火焰及含重金属热液致大面积烧伤创面继发皮肤溃疡1例

Abstract

On May 13, 2020, a 56-year-old man with extensive burns caused by flames and heavy metal-containing hydrothermal fluids was admitted to the General Hospital of Western Theater Command. After being admitted to the hospital, most of the burn wounds healed after treatments such as debridement, expansion, skin grafting, anti-shock, anti-infection, fluid replacement, and wound dressing change, etc. However, in the middle and late stages of treatment, the patient's burn wounds gradually showed repeated skin ulceration and inflammation. After excluding the cause of physical, bacterial infection and others, IgG4-related skin diseases was finally diagnosed by histopathological examination of tissue biopsy and concentration measurement of IgG4 in interstitial fluid, and the condition was improved after hormone treatment. This suggests that extensive burns may lead to the occurrence of autoimmune skin diseases. For the diagnosis of such diseases, it is necessary to combine clinical manifestations, serological examinations, and histopathological biopsy, etc. to avoid diagnostic pitfalls and draw correct conclusions.

大面积烧伤发生后, 免疫系统在机体组织修复的发生、发展过程中均发挥着重要的功能^[1]。适当的免疫应激可以减轻应激源对机体的损伤, 但是, 强烈而持久的免疫应激反应往往会引起免疫系统失衡, 导致额外的组织损伤和严重的免疫功能障碍^[2]。已有研究证实, 烧伤后机体血清中普遍存在自身抗体, 大面积烧伤导致机体出现自身免疫性改变较为常见^[3]。IgG4相关性疾病是自身免疫性疾病的一种特殊类型, 目前其发病机制尚不清楚^[4]。IgG4相关性疾病可发生于全身多种器官组织^[5], 目前关于IgG4相关性皮肤疾病的报道并不少见, 但因烧伤继发IgG4相关性皮肤疾病的报道鲜见。本文报道1例被火焰及含重金属热液致大面积烧伤后局部创面继发IgG4相关性皮肤溃疡患者情况, 并结合文献复习, 以期提高对该疾病的诊断与鉴别能力。

1. 临床资料与治疗经过

1.1. 入院情况

患者男, 56岁, 全身多处被火焰及含重金属热液烧伤后10 h于2020年5月13日收治入西部战区总医院。入院体格检查：体温36.5 ℃、心率96次/min、呼吸频率19次/min、血压135/68 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）、体重57 kg, 患者意识清楚、语音正常、精神紧张、四肢冰凉、无尿, 头发、眉毛、鼻毛及睫毛烧焦, 鼻腔、咽部充血伴轻度水肿, 鼻腔内渗出物增加, 痰液内可见少量黑色粉末混杂；烧伤创面分布于头面颈部、胸腹部、四肢及背部, 面积约为53%TBSA, 大部分创面表皮脱落, 创基呈红白相间改变, 部分躯干及四肢创基苍白、痛觉消失, 双侧前臂肿胀明显, 双手末梢循环差。入院初步诊断：（1）全身多处烧伤, 烧伤面积中深Ⅱ度占38%TBSA、Ⅲ度占15%TBSA；（2）双侧前臂存在骨-筋膜室综合征；（3）患者处于烧伤休克代偿期；（4）中度吸入性损伤；（5）存在化学烧伤, 热液中主要含有铬、铜重金属离子。

1.2. 烧伤创面治疗过程

制订早期治疗方案：（1）反复使用温生理盐水冲洗创面, 尽量去除重金属离子, 碘伏消毒创面后用无菌敷料包扎, 头面颈部暴露创面涂抹莫匹罗星软膏保痂；（2）在局部麻醉下行双侧前臂皮肤切开减张术, 防止双手及前臂继发缺血性坏死；（3）行气管切开术, 避免气道水肿导致患者窒息；（4）静脉滴注头孢哌酮/舒巴坦钠行抗感染治疗；（5）烧伤休克期行液体复苏治疗；（6）行抑酸、排痰、补充白蛋白、血浆支持、镇痛、镇静、肠内营养支持等辅助治疗。

按治疗计划实施治疗方案, 患者病情稳定后于2020年5月15日行双上肢烧伤创面清创切痂植皮术+躯干部烧伤创面清创生物敷料（包括猪源异种ADM及无菌生物护创膜）覆盖术。术后给予全身抗感染、输血、补液、营养支持等对症治疗, 针对创面行积极碘伏消毒+换药处理。大部分烧伤创面逐渐愈合, 但存在约8%TBSA的创面因损伤深度较深未愈, 于2020年6月23日行全身多处烧伤残余创面扩创+游离皮片移植术。术后继续对症治疗, 术后20 d患者残余创面逐渐愈合, 随后穿着弹力衣并逐步进行功能康复训练。2020年8—9月, 患者双上肢、胸背部及腹部已愈合瘢痕及植皮创面（主要为植皮创面）出现反复破溃症状：最初表皮呈水疱样改变, 内可见淡黄色液体；水疱破裂后形成皮肤破溃, 溃疡创面隆起, 高于周围正常皮肤, 表面增生明显, 可见少量黄色分泌物, 未见脓性分泌物（图 1）。

图 1.

患者因火焰及含重金属热液致大面积烧伤继发溃疡创面情况。1A.溃疡表面最初呈水疱样改变；1B.水疱破裂后, 溃疡表面增生且呈隆起样改变

1.3. 溃疡创面的临床诊治过程及检查

1.3.1. 诊疗思路及过程

最初, 考虑表皮受损因康复锻炼导致, 但停止康复锻炼后患者仍持续出现局部皮肤破溃。其次, 考虑表皮受损系局部细菌感染引起, 给予创面积极换药+抗感染处理, 但创面愈合缓慢且病情反复；行血清学检查提示：白细胞计数4.42×10⁹/L、红细胞计数4.84×10¹²/L、中性粒细胞计数2.25×10⁹/L、血红蛋白水平195 g/L（高于正常值）、血小板计数322×10⁹/L、超敏C反应蛋白水平1.45 mg/L、降钙素原<0.05 ng/mL, 多次取创面分泌物标本行细菌培养, 均提示未见细菌感染。考虑创面继发皮肤湿疹导致溃疡形成, 故在创面换药（酮康唑）过程中对不同位置的皮肤溃疡分别采用湿性敷料覆盖及暴露处理, 提示不同处理方式对创面愈合及溃疡形成均无明显影响。在排除常见致病因素后, 推测创面溃疡可能与自身免疫反应有关。

1.3.2. 常规免疫学检查

2020年8月初, 收集患者血液标本行实验室检测提示：（1）红细胞沉降率为54 mm/h（高于正常值0~15 mm/h）；（2）抗核抗体谱及自身免疫抗体谱检测均为阴性；（3）血清IgG升高至21.30 g/L（参考值7.00~16.00 g/L）, 血清IgG亚类IgG4升高至2.07 g/L（参考值0.08~1.40 g/L）, 且IgG4与IgG比值百分比为9.7%（高于正常比值上限8%）, 初步考虑患者为IgG4相关性皮肤疾病。

1.3.3. IgG4浓度测定

1.3.3.1. 血清IgG4浓度测定

于2020年8月15、23、25日及9月2、6日收集患者血清, 测定各时间点该患者血清内IgG4浓度分别为1.58、2.43、1.63、1.76、1.98 g/L, 显示该患者血清内IgG4浓度均升高。为排除烧伤因素导致烧伤患者体内IgG4浓度水平升高, 选择其他急性烧伤患者血清IgG4浓度作为对照, 于相同时间所测IgG4浓度分别为1.38、1.55、1.78、0.51、1.32 g/L。即病例汇报患者血清IgG4浓度（1.9±0.4）g/L高于其他急性烧伤患者的（1.3±0.5）g/L（t=2.29, P=0.083）。

1.3.3.2. 创面IgG4浓度测定

患者创面破溃前常伴有水疱形成, 分次抽取患者病变处水疱液, 通过测定水疱液内IgG4浓度, 反映创面IgG4浓度。于2020年8月15、23、25日及9月2、6日测定该患者水疱液内IgG4浓度分别为3.86、3.42、4.25、2.86、2.73 g/L, 高于健康人血清IgG4浓度水平；其他急性烧伤患者创面水疱液在相同时间点的IgG4浓度分别为1.85、1.93、1.76、1.45、1.58 g/L。提示该患者创面局部IgG4浓度（3.42±0.67）g/L明显高于其他急性烧伤患者的（1.71±0.20）g/L（t=7.13, P<0.002）。

1.3.4. 组织病理学检查

换药时于患者腹部及背部皮肤溃疡中心部位取活体组织用于组织病理学检查, 标本经中性组织固定液（有效成分为40 g/L多聚甲醛）固定后, 常规脱水、浸蜡、石蜡包埋, 制备4 μm厚组织切片, 行常规HE染色、Masson染色和免疫组织化学染色。

HE染色显示, 与其他急性烧伤患者愈合创面相比, 该患者溃疡创面组织可见以下形态变化：（1）纤维组织增生伴大量淋巴细胞、浆细胞等炎症细胞浸润；（2）毛细血管扩张明显, 内可见大量炎症细胞堵塞血管腔, 易形成闭塞性血管炎；（3）可观察到大量胶原纤维围绕闭塞血管沉积, 形成类似“席纹样”或“鸟眼样”外观。Masson染色显示, 该患者溃疡创面内胶原纤维排列呈“席纹样”或“鸟眼样”, 而其他急性烧伤患者创面内胶原纤维排列呈不规则“网格状”。630倍镜视野下该患者腹部、背部溃疡创面内IgG4阳性细胞数分别为（74±8）、（69±6）个, 均明显多于其他急性烧伤患者创面的（7±3）个（t值分别为21.33、16.52, P<0.001）, 样本数均为5。见图 2。

图 2.

患者因火焰及含重金属热液致大面积烧伤继发溃疡创面与其他急性烧伤愈合创面情况对比。2A、2B、2C.分别为患者腹部、背部溃疡创面及其他急性烧伤愈合创面, 图2A、2B中胶原纤维形成类似“席纹样”或“鸟眼样”外观  苏木精-伊红×200；2D、2E、2F.分别为患者腹部、背部溃疡创面及其他急性烧伤愈合创面, 图2D、2E中胶原纤维形成类似“席纹样”或“鸟眼样”外观  Masson×200；2G、2H、2I.分别为病例患者腹部、背部溃疡创面及其他急性烧伤愈合创面, 图2G、2H中阳性细胞数明显多于图2I  辣根过氧化物酶-苏木精×630

注：图2A、2B、2D、2E中黑色虚线圈定区域为胶原纤维；红色箭头指示创面内毛细血管；IgG4阳性细胞呈棕褐色, 细胞核阳性染色为蓝色

1.4. 溃疡创面的治疗

综上, 考虑患者为IgG4相关性皮肤溃疡, 经科室讨论及病理科等相关学科会诊后, 换药时用含10 g/L地塞米松的生理盐水浸湿的纱布覆盖创面。

2. 结果

换药1周后, 该患者破溃创面愈合情况得到明显改善（图 3）, 并且植皮愈合区域未再发生明显水疱样破溃, 患者无不适主诉。1年后患者因其他疾患就诊, 自诉出院后创面未再出现溃疡症状。

图 3.

患者因火焰及含重金属热液致大面积烧伤继发溃疡创面局部应用低浓度地塞米松治疗前后的创面变化。3A.溃疡创面治疗前；3B.溃疡创面治疗1周后改善

3. 讨论

在烧伤组织修复过程中, 由于长期组织损伤及炎症诱导, 机体获得性免疫系统可快速产生大量细胞因子和针对病原菌的特异性抗体, 参与机体对感染的免疫反应^[1], 但是长期炎症也可能对机体免疫系统造成损害^[6]。研究表明, 严重烧伤可以加速皮肤损伤、血管炎、淋巴结炎、高γ-球蛋白血症等疾病的病理发展, 从而导致机体发生获得性自身免疫病^[7]。本文所报道病例在病程发展过程中, 其特殊的致伤因素、严重的皮肤创伤、反复的创面炎症等诱发了IgG4相关性皮肤溃疡的发生。

IgG4相关性皮肤疾病是自身免疫病中的一种特殊类型, 是以受累组织中IgG4⁺浆细胞浸润、局部组织纤维化和伴有血清IgG4水平升高为特征的疾病^[8], 其好发于中老年男性人群^[9]。关于IgG4相关性疾病的报道可追溯至Sarles等^[10]报道的自身免疫性胰腺炎, 2003年Kamisawa等^[11]首次提出“IgG4相关性皮肤疾病”的概念, 2010年由日本学者对其正式命名。目前IgG4相关性皮肤疾病的发病机制及流行病学特征并不清楚。Zhang和Cornell^[12]认为自身免疫功能紊乱与长期过敏介质刺激可能与该疾病的发生有关。IgG4相关性皮肤疾病的诊断主要参照2012年日本发表的综合分类标准^[13]：（1）病变组织或器官出现弥漫性/局限性肿胀或肿块。（2）血清中IgG4质量浓度≥1 350 mg/L。（3）组织病理学检查可见, 高倍视野下大量的淋巴细胞伴IgG4⁺浆细胞>10个和/或IgG4/IgG>40%；组织纤维化, 且胶原纤维形成类似“席纹样”或“鸟眼样”外观改变。结合临床表现、血清IgG4水平及组织病理学表现, 其诊断可分为可能、很可能、确诊等诊断层次^[14]。本文报告的病例, 通过检测血清自身免疫相关抗体、Ig、红细胞沉降率等血清学指标, 初步诊断其可能为IgG4相关性皮肤疾病, 最终通过实验室检测分析及组织病理学检查确立诊断为IgG4相关性皮肤疾病。

邢继平等^[15]报道1例因酪酸烧伤引起的难治性溃疡, 推断其发病可能与烧伤导致的自身免疫功能异常有关, 但缺乏实验室数据以确定诊断。Wu等^[16]报道过因烧伤引起的自身免疫性溶血性贫血。Anam等^[7]观察到严重烧伤会导致小鼠易患自身免疫性疾病, 从而引起系统性红斑狼疮的发病。本文汇报病例为火焰及含重金属热液2种因素导致的复合烧伤, 推断患者IgG4相关性皮肤疾病的发病可能与其烧伤后免疫系统功能异常及重金属过敏有关。这与邢继平等^[15]所报道的病例有极高的相似性, 但遗憾的是本文病例未能行创面重金属离子定量检测。

文献报道, 以局部或单器官受累为发病表现的IgG4相关性疾病, 血清IgG4水平可能在正常范围内^[14]；另外, 也有研究显示仅出现血清IgG4水平升高, 可发生在其他非IgG4相关性疾病中, 包括一些不同类型的皮炎^[17]。在该疾病诊断过程中, 病例患者早期血清IgG4浓度轻微升高, IgG4与IgG比值百分比>8%, 这为诊断提供了线索, 但在后期的实验室检测过程中, 患者血清IgG4浓度并未表现出明显升高趋势, 这也导致诊断证据不足, 通过对创面水疱液内IgG4浓度的检测及创面组织病理染色, 最终为疾病确诊提供有力证据。因此考虑IgG4相关性皮肤病变在该病例中以局部发病为主要表现形式, 并无全身发病特征。

关于IgG4相关性疾病的治疗, 目前尚无统一治疗标准, 大多数研究报道认为糖皮质激素具有良好的疗效。目前关于自身免疫性胰腺炎的治疗共识认为维持泼尼松龙治疗3年后停药, 可明显降低疾病复发率^[18]。Kobayashi等^[19]报道的病例在激素治疗无效的情况下, 使用免疫抑制剂环孢素A后病情得以控制。在本文报道病例中, 考虑患者疾病表现以局部皮肤病变为主, 故给予创面局部外敷糖皮质激素治疗, 并取得了较好的治疗效果。

在大面积烧伤后的组织修复过程中, 皮肤溃疡常见, 原因可能与感染、缺血、物理创伤等多种因素有关。目前对于烧伤创面皮肤溃疡的诊断与治疗多依赖于临床医师的经验, 在临床治疗中通过“排除法”在排除诱因并对症处置后, 溃疡创面均能逐渐愈合。本文所报道病例在治疗中后期创面继发皮肤反复破溃伴炎症反应, 通过停止康复锻炼、控制感染、保证创面干燥等方法排除感染、缺血、物理创伤等多种因素后, 进一步行血清学自身免疫相关指标筛查, 最终依靠组织病理活体组织检查及IgG4体液浓度明确诊断。这也为烧伤后皮肤溃疡的诊治提供了新思路, 必要时行组织病理学检查是明确诊断的“好帮手”。

综上所述, 本文报告了1例大面积及含重金属烧伤引起的创面继发IgG4相关性皮肤溃疡病例的诊治, 为烧伤后创面难治性溃疡的诊治提供一定的思路, 对类似疾病的正确诊断、治疗及预后均有重要意义；另外, 由于IgG4相关性皮肤病变缺乏组织特异性, 极易漏诊、误诊, 需要综合临床表现、血清学检查、组织病理活体组织检查等辅助手段。