儿童急性皮肤衰竭研究进展

Abstract

Acute skin failure (ASF) is an inevitable damage to the skin and subcutaneous tissue caused by hemodynamic instability and/or low perfusion. At present, there are some understandings and reports about adult ASF at home and abroad, but there are few reports about children's ASF. This article reviewed the definition, pathophysiological changes, risk factors, clinical manifestations, and management of children's ASF, and put forward suggestions in order to provide ideas for clinical diagnosis and treatment of children's ASF, and promote the further study of children's ASF.

皮肤是人体最大的器官，当机体处于低灌注等病理状态时，皮肤和心、肺、肝、肾等脏器一样也会出现衰竭。目前，对于皮肤衰竭尚无统一定义和诊断标准，有学者将皮肤衰竭定义为“皮肤和皮下组织因低灌注而死亡事件”，特别是在MODS背景下的死亡过程的一部分。皮肤衰竭分为急性与慢性，急性皮肤衰竭（acute skin failure，ASF）多突然发生且进展迅速，而慢性皮肤衰竭是持续而渐进的慢性疾病状态。与皮肤衰竭一样，目前也尚未有针对ASF的统一的定义和诊断标准。2006年，有学者将ASF定义为急危重症疾病期间因低灌注而致的皮肤和皮下组织死亡^[1]。2010年，生命末期皮肤变化共识文件中指出发生压力性溃疡是死亡过程的一部分^[2]。2015年，有学者认为ASF是压力性损伤（pressure injury，PI）合并了急危重症疾病，是患者对压力和剪切力的耐受性严重下降的表现^[3]。基于以上概念的演变，目前比较认同的ASF定义为，发生在皮肤和皮下组织因血流动力学不稳定和/或低灌注所导致的不可避免的损伤。

2008年，美国多个ICU收治的患者中有12%~42%的病例发生了皮肤衰竭^[4]。目前国内外对于成人ASF已有一定的认识和报道，但对儿童ASF鲜有报道。儿童ASF与成人ASF有诸多不同，本文拟从儿童ASF定义、病理生理学变化、危险因素、临床表现和管理等方面进行综述，为儿童ASF的临床诊断和治疗提供参考。

1. 儿童ASF定义与病理生理学变化

对于儿童ASF，目前尚无细化定义，其临床表现多被描述为出现于骨隆突处及其以外任何部位的深红色梨形、蝴蝶形、马蹄形或不规则形的红色/黄色/黑色溃疡，且多为突然发生的多处全层皮肤损伤，可在患儿死亡前2 h~2周内出现，并在数小时内急剧恶化^[5]。在重症患儿中，PI发生率高达6.04%^[6]~16.23%^[7]，但是有专家认为重症患儿的PI准确来说可被认定为由MODS导致的ASF。另外，在新生儿中出现的一类被称为特伦布利-布伦南终末组织损伤的晚期特定皮肤创面，表现为突发的不定处完整皮肤淤伤样外观，呈粉色、紫色或栗色蝶形线性条纹，在下肢与躯干等处多见，可能出现深层组织进展性损伤。以前，特伦布利-布伦南终末组织损伤被认为是PI或深部组织损伤，在成年人中多被报道为濒死患者骨和非骨突部位突然出现的组织损伤或淤伤，现今也被认为是ASF^[8-9]。

根据以上终末期儿童皮肤创面状态的定义演变，有学者认为可以将ASF作为一种皮肤损伤现象去理解^[4]，即一种局部或广泛化的概念，指广泛的皮肤受累，包括常规意义上的组织损伤与淤伤样外观改变，也包括如烧伤、中毒性表皮坏死松解症、脓疱性银屑病等原因引起的皮肤屏障功能的丧失和稳态紊乱，还包括皮下组织或病变邻近皮肤对氧气代谢异常、营养物质吸收障碍和完整结构改变。本课题组持相同的观点，认为ASF应该被理解为一种影响全身的急性疾病状态，皮肤无法维持正常温度控制、防止经皮液体和蛋白质丢失、维持水和电解质平衡和避免全身感染，需人为采取综合干预措施恢复皮肤正常功能。儿童在发生ASF的过程中，主要的病理生理学变化包括低灌注、缺氧、炎症、血管通透性增高和水肿。

1.1. 低灌注

低灌注有多种原因，包括心输出量减少、血液携氧能力下降和血管阻塞，常见于心脏瓣膜功能紊乱、充血性心力衰竭、心包填塞、失血性休克等疾病。血管性疾病包括大血管和微血管疾病，在控制不佳的情况下会出现血管舒张功能降低、微血管和大血管损伤，从而导致皮肤组织血流灌注不良^[10-11]。在低血压或低心输出量状态下，组织和器官的灌流受到影响，心血管系统无法对组织进行灌注并导致细胞代谢功能障碍，氧和葡萄糖利用受损，紧接着皮肤局部组织发生缺血缺氧进而引发ASF。

1.2. 缺氧

机体贫血以及发生呼吸衰竭时皮肤组织氧供受损、血液载氧能力降低，当氧气利用不足时迫使细胞从有氧代谢转换到无氧代谢，导致ATP合成不足和细胞水肿，而发生无氧代谢时产生的乳酸盐会影响血液pH值，使细胞发生代谢性酸中毒。随着血液pH值的降低，血液携氧能力也降低，组织血流灌注受损，毛细血管被迫在较低界面压力下关闭，从而妨碍皮肤对压力的耐受性^[12]，使ASF发生风险增加。

1.3. 炎症

炎症反应由感染、缺血、物理化学等损伤因素激活，可以引发适应性免疫，但同时它通过损害真皮屏障和皮下组织功能来损害活组织，使血管壁通透性增高，血浆蛋白和水分从血管内漏出，引起水肿，增加ASF风险。急性炎症可导致微循环迅速发生变化，包括凝血止血、血管舒张、血管通透性增加和白细胞黏附。当机体存在如糖尿病等慢性基础疾病时^[13]，急性炎症反应迁延为发作隐匿、消退缓慢的慢性炎症反应，皮肤组织处于血糖增高以及加速衰老状态，营养物质输送减少、废物清除率降低，皮肤衰竭风险增加。

1.4. 血管通透性增高和水肿

血管通透性受血压和分子调节剂，包括生长因子、炎症介质等的影响^[14]，感染、糖尿病、免疫疾病和癌症都会导致血管通透性过高^[15]。当血管通透性增高时，细胞液渗漏至组织间隙中，此时皮肤结构受损、氧和营养运输受损、代谢废物无法清除，易进展为ASF。

水肿分为细胞内水肿和间质水肿，细胞内水肿主要是局部缺血的结果，而间质水肿是由静水压力增加、胶体渗透压降低和淋巴引流受损引起的，两者都加速深层组织损伤及发展^[16]。儿童发生水肿的常见病因有低蛋白血症，常见于营养不良、肾病综合征、肝功能衰竭、慢性肾功能不全、肝脏疾病、炎症性肠病等。当发生水肿时，皮肤组织结构发生变化，营养输送受阻，废物清除率降低，皮肤衰竭易感性变高。

2. 儿童ASF危险因素

目前有关儿童这一特殊人群ASF的研究不多，且相关研究多为临床观察性或经验性总结，因此儿童ASF的危险因素多以成人ASF危险因素为借鉴。一项对威斯康星州儿童医院ICU中19例ASF患儿的回顾性研究显示，MODS是重症患儿发生ASF的独立危险因素^[5]。该研究显示，在发生ASF的患儿中，94.74%的患儿在发病前1周出现了MODS，且至少有2个系统发生功能障碍；42%的ASF患儿进展为死亡，但普通重症患儿进展为死亡的比例仅为1.8%。免疫抑制也是ASF的一个重要相关因素，所有死亡ASF患儿都存在免疫抑制，只有27.27%的存活ASF患儿存在免疫抑制^[5]。在发生ASF的危重患儿中，受累最多的脏器是心脏，其次是胃肠道。在发生ASF的患儿中，57.9%的患儿年龄超过10岁，男童略多于女童^[5]。除此之外，在特殊危险因素方面，先天性皮肤病与免疫缺陷、长期卧床和制动以及放射治疗/化学治疗等也可能是重症患儿ASF的诱发因素。而关于儿童年龄、体重指数、热量摄入、营养、体重变化等因数据不足，未分析出这些因素与ASF存在相关性。

针对成年重症患者ASF危险因素的研究得出的相关因素还包括外周动脉疾病、营养不良、血流动力学不稳定、有创操作（机械通气、体外膜氧合、连续性肾脏替代治疗等）、药理因素以及医护人员对此病的认知和管理能力等。事实上，这些因素也均可能是儿童发生ASF的危险因素，未来需开展大样本、前瞻性的研究以进一步明确。

3. 儿童ASF临床表现

3.1. 好发部位

与成人ASF好发于臀部、足跟部不同的是，儿童ASF好发于头部。人新生儿时期体重是成年时的5%，但大脑体积为成年时的25%，其中枕部为儿童发育年龄段中最突出的骨结构，单位面积下枕部较成人承受更多压力^[17-18]，是PI好发部位^[7，19-21]，同时也是ASF好发部位^[5]。另外，MODS患儿多发生血流动力学紊乱并需使用血管活性药物，这会进一步导致外周组织血流灌注不足并引发皮肤缺血缺氧，加之患儿长期卧床使枕部受压，组织血流灌注不足恶性循环，因此枕部易发生ASF。

儿童ASF另一处体表好发部位是骶尾部，这主要是因为供应单个骶椎血管的骶外侧动脉上、下分支的皮肤穿支较少，骶骨容易受到缺血性损伤^[22]。另外，骶骨骨膜同时受体重或体位引起的外部压力，以及血管内压力等内部因素共同作用^[23]，骶骨微血管内压力增高导致骶骨血管闭塞。从解剖学角度来说，儿童骶骨由5块未闭合的骶椎构成，呈扁平形态，易发生生理性变扁，儿童骶骨骨膜较成年人厚，供应血管分支少，当儿童发生骶椎血管损伤及骶骨血管闭塞时，易发生组织血流灌注不足，导致ASF。

3.2. 血流动力学改变

儿童发生ASF时表现为皮肤持续的炎症状态并导致外周血管扩张和皮肤血流量增加，可见广泛的猩红色红斑和水肿。患儿增加的血容量和心输出量可危及受损的心血管系统，导致高输出量性心力衰竭，此时患儿需要使用血管活性药物以提高血压、改善大脑和心脏等重要器官血流灌注，而这会导致皮肤毛细血管动脉端无法维持有效血流灌注，皮肤失去屏障功能和张力并发生皮肤和底层结构失效。重症患儿所使用的多种维持生命的技术和血管活性药物都有加剧皮肤循环障碍的可能，最终导致ASF。

3.3. 低体温

儿童发生ASF时，由于受损KC产生的IL-1的介导^[24]，即使没有感染也可能出现发热。此时患儿皮肤血流量增加并发生热损失，机体体温降低触发抗低温代偿机制，随着基础代谢率代偿性升高，机体通过震颤提高核心体温，在未能补偿的情况下会发生嗜热症，最终导致体温调节异常。临床中，当病情相对稳定的患儿出现低体温时，需考虑ASF先兆。另外，有银屑病的ASF患儿，由于汗腺导管的表皮内闭塞，皮肤少汗或无汗，体温升高较快，临床可表现为非低体温，而为高热^[25]。

3.4. 代谢异常

在发生ASF时，机体总热量损失增加，作为补偿机制，基础代谢率升高，相关的胰岛素分泌减少，机体处于胰岛素抵抗、应激和感染状态，50%的ASF患者会进入高血糖和尿糖状态^[26]，当机体进一步通过消耗组织蛋白质产生能量填补热损失时，代谢发生异常。儿童患者因其生长发育的特殊需求，能量需求量及新陈代谢率均较成人高，能量自我调节能力差，产热能力差，糖酵解速度慢，发生ASF时易出现代谢异常。

3.5. 水、电解质失衡

ASF患者由于皮肤屏障功能受损，经皮水分流失量增加，高峰期时约50%TBSA受累的儿童每日水分流失量为3 000~4 000 mL^[27]，远超健康儿童皮肤每日水分流失量400~500 mL^[28]。另外儿童排泄水的速度较成人快3~4倍，如果ASF患儿补液不充分使得血管内容积减少就会形成高渗尿，表现为脱水和尿量减少，常继发低磷血症并加重胰岛素抵抗。当ASF患儿患有中毒性表皮坏死松解症和自身免疫性大疱病时会额外丢失钠、钾、氯离子，急性泛发性脓包型银屑病患儿可继发严重低蛋白血症并进展为急性低钙血症。

3.6. 营养物质损失

ASF患者的组织蛋白分解代谢增加，同时葡萄糖代谢改变导致组织蛋白质损失，患者发生低蛋白血症和负氮平衡，并且持续损失营养物质蛋白质和铁，而铁和维生素B12水平的降低同时导致贫血的发展。正常情况下，儿童蛋白质供能占到每日总能量的10%~15%，呈现正氮平衡，发生ASF时患儿主要产能营养素蛋白质丢失严重。前文报道的ASF死亡儿童具有更高的体重数值，考虑原因为低蛋白血症引起毛细血管通透性增加，血浆成分外渗到组织间隙，体液在组织间隙中潴留引起水肿进而呈现高体重数值，当然，这需要进一步研究加以证实。

3.7. 并发症

ASF患儿可并发吸入性肺炎，当全身情况受累时会继发严重的肺水肿及ARDS，过度矫治低血容量也会引发明显的肺水肿（发生率为30%）。另外，皮肤衰竭可并发淋巴细胞减少（发生率为90%）、中性粒细胞减少（发生率为30%）和血小板减少（发生率为15%）。因粒细胞趋化性和吞噬功能受损，血清γ球蛋白水平降低，从而导致患儿免疫功能改变^[26]，外源性和内源性微生物定植及全身感染，脓毒症发病率显著增加。

4. 儿童ASF与PI鉴别

临床上，儿童ASF与PI经常混淆。首先，ASF与PI皮肤损伤发展进程不同，ASF是继发于皮肤以外的1个或多个器官功能衰竭的结果，为突然发生的全层皮肤损伤，可出现在全身各个部位；PI是由于压力或压力联合剪切力对皮肤和/或深层组织造成的局部损伤，为常见的从简单到复杂的进展缓慢的皮肤渐进性损伤。其次，ASF与PI的病因不同，PI的主要风险因素为压力与剪切力，而ASF的主要风险因素为组织血流灌注不足与MODS。有研究显示，ASF死亡患儿比存活患儿平均体重重19.1 kg，这也说明ASF的发生并非受压处压力作用所致^[5]。另外，PI的独立风险因素包括活动能力的降低或感觉受损，而ASF的独立风险因素为危重疾病或MOF、血流灌注不足。在风险预防方面，PI可通过体位变换、压力重分布、受压处减压等措施得到预防，而ASF不可预防。

PI与ASF的病因不同，其处理方式亦不同。儿童机体随着多个器官功能的衰竭、组织血流灌注改变，机体平衡被破坏，皮肤底层结构也发生改变，临床需采取针对性诊治措施。目前因医护人员对ASF的认知不足，在处理时多参照PI进行，忽视了针对皮肤血流灌注和危险因素的干预，直接影响预后。

5. 儿童ASF的管理

5.1. 组建专业化团队，多学科协作

在诊治ASF患者过程中需要重症监护和多学科医师协作。有学者在1976年提出ASF患者应在皮肤科ICU或烧伤病房接受治疗，其管理包括对患者进行连续性的血流动力学监测、水和电解质平衡管理、营养管理、并发症预防以及风险因素识别等；治疗模式也需要从传统治疗模式向小组协作决策模式过渡，人员涉及医师、营养师、麻醉师、创面专科护士等^[4]。目前国内外缺乏针对ASF管理的规范体系和流程，本课题组认为ASF团队管理模式有待临床探索，重点可放在跨专业的儿童ASF课程培训，如重症患儿早期MODS识别、ASF创面特征识别、儿童ASF临床表现判断等。

5.2. 早期皮肤评估

与传统PI风险预测因素不同，早期识别ASF的关键是对皮肤低灌注的评估，用于预测儿童PI的Braden-Q量表不适用于ASF的预测^[5]。ASF的评估包括皮肤颜色、温度、末梢毛细血管充盈度以及外周灌注指数，以下评估工具/方式可做参考。

皮肤花斑评分（skin mottling score，SMS）和皮肤灌注压监测。使用SMS早期识别花斑并及时进行液体复苏可改善皮肤低灌注，但目前暂未就SMS预测ASF的临界值达成统一意见。有学者报道，SMS分值与乳酸值之和可有效预测脓毒症休克患者ASF的发生，临界值为8.95分，分值越高则风险越高^[29]，不过需注意的是，SMS不适用于深色皮肤、腿部截肢、腿部瘢痕患者。通过皮肤灌注压监测可量化评价皮肤和皮下组织微循环状态，正常皮肤毛细血管动脉端灌注压为25~30 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），当压力增高到一定程度时，毛细血管动脉端处于关闭状态。测量皮肤灌注压的方式有多种，激光多普勒技术被认为是临床最常用的测量方法。

另外，也有学者开发了ASF临床指标量表^[30]，还有学者通过回顾性病例对照研究构建了ASF风险预测模型^[31]帮助医护人员早期识别ASF高危患者。本课题组认为，临床对于儿童ASF的早期快速评估可参考成人评估方式（SMS分值结合乳酸值，必要时行皮肤激光多普勒检测），但不能忽视患儿皮肤温度、毛细血管充盈时间等的变化。

5.3. 改善低灌注，管理精准化

5.3.1. 液体复苏

皮肤低灌注是ASF的病理生理过程，持续的血流动力学监测、有效液体管理和正确的血管活性药物使用能有效改善组织血流灌注状态。纠正儿童组织低灌注状态时应根据患儿身高、体重等基线数据制订容量管理目标，行持续乳酸、呼气末二氧化碳监测、脉搏轮廓心排血量监测能够指导液体复苏策略。需要考虑的是，在判断小儿液体复苏效果时，患儿神经系统情况的判断易受激惹哭闹、恐惧、分离焦虑等小儿年龄特性影响，需临床医护人员仔细辨别。

5.3.2. 皮肤温度管理

人体体温每升高1 ℃，代谢需求就增加约10%，局部皮肤压力增加1 mmHg，发生皮肤损伤风险增大约14倍^[32]。目前有关皮肤损伤与体温之间的研究多集中在发生PI方向，暂未见针对发生ASF的报道。一项有关重症儿童亚低温治疗的回顾性研究显示，当头部温度降至28~35 ℃时，局部代谢率降低、耗氧量减少、毛细血管收缩，PI风险增加^[33]。本课题组认为，如何平衡患儿体温，找到体温把控与各类型皮肤损伤之间的最佳平衡点，建立有效的皮肤温度监测系统，是值得未来研究与解决的。

5.3.3. 体位管理

翻身是临床常用的缓解皮肤组织局部压力、保持皮肤微循环通畅的方法。临床中，组织血流灌注不足的患者在突然改变体位时会发生血流动力学不稳定，有学者建议采用序贯低灌注翻身策略预防此类患者发生ASF^[34]，对于无法耐受翻身患者采用重量分散策略^[35]。重症患儿常因疾病因素采取被迫体位，较其他人群更容易发生PI与ASF。虽然目前缺少儿童局部皮肤减压和翻身策略的研究报道，但本课题组认为可参考成人翻身方案进行临床实践。另外，对于成人而言，恒定低压和交替压力气垫床或者烧伤悬浮床较普通床垫更能减少皮肤损伤的发生，但是此类卧具要求患者能配合气道廓清技术的落实以预防肺部并发症，对于理解能力有限、依从性较低的儿童，使用此类卧具时需考量并发症的发生，宜谨慎应用。

5.3.4. 营养管理

ASF重症患儿病情复杂多变，除正常生长发育需要外，还因疾病消耗导致营养需求增加。中国危重症儿童营养评估及支持治疗指南建议采用儿科约克山营养不良评分、营养不良状态与生长发育风险筛查工具或儿科营养不良筛查工具对重症儿童进行营养风险筛查，并由营养科专家为患儿制订个性化营养计划。ASF患儿每天的蛋白质摄入应不低于1.5 g/kg，维持血清白蛋白 > 35 g/L，能量计算公式：每日所需热量＝伤前体重（kg）×24.6+创面大小（%TBSA）×4.1+940 kcal（1 cal=4.18 J）^[36]。ASF患儿需在发病后1周内通过肠道获得2/3的目标能量，10 d内摄入60%的目标蛋白质^[37]，并且重症患儿需接受持续体重监测，以免发生营养不良。

5.3.5. 创面修复策略

正如上述，大多数学者和临床医师将儿童ASF定义为皮肤屏障功能的丧失和稳态紊乱，早期、积极、科学地封闭创面，降低创面慢性化率，合理使用新型创面材料和覆盖物，调整全身状态，减少感染，缓解瘢痕形成等合理的创面修复策略将改善ASF患儿结局并提高其远期生活质量。

6. 总结与展望

目前国内外对儿童ASF的认识仍处于初级阶段，该类创面发病急、进展迅速、累及范围广，常与PI混淆，临床辨别重点在于综合评估组织脏器功能状态与创面临床表现，进而采取精细化管理措施改善机体血流灌注并修复创面。未来需更多更深层次的研究来完善其定义、诊断标准及预防和治疗策略，同时多学科协作团队的全面培训也有助于临床对儿童ASF的早期识别和科学管理。

Funding Statement

张家港市卫生青年科技项目（ZJGQNKJ202203）

Zhangjiagang Health Youth Science and Technology Project (ZJGQNKJ202203)