮瓣等组织瓣也可以用来修复DFU。Ohta等^[40]在2006年报道了采用腹壁下动脉穿支皮瓣修复DFU的成功案例。Randon等^[41]对接受下肢血运重建和腹直肌游离皮瓣移植的55例DFU患者的临床资料进行分析显示, 患者术后1年和3年的保肢率分别为75.8%和64.3%, 术后1年和3年的生存率分别为69.5%和55.8%。Salibian等^[42]对采用旋髂浅动脉穿支皮瓣（平均面积为59.5 cm²）重建足部缺损的32例患者（其中28例为糖尿病患者）进行分析显示, 84.3%的患者成功保肢, 尽管有较高的部分皮瓣坏死率, 但皮瓣移植对于DFU患者的保肢治疗提供了一种可选择的方式。Ozkan等^[43]采用游离皮瓣修复13例患者的糖尿病足缺损, 其中5例患者采用大腿前外侧筋膜皮瓣进行创面修复, 3例患者采用前臂桡侧筋膜皮瓣进行创面修复, 1例患者采用侧臂筋膜皮瓣进行创面修复, 1例患者采用股薄肌皮瓣进行创面修复, 1例患者采用阔筋膜张肌皮瓣进行创面修复, 1例患者采用腹壁下动脉穿支皮瓣进行创面修复, 1例患者采用肩胛旁皮瓣进行创面修复, 结果显示术后的保肢率为83%, 患者均可独立行走, 且随访期间未见溃疡复发。

进行受区血管的选择时, 应当综合考虑足踝部的血管解剖结构及其管径大小。针对足踝部受区血管, 目前多选择胫前动脉、胫后动脉和腓动脉, 吻合方式多为端端吻合。肢体外伤和感染等因素使得受区血管的设计和分离成为组织瓣移植成败的关键因素。理论上较粗大血管都可以作为受区血管为移植后的组织瓣进行供血, 指南建议在临床操作时将血管分离难易程度、血管口径差异等因素纳入综合分析^[11]。

3. 影响游离皮瓣移植成功率的相关因素

3.1. 血运检查及血管再通时机

IWGDF最新指南推荐, 对于踝肱指数 < 0.4、踝压 < 50 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）、趾压 < 30 mmHg或经皮氧分压 < 30 mmHg、多普勒波形单相或无波形的患者, 应紧急咨询血管专科医师, 必要时行血运重建^[26]。结合临床实践, 国内专家建议DFU患者在经过6周以上积极治疗后无明显愈合迹象时, 须考虑行血管造影, 查看血管是否存在狭窄或闭塞, 进而决定是否需要行血管重建术。对患者足部损伤特征、年龄、合并症、足部最终功能状态和康复潜力的综合评估是决定保肢与否的重要因素^[44]。

3.2. 清创及抗感染治疗

临床实践显示, 即使正确使用抗生素, DFU创面中仍可能存在坏死组织从而加重感染, 因此连续的外科清创术对于治疗伴有感染的DFU而言至关重要^[45]。患者入院后首次清创时, 应尽量去除感染腱膜组织和长期暴露在外的肌腱、死骨等, 术中应探查深层组织损伤情况, 术后覆盖抗生素骨水泥进行创面床准备^[46]。若创面感染控制良好, 并有一层透明胶冻状诱导膜形成, 则可进一步行游离组织瓣移植术修复创面；否则, 继续行清创+抗生素骨水泥覆盖。Tchero等^[47]通过对16项临床试验进行分析来评估不同抗生素治疗方案（全身用药/局部用药）对中重度感染DFU的临床疗效, 结果显示哌拉西林/他唑巴坦在严重感染DFU创面中的疗效优于厄他培南和替加环素。本团队认为, DFU患者入院后应先予经验性抗感染治疗, 再根据组织标本微生物培养的药物敏感试验结果调整抗生素的使用方案。

3.3. 重视影响游离皮瓣移植成功率的危险因素

Suh等^[25]对围手术期运用游离皮瓣移植术修复DFU的注意事项进行了总结, 该团队认为血管病变、创面感染、肾功能衰竭、使用免疫抑制剂、心血管系统疾病、足部畸形、糖尿病神经病变等因素均会增加手术的难度和风险, 并强调血管病变和创面感染是术前应评估和纠正的2个重要因素。Ou等^[30]认为老年（> 75岁）、脑血管疾病和败血症是影响DFU患者手术成功率和长期生存率的独立危险因素。Lee等^[48]对采用游离皮瓣治疗的33例DFU患者临床资料进行分析显示, 血管吻合方式与术后结局存在相关性, 行端端吻合的11例患者创面并发症发生风险显著低于行端侧吻合的22例患者（P < 0.05）。此外, 游离皮瓣移植术后相关药物（肝素、阿司匹林、右旋糖酐）的使用能增加皮瓣成活率, 但药物手段对于显微外科手术的效果有待进一步研究。

4. 总结与展望

本文的局限性在于：（1）所涉及文献类型多为单中心回顾性临床研究, 文献质量普遍不高, 且未对文献质量评估方法进行深入说明；还可能存在检索不完整及报告偏倚。（2）本文仅对游离皮瓣修复DFU的可行性和有效性进行述评, 未对其机制进行深入研究。

如何提升DFU患者生存率、改善患者预后一直以来都是临床工作重点^[49]。目前证据显示, 采用游离皮瓣修复DFU是可行的, 同时得益于现代显微技术的发展, 游离皮瓣的手术成功率也得到了一定程度的保障。对DFU患者进行肢体重建的目的是保持肢体的长度, 以进一步维持患者稳定的步态和生活方式。将游离皮瓣移植技术应用于DFU的保肢治疗中, 对于改善DFU患者的生活质量、提高患者生存率、降低DFU患者长期治疗费用等均有重大意义。未来DFU治疗的目标是通过多学科合作、新药和新设备的应用进一步减少截肢的发生；采用有效的远程监测技术改善农村地区DFU患者的随访质量；同时加强对医疗资源较少、边缘化社会群体以及医疗质量不高的农村地区的DFU患者的关注^[50]。

游离皮瓣围手术期管理复杂且具有挑战性, 在考虑采用游离皮瓣修复DFU时需要谨慎权衡利弊^[51]。术前应综合评估患者情况, 尤其需要关注血管通畅度、感染控制情况、肾功能及血糖控制情况等, 严格评估手术适应证及禁忌证。术前保持DFU创面床新鲜^[52]、进行合理的皮瓣设计, 术后进行严密的随访和治疗, 有助于提高游离皮瓣移植术的成功率。

Funding Statement

河套创新合作区项目（HTHZQSWS-KCCYB-2023060）；国家自然科学基金面上项目（82172214、82472545）

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