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. 2024 Nov 7;121(11):e20240202. [Article in Portuguese] doi: 10.36660/abc.20240202
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Terapia Antiplaquetária Dupla Combinada em Pacientes com Doença Arterial Coronariana em uma População na Turquia: DAPT-TR

Ahmet Öz 1, Kenan Toprak 2, Ertan Aydin 3, İbrahim Saraç 4, Mustafa Doğduş 5, Selçuk Opan 6, Mustafa Yenerçağ 7, Mustafa Begenc Tascanov 2, Ömer Kümet 8, Miraç Karaağaç 9, Murat Özmen 4, Bektaş Murat 10, Ömer Kertmen 11, Özkan Bekler 12, Sinan İnci 13, Mustafa Ahmet Huyut 14, Ahmet Özderya 15, Fahri Er 16, Mustafa Duran 17, İsa Ardahanlı 18, Mehmet Memduh Baş 19, Tuncay Güzel 20, Gökhan Ceyhun 21, İbrahim Halil Özdemir 22, Mehmet Burak Özen 22, Ramazan Gündüz 22, Aslan Erdoğan 23, İlyas Çetin 23, Veysel Özgür Barış 24, Çağrı Yayla 25, Medeni Karaduman 26, Lütfü Aşkın 27, Lütfü Bekar 28, Okan Tanrıverdi 29, Eyüp Özkan 23, Emrah Yeşil 30, Serhat Çalışkan 31, Zülfiye Kuzu 32, Berat Uğuz 33, Ferit Böyük 34, Ayşegül Ülgen Kunak 35, Selda Murat 36, Serkan Asil 37, Özkan Kayhan 38, Emrah Erdoğan 39, Ramazan Duz 39, Fahrettin Katkat 40, Tuba Ekin 41, Ersin İbişoğlu 23, Bilge Nazar Ateş 42, Burak Ayça 40, Asım Oktay Ergene 43, Mehdi Zoghi 44
PMCID: PMC11634293  PMID: 39607170

Keywords: Terapia Antiplaquetária Dupla, Hemorragia, Trombose

Resumo

Fundamento

A Terapia Antiplaquetária Dupla (DAPT, do inglês dual antiplatelet therapy) é o tratamento de escolha para pacientes com síndromes coronarianas agudas e crônicas, uma vez que ela reduz mortalidade e previne complicações trombóticas recorrentes. A avaliação da carga isquêmica e do risco de sangramento é crucial na escolha da DAPT e de sua duração.

Objetivos

O objetivo de nosso estudo foi conduzir um acompanhamento clínico prospectivo de pacientes recebendo terapia combinada (AAS 75mg + clopidogrel 75 mg). Nosso estudo é um estudo multicêntrico, transversal, observacional, do tipo coorte.

Métodos

Foram incluídos 1500 pacientes que iniciaram DAPT combinada para o tratamento de síndrome coronariana aguda ou síndrome coronariana crônica. Os desfechos primários foram internação hospitalar por qualquer motivo, internação por causa cardiovascular, infarto agudo do miocárdio, trombose de stent, revascularização de vaso alvo e sangramento; os desfechos secundários foram morte por qualquer razão ou por causa cardiovascular e acidente vascular cerebral. O nível de significância adotado na análise estatística foi 5%.

Resultados

A idade mediana foi 63 anos; 78,5% dos pacientes estavam recebendo DAPT por síndrome coronariana aguda. As taxas de internação por causas cardiovasculares, de infarto agudo do miocárdio, de trombose de stent e de revascularização de vaso alvo foram 7,9%, 2,3%, 1,3% e 4,2%, respectivamente. Enquanto a taxa de sangramento segundo a escala BARC tipo 1 foi de 3,3%, a taxa de sangramento BARC tipo 5, 3, ou 2 foi 0,6%. As taxas dos desfechos secundários morte por qualquer razão, morte por causa cardiovascular e acidente vascular cerebral foram 0,5%, 0,3% e 0,3%, respectivamente.

Conclusão

Nosso estudo mostrou que a DAPT em regime combinado de doses fixas de AAS e clopidogrel é eficaz e seguro em pacientes com síndrome coronariana aguda ou crônica adequadamente selecionados.

Introdução

A doença isquêmica cardíaca é reconhecida como a causa mais comum de mortalidade em todo o mundo, e seu tratamento vem se tornado mais e mais importante dada à crescente incidência da doença. A Terapia Antiplaquetária Dupla (DAPT, do inglês dual antiplatelet therapy), que consiste em inibidores de P2Y12 (ticagrelor, prasugrel ou clopidogrel), combinados com ácido acetilsalicílico (AAS) é recomendada para reduzir mortalidade e mesmo prevenir complicações trombóticas recorrentes após eventos índices em pacientes submetidos à intervenção coronária percutânea (ICP) para síndromes coronarianas crônicas (SCC), em pacientes submetidos à ICP por infarto do miocárdio (IM) com Elevação do Segmento ST (IAMSST) e por Síndrome Coronariana Aguda (SCA) sem supradesnivelamento do segmento ST (SCA-SSST), ou em pacientes tratados clinicamente.1,2Nas diretrizes da ESC de 2017 para o manejo de pacientes com infarto agudo do miocárdio com elevação do segmento ST,3 DAPT com ticagrelor ou prasugrel (ou clopidogrel 75 mg/dia de dose de manutenção se o ticagrelor ou o prasugrel não estiver disponível ou for contraindicado) por 12 meses após a ICP em pacientes com baixo risco de sangramento em combinação com AAS 75-100mg/dia é uma recomendação classe 1, e DAPT por seis meses é recomendada com uma recomendação classe 2a em pacientes com um alto risco de sangramento.3Nas diretrizes de ESC de 2020 para o manejo de SCA sem elevação persistente do segmento ST,4 DAPT com ticagrelor ou prasugrel (ou clopidogrel 75 mg/dia de dose de manutenção se o ticagrelor ou o prasugrel não estiver disponível ou for contraindicado) mais AAS 75-100mg por 12 meses em pacientes submetidos à ICP e sem risco elevado de sangramento é recomendada com uma indicação classe 1. DAPT com ticagrelor ou clopidogrel 75 mg/dia de dose de manutenção é recomendada a pacientes acompanhados por tratamento clínico por qualquer razão e que não estejam em risco de sangramento excessivo.4Nas diretrizes da ESC de 2019 para o manejo de SCC, AAS 75-100 mg/dia com clopidogrel 75 mg/day por seis meses com indicação classe 1 é recomendado para pacientes submetidos à ICP após estratégia invasiva, independentemente do tipo de stent, em pacientes com alto risco de sangramento.5

A decisão sobre qual estratégia escolher na DAPT e a duração do tratamento baseia-se na avaliação da carga isquêmica e o risco de sangramento.2 Em pacientes tratados com AAS e clopidogrel em uma dose de 75 mg separadamente ou em dose fixa combinada, a combinação de doses fixas mostrou aumentar significativamente a adesão à medicação, embora nenhuma informação sobre eficácia ou segurança no seguimento foi apresentada.6 Assim, nosso objetivo é avaliar a segurança e a eficácia de uma terapia combinada de AAS (75 mg/dia) e clopidogrel (75 mg/dia) para doença arterial coronariana em um estudo prospectivo, observacional, multicêntrico.

Métodos

O DAPT-TR é um estudo nacional, multicêntrico, prospectivo, observacional, do tipo coorte, conduzido em 37 universidades e dois hospitais privados em 27 cidades na Turquia. O protocolo do estudo foi revisado pelo comitê de ética do Hospital Istambul de treinamento e pesquisa, e aprovado em 10 de dezembro de 2021. De acordo com diretrizes locais e resultados de ensaios clínicos, 1500 pacientes que preencheram os critérios de inclusão e exclusão, que iniciaram o tratamento com DAPT combinada para doença arterial coronariana entre janeiro e dezembro de 2022, prescrito por um cardiologista, e estavam em tratamento por pelo menos um mês foram incluídos no estudo. Todos os pacientes com SCA receberam uma carga de 300mg de AAS combinado a 600mg de clopidogrel e pacientes com SCC receberam 300mg de clopidogrel e nenhum outro agente antiplaquetário. Todos os pacientes receberam uma combinação de DAPT em doses fixas como terapia de manutenção.

Critérios de inclusão:

  • 18-90 anos de idade, de ambos os gêneros

  • Indicação para DAPT por SCA e/ou doença arterial coronariana submetidos a tratamento intervencionista

  • Pacientes em DAPT com dose fixa combinada há pelo menos um mês.

Critérios de exclusão

  • Pacientes que não assinaram o termo de consentimento

  • Pacientes sem indicação para DAPT por mais de um mês ou que não conseguiriam continuar o tratamento

  • Cirurgia cardiovascular ou não-cardíaca planejada

  • Doença hepática grave ou doença renal terminal

  • Gestantes e lactantes

  • Pacientes com uma expectativa de vida de menos de um ano

  • Pacientes em tratamento para câncer

  • Trombocitopenia persistente

  • Pacientes em tratamento para anemia

  • Pacientes com úlcera gastrointestinal

  • Pacientes sabidamente resistentes à terapia antiplaquetária

Características basais, comorbidades, indicações para DAPT, medicamentos atuais, fração de ejeção ventricular esquerda no ecocardiograma, escores DAPT e PRECISE-DAPT foram registrados no momento da inclusão. Ao final do seguimento de cinco meses, os desfechos primários combinados – internação por qualquer motivo, internação por causa cardiovascular, infarto agudo do miocárdio, trombose do stent, revascularização do vaso alvo (RVA) e sangramento – e desfechos secundários – morte por qualquer razão, morte por causa cardiovascular e acidente vascular cerebral – foram registrados. Internações por causas cardiovasculares são definidas como insuficiência cardíaca, infarto agudo do miocárdio, trombose de stent e arritmias como fibrilação atrial ou taquicardia ventricular. Os critérios da Quarta Definição Universal do IM incluem um biomarcador cardíaco positivo e evidência clínica positiva, tais como sintomas de isquemia, alterações isquêmicas no eletrocardiograma, desenvolvimento de ondas Q patológicas e visualização de uma nova perda de miocárdio viável ou de anormalidade da motilidade da parede em uma região do miocárdio.7 Trombose de stent foi incluída nas diretrizes da Academic Research Consortium (ARC) sobre classificações de trombose de stent como eventos definitivos ou confirmados (sintomas sugestivos de SCA e confirmação angiográficas ou patológica de trombose de stent).8 A RVA foi definida como uma intervenção em qualquer artéria coronária tratada ou não tratada durante a ICP índice. Sangramento foi definido segundo os critérios do Bleeding Academic Research Consortium (BARC).9

Análise estatística

As análises estatísticas foram conduzidas com o SPSS versão 21. As variáveis contínuas foram apresentadas em mediana e intervalo interquartil por não apresentarem distribuição normal. As variáveis categóricas foram expressas em frequências absolutas (n) e relativas (%). O teste de Kolmogorov-Smirnov foi usado para analisar normalidade da distribuição dos dados. O teste do qui-quadrado foi usado para comparar as variáveis categóricas entre os grupos. As variáveis contínuas sem distribuição normal foram comparadas pelo teste de Kruskal-Wallis. O teste post-hoc não foi utilizado por não exercer efeito sobre os desfechos clínicos, que foram o objetivo deste estudo. Um valor de p<0,05 foi considerado estatisticamente significativo, com um intervalo de confiança de 95%.

Resultados

Foram incluídos 1500 pacientes que iniciaram DAPT combinada com doses fixas de medicamentos entre janeiro de 2022 e dezembro de 2022. Características demográficas, comorbidades e indicações para DAPT da população do estudo são descritas na Tabela 1. A idade mediana foi 63 (56-71) anos e 1006 (67,1%) pacientes eram do sexo masculino; 78,5% dos pacientes recebiam DAPT para SCA (26,3% IAMSST e 52,2% SCA-SSST). Idade, hipertensão, hiperlipidemia, história de tabagismo, CABG prévia e história de COVID foram estatisticamente diferentes entre os grupos. Valores medianos do escore PRECISE-DAPT foi 15 (8 – 23) e do escore DAPT foi 2 (1 – 3). Embora não tenha sido observada diferença significativa no escore PRECISE-DAPT entre os grupos, observou-se uma diferença significativa no escore DAPT. Os tratamentos medicamentosos concomitantes são listados na Tabela 2. A ocorrência de fração de ejeção ventricular esquerda inferior a 40% foi significativamente maior nos pacientes com IAMSST, assim como foi a utilização de ivabradina e antagonistas de mineralocorticoide nesse grupo. Os desfechos primários e secundários após seis meses de tratamento são apresentados na Tabela 3. Apesar das diferenças nas porcentagens nos desfechos primários e secundários, não foram observadas diferenças estatisticamente significativas entre os grupos. Os desfechos primários internação hospitalar por causas cardiovasculares, infarto agudo do miocárdio, trombose de stent, e RVA ocorreram em 7,9%, 2,3%, 1,3% e 4,2% dos pacientes, respectivamente. Sangramento tipo 5, 3, ou 2 (BARC) ocorreu em 3,3% dos pacientes, e BARC tipo 5, 3 ou 2 ocorreu em 0,6% dos pacientes. Os desfechos mortalidade por qualquer causa, mortalidade cardiovascular e acidente vascular cerebral ocorreram 0,5%, 0,3% e 0,3%, respectivamente (Figura Central).

Tabela 1. – Características demográficas, comorbidades e indicações de Terapia Antiplaquetária Dupla (DAPT) na população estudada.

    Total n=1500 IAMSST n=395 SCA-SSST n=783 SCA n=322 Valor p
Indicação de DAPT, n (%) IAMSST 395 (26,3%)        
SCA-SSST 783 (52,2%)        
SCA 322 (21,5%)        
Idade, anos   63 (56 – 71) 62 (54 – 71) 64 (56 – 72) 62 (56 – 69) 0,013
Sexo masculino, n (%)   1006 (67,1%) 277 (70,1%) 527 (67,3%) 202 (62,7%) 0,109
Diabetes mellitus, n (%)   543 (36,2%) 136 (34,4%) 277 (35,4%) 130 (40,4%) 0,203
Hipertensão, n (%)   948 (63,2%) 226 (57,2%) 492 (62,8%) 230 (71,4%) <0,001
História familiar de DAC, n (%)   568 (37,9%) 151 (38,2%) 273 (34,9%) 144 (44,7%) 0,009
Hiperlipidemia, n (%)   831 (55,4%) 208 (52,7%) 423 (54%) 200 (62,1%) 0,022
CABG prévio, n (%)   130 (8,7%) 19 (4,8%) 85 (10,9%) 26 (8,1%) 0,002
Doença arterial periférica, n (%)   114 (7,6%) 26 (6,6%) 58 (7,4%) 30 (9,3%) 0,383
História de sangramento, n (%)   66 (4,4%) 12 (3%) 37 (4,7%) 17 (5,3%) 0,260
DPOC, n (%)   165 (11,0%) 54 (13,7%) 80 (10,2%) 31 (9,6%) 0,136
História de AVC/TIA, n (%)   60 (4,0%) 18 (4,6%) 35 (4,5%) 7 (2,2%) 0,130
IMC ≥ 30kg/m2, n (%)   301 (20,1%) 75 (19%) 165 (21,1%) 61 (18,9%) 0,596
História de tabagismo, n (%) Não tabagista 619 (41,3%) 135 (34,2%) 331 (42,3%) 153 (47,5%) <0,001
Ex-tabagista 568 (37,9%) 152 (38,5%) 309 (39,5%) 107 (33,2%)
Tabagista atual 313 (20,9%) 108 (27,3%) 143 (18,3%) 62 (19,3%)
Consumo de álcool, n (%)   167 (11,1%) 46 (11,6%) 97 (12,4%) 24 (7,4%) 0,056
História de COVID-19, n (%)   608 (40,5%) 160 (40,5%) 343 (43,8%) 105 (32,6%) 0,003
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Variáveis categóricas (%) e variáveis contínuas apresentadas como mediana e intervalo interquartil; DAPT: terapia antiplaquetária dupla; DAC: doença arterial coronariana; CABG: bypass da artéria coronária; DPOC: doença pulmonar obstrutiva crônica; AIT: acidente isquêmico transitório; COVID-19: coronavirus disease 2019; IMC: índice de massa corporal; IAMSST: infarto do miocárdio (IM) com elevação do segmento ST; SCA: síndrome coronariana aguda; SCA-SSST: síndrome coronariana aguda sem supradesnivelamento do Segmento ST; AVC: acidente vascular cerebral.

Tabela 2. – Características clínicas e tratamentos medicamentosos concomitantes dos pacientes estudados.

    Total n=1500 IAMSST n=395 SCA-SSST n=783 SCA n=322 Valor p
Pressão arterial sistólica, mm Hg   130 (120 – 142) 130 (119 – 140) 130 (120 – 145) 130 (119 – 140) 0,003
Pressão arterial diastólica, mm Hg   80 (70 – 85) 78 (70 – 85) 80 (71 – 88) 78 (70 – 85) <0,001
Frequência cardíaca, pulso/min   75 (68 – 84) 75 (68 – 85) 77 (69 – 85) 74 (66 – 81) 0,001
Escore PRECISE-DAPT   15 (8 – 23) 13 (7 – 22) 15 (8 – 24) 15 (8 – 24) 0,128
Escore DAPT   2 (1 – 3) 2 (1 – 3) 2 (1 – 3) 2 (1 – 3) <0,001
Hemoglobina, g/dL   13,7 (12,2 – 14,9) 14,0 (12,6 – 15,0) 13,6 (12,1 – 14,8) 13,6 (12,0 – 14,6) 0,005
LDL-colesterol, mg/dL   110 (85 – 137) 113 (89 – 138) 111 (86 – 138) 106 (77 – 135) 0,030
Fração de ejeção ventricular esquerda, n (%) <%40 152 (10,1%) 53 (13,4%) 82 (10,5%) 17 (5,3%) <0,001
%40-49 340 (22,7%) 120 (30,4%) 162 (20,7%) 58 (18%)
≥%50 1008 (67,2%) 222 (56,2%) 539 (68,8%) 247 (76,7%)
DCEI, n (%)   24 (1,6%) 3 (0,8%) 19 (2,4%) 2 (0,6%) 0,021
Tratamentos medicamentosos concomitantes            
Beta-bloqueador, n (%)   1310 (87,3%) 337 (85,3%) 688 (87,9%) 285 (88,5%) 0,358
IECA ou BRA, n (%)   1155 (77,0%) 316 (80%) 607 (77,5%) 232 (72%) 0,037
ARNI, n (%)   14 (0,9%) 2 (0,5%) 11 (1,4%) 1 (0,3%) 0,135
Inibidores de SGLT-2, n (%)   138 (9,2%) 42 (10,6%) 62 (7,9%) 34 (10,6%) 0,200
Estatinas de intensidade alta/moderada, n (%)   1244 (82,9%) 326 (82,5%) 650 (83,0%) 268 (83,2%) 0,966
Bloqueadores de canais de cálcio, n (%)   169 (11,3%) 39 (9,9%) 101 (18,3%) 29 (9%) 0,105
Nitratos, n (%)   245 (16,3%) 59 (14,9%) 143 (18,3%) 43 (13,4%) 0,091
Ranolazina, n (%)   225 (15,0%) 51 (12,9%) 132 (16,9%) 42 (13%) 0,109
Trimetazidina, n (%)   265 (17,7%) 60 (15,2%) 145 (18,5%) 60 (18,6%) 0,322
Ivabradina, n (%)   40 (2,7%) 19 (4,8%) 15 (1,9%) 6 (1,9%) 0,015
ARMs, n (%)   163 (10,9%) 61 (15,4%) 84 (10,7%) 18 (5,6%) <0,001
IBP: n (%)   1174 (78,3%) 303 (76,7%) 607 (77,5%) 264 (82%) 0,179
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Variáveis categóricas (%) e variáveis contínuas apresentadas principalmente em mediana e intervalos interquartis; LDL: lipoproteína de baixa densidade; DCEI: dispositivo cardíaco eletrônico implantável; DAPT: terapia antiplaquetária dupla; IECA: inibidores da enzima conversora de angiotensina; BRA: bloqueadores do recetor da angiotensina; ARNI: inibidor da neprilisina e do receptor de angiotensina; SGLT-2: cotransportador sódio-glicose 2; ARMs: antagonistas dos receptores de mineralocorticoides; IBP: inibidores de bomba de prótons.

Tabela 3. – Desfechos primários e secundários.

  Total n=1500 IAMSST n=395 SCA-SSST n=783 SCA n=322 Valor p
Desfechos primários          
Internação hospitalar por qualquer motivo, n (%) 193 (12,9%) 53 (13,4%) 108 (13,8%) 32 (9,9%) 0,205
Internação por causa cardiovascular, n (%) 118 (7,9%) 31 (7,8%) 63 (8%) 24 (7,5%) 0,946
Infarto agudo do miocárdio, n (%) 34 (2,3%) 9 (2,3%) 20 (2,6%) 5 (1,6%) 0,573
Trombose de stent, n (%) 20 (1,3%) 9 (2,3%) 9 (1,2%) 2 (0,6%) 0,127
Revascularização de vaso alvo, n (%) 63 (4,2%) 21 (5,3%) 34 (4,3%) 8 (2,5%) 0,141
Sangramento BARC tipo 1, n (%) 50 (3,3%) 13 (3,3%) 25 (3,2%) 12 (3,7%) 0,905
Sangramento BARC tipo 5, 3 ou 2, n (%) 8 (0,6%) 1 (0,3%) 5 (0,6%) 2 (0,6%) 0,672
Desfechos secundários          
Morte por qualquer razão, n (%) 8 (0,5%) 3 (0,8%) 3 (0,4%) 2 (0,6%) 0,684
Morte por causa cardiovascular, n (%) 5 (0,3%) 2 (0,5%) 2 (0,3%) 1 (0,3%) 0,777
Acidente vascular cerebral, n (%) 5 (0,3%) 2 (0,5%) 3 (0,4%) 0 0,474
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BARC: Bleeding Academic Research Consortium; IAMSST: infarto do miocárdio com elevação do segmento ST; SCA: síndrome coronariana aguda; SCA-SSST: síndrome coronariana aguda sem supradesnivelamento do segmento ST.

Figura Central. : Terapia Antiplaquetária Dupla Combinada em Pacientes com Doença Arterial Coronariana em uma População na Turquia: DAPT-TR.

Figura Central

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Discussão

Em pacientes submetidos a tratamento clínico ou ICP por IAMSST, SCA-SSST ou SCC, as diretrizes atuais mostraram que a adição de inibidores de P2Y12 (ticagrelor, prasugrel ou clopidogrel) ao AAS durante períodos apropriados tem efeitos favoráveis sobre a mortalidade.3-5 A combinação da carga isquêmica com o risco de sangramento é crucial na escolha do tipo e da duração da DAPT. Idade avançada, presença de SCA, diabetes mellitus, doença renal crônica, características angiográficas e escore de risco isquêmico elevado (SYNTAX 2, GRACE, TIMI, DAPT) devem ser considerados na avaliação da carga isquêmica. Na avaliação de risco de sangramento, devem ser considerados história de sangramento maior, história de acidente vascular cerebral, anemia, diminuição na contagem de plaquetas, doenças malignas, idade avançada, doença hepática grave em uso de anticoagulantes, e elevado escore de risco de sangramento (ARC-HBR, PRECISE-DAPT). A DAPT é prescrita considerando as recomendações das diretrizes atuais, de modo a equilibrar a carga isquêmica, a qual é um indicador de eficácia, e o risco de sangramento, que é um indicador de segurança. A terapia combinada com doses fixas de AAS (75mg) e clopidogrel (75mg) foi efetiva e segura em pacientes elegíveis com SCC ou aguda. No estudo CURE, que observou os efeitos da dose de AAS quando usado sozinho ou em combinação com clopidogrel em pacientes com SCA, doses mais altas de AAS (>100mg) levaram a taxas mais altas de sangramento e ausência de eficácia adicional.10 Na doença cardiovascular aterosclerótica, dados atuais recomendam uma dose diária de AAS entre 75 e 100mg. Na França, em um estudo com 380 pacientes, AAS 75mg e clopidogrel, administrados separadamente ou de maneira combinada, melhoraram a adesão medicamentosa do paciente, mas não foram avaliados em termos de eficácia e segurança.6 Nosso estudo é o primeiro estudo prospectivo, multicêntrico, observacional a investigar a segurança e a eficácia da combinação de doses fixas de AAS (75mg) e clopidogrel (75mg) nesses pacientes.

Em relação aos desfechos primários, a taxa de internação por causas cardiovasculares incluindo insuficiência cardíaca, infarto agudo do miocárdio, trombose de stent e arritmias como fibrilação atrial ou taquicardia ventricular foi de 7,9%. Cronologicamente, o uso de AAS isolado, seguido de DAPT com AAS e clopidogrel, e finalmente AAS com ticagrelor e/ou prasugrel, inibidores mais potentes do receptor para adenosina difosfato P2Y12, mostrou reduzir o risco de eventos isquêmicos no miocárdio em pacientes com SCA.2 Estudos prospectivos envolvendo pacientes com SCA ou pacientes submetidos à ICP em que a terapia com clopidogrel foi usada mostrou diferenças em termos de desfechos primários. Quando olhamos para os estudos conduzidos com pacientes com SCA, no estudo TRITON-TIMI 38,11 IM foi observado em 9,7% dos pacientes no grupo recebendo clopidogrel.11 No estudo CLARITY-TIMI 28,12 a taxa de IM recorrente no braço clopidogrel foi 2,5%,12 e no estudo CURE,13 a taxa de IM foi de 5,2% em 6,259 pacientes usando clopidogrel.13 No estudo CURRENT-OASIS 7,14 a taxa de IM foi de 2% no grupo recebendo dose dupla e 2,6% no grupo recebendo dose padrão,14 e no estudo PLATO, a taxa de IM foi 6,9% no braço clopidogrel.15 Assim, como se pode observar, apesar da taxa de IM variar entre os estudos de SCA usando clopidogrel, em nosso estudo, essa taxa foi baixa – 2,3% na população total, 2,3% no grupo IAMSST e 2,6% no grupo SCA-SSST. Quanto aos estudos conduzidos com paciente com SCC, no estudo EXCELLENT,16 IM foi observado em 1,8% dos 722 pacientes no grupo de tratamento de seis meses de duração.16 No estudo PRODIGY,17 a taxa de IM foi 4,2% no grupo submetido à DAPT de curta duração (seis meses), e no grupo CREDO,18 IM ocorreu em 6,6% dos pacientes no braço clopidogrel de 1053 pacientes.18 Em uma meta-análise de 10 ensaios controlados randomizados sobre a duração ótima da DAPT após ICP com stents farmacológicos, a taxa de IM foi de 1,6% no tratamento de curta duração.19 Portanto, embora a taxa de IM varie em vários estudos usando clopidogrel, essa taxa foi baixa (como 1,6%) no subgrupo de pacientes com SCC.

Em um estudo multicêntrico, prospectivo, Oh et al.20 investigaram o potencial de inibição plaquetária de uma dose fixa de AAS com clopidogrel combinados e compararam com doses separadas em pacientes submetidos à ICP com stent farmacológico. Os autores demonstraram que a eficácia da inibição plaquetária terapia combinada com doses fixas das medicações não foi diferente que a da terapia com doses separadas de AAS e clopidogrel, sem ocorrência de eventos cardiovasculares sérios.20 Ainda, em um estudo randomizado, Choi et al.21 mostraram que as características farmacocinéticas da combinação de AAS e clopídogrel foram bioequivalentes a dos medicamentos administrados separadamente. Essas características farmacocinéticas podem explicar a eficácia da terapia combinada nos desfechos clínicos em comparação à administração das medicações de maneira isolada.21

Quando olhamos para trombose de stent, o qual é avaliado como outro indicador de eficácia, diferentes taxas têm sido relatadas entre os estudos, principalmente devido a variações na definição de trombose de stent e seleção dos pacientes. No estudo PLATO,15a trombose de stent ocorreu em 1,9% no braço clopidogrel. No estudo TRITON-TIMI 38,11 a taxa de trombose definitiva ou provável no grupo clopidogrel foi 2,4%. No ensaio CIRRENT-OASIS 7,14 observou-se uma taxa de trombose de stent definitiva de 0,7% no grupo recebendo dose dupla que 1,3% no grupo recebendo dose padrão.14 Embora a taxa de trombose de stent varie entre estudos com pacientes com SCA, em nosso estudo, ela ocorreu em 1,3% dos pacientes – 2,3% no subgrupo IAMSST e 1,3% no subgrupo SCA-SSST. Nos estudos EXCELLENT16 e PRODIGY,17 trombose de stent definitiva e provável nos pacientes em DAPT por seis meses foram de 0,9% e 1,5%, respectivamente. Em uma meta-análise de 10 estudos usando clopidogrel após stents farmacológicos em pacientes com SCC, a taxa de trombose de stent foi de 0,52%.19 Em nosso estudo, a taxa de trombose de stent definitiva foi de 0,6% no subgrupo com SCC. Enquanto a taxa de RVA de emergência foi de 3,7% no estudo TRITON-TIMI,11a taxa de revascularização após randomização foi de 11,5% no estudo CURE,13 a taxa de RVA foi 13,1% no estudo CREDO.18Em nosso estudo, a taxa de RVA foi de 4,2%. Tais diferenças significativas entre os estudos devem-se provavelmente a vários fatores, incluindo estrutura do stent, comorbidades, e período de seguimento.

Quanto ao desfecho secundário, a taxa de acidente vascular cerebral foi de 0,3% em nosso estudo. Nos estudos CHARISMA,22 PLATO,15 CURE13 e CREDO,18 as taxas de acidente vascular cerebral foram 1,9%, 1,3%, 1,2% e 0,9%, respectivamente. Acreditamos que tais variações devem-se às diferentes características das populações dos estudos.

Sangramento é usado para avaliação de desfecho de segurança das terapias antiplaquetária, antiagregante e anticoagulante. Várias classificações de sangramento foram estudadas, incluindo o TIMI (Thrombolysis in Myocardial Infarction), BARC, REPLACE-2 e GUSTO.9 No estudo CLARITY-TIMI,12 a taxa de sangramento maior segundo o escore TIMI foi de 1,9% e a de sangramento menor de 1,3% no grupo submetido à ICP.12 No estudo TRITON-TIMI 38, sangramento maior (TIMI) não relacionado à CABG ocorreu em 1,8% dos pacientes tratados com clopidogrel.11 No estudo CURRENT-OASIS 7,14 a taxa de sangramento maior e grave segundo definição CURRENT foi de 2,7% no grupo que recebeu dose dupla e 1,9¨no grupo que recebeu dose padrão. No estudo EXCELLENT,17 a taxa de sangramento maior (escore TIMI) foi de 0,3% no grupo em DAPT de curta duração.16 No estudo PRODIGY,17 a taxa de BARC tipo 5, 3, ou 2 foi de 3,5% e a de sangramento maior (escore TIMI) foi 0,6% no grupo em DAPT por seis meses. No estudo CREDO,18a taxa e sangramento maior (escore TIMI) não relacionado ao procedimento foi de 1,2% no grupo de pacientes tratados com clopidogrel. Em nosso estudo, utilizamos a classificação de BARC, e a taxa de BARC tipo 1 foi de 3,3%, de BARC tipo 5, 3 ou 2 foi de 0,6%; no subgrupo IAMSST, a taxa de BARC tipo 1 foi de 3,3%, de BARC tipo 5, 3 ou 2 foi de 0,3%; no subgrupo SCA-SSST, a taxa de BARC tipo 1 foi de 3,2%, de BARC tipo 5, 3 ou 2 foi de 0,6%; e no subgrupo SCC, a taxa de BARC tipo 1 foi de 3,7%, de BARC tipo 5, 3 ou 2 foi de 0,6%. Isso sugere que as diferenças entre os estudos podem ser atribuídas aos critérios de inclusão e de exclusão. Jung et al.23 avaliaram o perfil de segurança da terapia combinada com doses fixas de medicamentos em um ensaio randomizado. Não foram observados eventos adversos ou morte na população do estudo.

Limitações do estudo

A primeira limitação do nosso estudo é a ausência de estudos comparando outras DAPTs ou tratamentos com uso separado de AAS e clopidogrel. A segunda é a inclusão de doenças que impõem um alto risco de sangramento nos critérios de exclusão do paciente.

Conclusões

Nosso estudo demonstra que o uso combinado de doses fixas de medicamentos na DAPT é eficaz e seguro em pacientes com SCA ou SCC, selecionados conforme a carga isquêmica e o risco de sangramento.

Vinculação acadêmica: Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.

Aprovação ética e consentimento informado: Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética do Istanbul Training and Research Hospital sob o número de protocolo 2990. Todos os procedimentos envolvidos nesse estudo estão de acordo com a Declaração de Helsinki de 1975, atualizada em 2013. O consentimento informado foi obtido de todos os participantes incluídos no estudo.

Fontes de financiamento: O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

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Fixed-Dose Antiplatelet Dual Combination in Patients with Coronary Artery Disease in Turkish Population: DAPT-TR

Ahmet Öz 1, Kenan Toprak 2, Ertan Aydin 3, İbrahim Saraç 4, Mustafa Doğduş 5, Selçuk Opan 6, Mustafa Yenerçağ 7, Mustafa Begenc Tascanov 2, Ömer Kümet 8, Miraç Karaağaç 9, Murat Özmen 4, Bektaş Murat 10, Ömer Kertmen 11, Özkan Bekler 12, Sinan İnci 13, Mustafa Ahmet Huyut 14, Ahmet Özderya 15, Fahri Er 16, Mustafa Duran 17, İsa Ardahanlı 18, Mehmet Memduh Baş 19, Tuncay Güzel 20, Gökhan Ceyhun 21, İbrahim Halil Özdemir 22, Mehmet Burak Özen 22, Ramazan Gündüz 22, Aslan Erdoğan 23, İlyas Çetin 23, Veysel Özgür Barış 24, Çağrı Yayla 25, Medeni Karaduman 26, Lütfü Aşkın 27, Lütfü Bekar 28, Okan Tanrıverdi 29, Eyüp Özkan 23, Emrah Yeşil 30, Serhat Çalışkan 31, Zülfiye Kuzu 32, Berat Uğuz 33, Ferit Böyük 34, Ayşegül Ülgen Kunak 35, Selda Murat 36, Serkan Asil 37, Özkan Kayhan 38, Emrah Erdoğan 39, Ramazan Duz 39, Fahrettin Katkat 40, Tuba Ekin 41, Ersin İbişoğlu 23, Bilge Nazar Ateş 42, Burak Ayça 40, Asım Oktay Ergene 43, Mehdi Zoghi 44

Keywords: Dual Anti-Platelet Therapy, Hemorrhage, Thrombosis

Abstract

Background

Dual antiplatelet therapy (DAPT) is the treatment of choice for patients with acute and chronic coronary syndromes as it reduces mortality and prevents recurrent thrombotic complications. The assessment of both ischaemic burden and bleeding risk is crucial in deciding which DAPT to choose and how long it should be continued.

Objectives

The aim of our study was to perform prospective clinical follow-up of patients receiving fixed-dose combination therapy (ASA 75 mg + clopidogrel 75 mg). Our study is a multicentric, cross-sectional, observational, cohort study.

Methods

A total of 1500 patients who were started on fixed-dose combination DAPT for acute or chronic coronary syndrome were included in the study. Primary endpoints were hospitalization for any reason, hospitalization for cardiovascular cause, acute myocardial infarction, stent thrombosis, target vessel revascularization and bleeding; the secondary endpoints were death for any reason or cardiovascular cause and stroke. The significance level adopted in the statistical analysis was 5%.

Results

Median age was 63 years; 78.5% of the patients were receiving DAPT treatment for acute coronary syndrome. The rates of hospitalization for cardiovascular reasons, acute myocardial infartion, stent thrombosis and target-vessel revascularization were 7.9%, 2.3%, 1.3% and 4.2%, respectively. While the rate of BARC type 1 bleeding was 3.3%, the rate of BARC type 5, 3, or 2 bleeding was 0.6%. The secondary endpoints which were death from any cause, cardiovascular death and stroke were 0.5%, 0.3% and 0.3%, respectively. Conclusion: Our study shows that fixed-dose combination therapy is effective and safe in appropriately selected patients with acute or chronic coronary syndromes.

Introduction

Ischemic heart disease is recognised as the most common cause of death worldwide and its treatment management has become more and more important due to the increasing incidence of the disease. Dual antiplatelet therapy (DAPT) consisting of P2Y12 inhibitors (ticagrelor, prasugrel or clopidogrel) combined with acetylsalicylic acid (ASA) is recommended to reduce mortality and prevent recurrent thrombotic complications after index events in patients undergoing percutaneous coronary intervention (PCI) for chronic coronary syndromes (CCS), in patients undergoing PCI for ST-elevation myocardial infarction (STEMI) and non-ST-segment elevation acute coronary syndrome (NSTE-ACS), or in patients treated medically.1,2 In the 2017 ESC Guideline for Acute Myocardial Infarction (MI) in Patients Presenting with ST-Segment Elevation,3 DAPT with ticagrelor or prasugrel (or clopidogrel 75 mg/day maintenance dose if ticagrelor or prasugrel is not available or contraindicated) for 12 months after PCI in patients with low bleeding risk in combination with ASA 75-100 mg/day is a class 1 recommendation, while DAPT for six months is a class 2a recommendation in patients with high bleeding risk.3 Similarly, in the 2020 ESC guidelines for ACS without persistent ST-segment elevation,4 DAPT with ticagrelor or prasugrel (or clopidogrel 75 mg/day maintenance dose if ticagrelor or prasugrel is not available or contraindicated) plus ASA 75-100 mg/day for 12 months in patients undergoing PCI and not at high risk of bleeding is recommended with a class 1 indication. DAPT with ticagrelor or clopidogrel 75 mg/day maintenance dose is recommended in patients who are followed up with medical treatment for any reason and who are not at risk of excessive bleeding.4 In the 2019 ESC guidelines for chronic coronary syndromes, ASA 75-100 mg/day with clopidogrel 75 mg/day for 6 months with class 1 indication is recommended for patients undergoing PCI after invasive strategy, regardless of stent type, in patients without high bleeding risk.5

The decision on which strategy to choose in DAPT and the duration of treatment is based on the evaluation of ischaemic burden and bleeding risk.2 In patients treated with ASA and clopidogrel at a dose of 75 mg separately or in fixed-dose combination, fixed-dose combination has been shown to significantly increase drug adherence, but no information on efficacy or safety in follow-up has been provided.6 Therefore, we aimed to evaluate the safety and efficacy of a fixed-dose ASA (75 mg/day) – clopidogrel (75mg/day) combination for coronary artery disease in a prospective, multicentric, observational study.

Methods

DAPT-TR is a national, multicentric, prospective and observational cohort study conducted in 37 universities and two private hospitals in 27 cities in Turkey. The study protocol was reviewed by the Ethics Committee of Istanbul Training and Research Hospital and approved on 10 December 2021. In accordance with current guidelines and results of clinical trials, 1500 patients who met the inclusion and exclusion criteria, who were started on fixed dose combination DAPT treatment for coronary artery disease between January 2022 and December 2022 by a cardiologist and received this drug treatment for at least 1 month, were included in the study. All patients with acute coronary syndrome were loaded with 300 mg ASA along with 600 mg clopidogrel and patients with CCS received 300 mg clopidogrel and no other antiplatelet agents were used. All patients received fixed-dose combination DAPT as maintenance therapy.

Inclusion criteria:

  • 18-90 years of age, regardless of gender

  • Indication for DAPT due to acute coronary syndrome and/or coronary artery disease undergoing interventional treatment

  • Patients who have been on fixed-dose combination therapy for at least one month

Exclusion criteria:

  • Patients who did not sign a consent form

  • Those who had no indication for dual antiplatelet therapy for more than one month or who was not be able to continue treatment

  • Non-cardiac or cardiovascular surgery planned

  • Severe liver disease or end-stage renal failure

  • Pregnant and breastfeeding women

  • Patients with a life expectancy of less than one year

  • Those undergoing cancer treatment

  • Persistent thrombocytopenia

  • Those receiving treatment for anaemia

  • Known gastrointestinal ulcers

  • Patients known to be resistant to antiplatelet therapy

Baseline characteristics, comorbidities, indications for DAPT, current medication, echocardiographic left ventricular ejection fraction, DAPT and PRECISE-DAPT scores were recorded at the time of inclusion. At the end of five-month follow-up, the combined primary endpoints – hospitalization for any reason, hospitalization for cardiovascular cause, acute MI, stent thrombosis, target vessel revascularization (TVR) and bleeding] and secondary endpoints (death for any reason, death from cardiovascular cause, stroke) were recorded. Hospitalizations for cardiovascular reasons are defined as heart failure, acute MI, stent thrombosis and rhythm disorders such as atrial fibrillation or ventricular tachycardia. The criteria according to the Fourth Universal Definition of MI include a positive cardiac biomarker and corroborating clinical evidence, such as ischaemic symptoms, new ischaemic electrocardiographic changes, development of pathological Q waves and visualization of a new loss of viable myocardium or regional wall motion abnormality.7 Stent thrombosis was included in the 2008 Academic Research Consortium (ARC) guidelines on stent thrombosis classifications as definite or confirmed events (symptoms suggestive of acute coronary syndrome and angiographic or pathological confirmation of stent thrombosis).8 TVR was defined as an intervention in any coronary artery treated or untreated during the index PCI. Bleeding was defined according to the Bleeding Academic Research Consortium (BARC) criteria.9

Statistical analysis

Statistical analyses were carried out with SPSS version 21. Continuous variables were presented as median and interquartile range as they did not show normal distribution. Categorical variables were expressed as absolute (n) and relative frequencies (%). The Kolmogorov-Smirnov test was used to assess the normality of data distribution. Chi-square test was used to compare categorical variables between groups. Continuous variables without normal distribution were compared using the Kruskal-Wallis test, and post hoc test was not used because it had no effect on the clinical outcomes, which was the aim of the study. A p<0.05 was considered significant with 95% confidence interval.

Results

A total of 1,500 patients who started fixed-dose combination therapy between January 2022 and December 2022 were included. Demographic characteristics, comorbid conditions and DAPT indications of the study population are shown in Table 1. Median age was 63 (56 – 71) years and 1006 (67.1%) patients were male; 78.5% of the patients were receiving DAPT treatment for acute coronary syndrome (26.3% STEMI and 52.2% NSTE-ACS). Age, hypertension, hyperlipidemia, smoking history, previous CABG and COVID history were found to be statistically significant between the groups. The median PRECISE-DAPT score was 15 (8 – 23) and the median DAPT score was 2 (1 – 3). Although there was no significant difference between the groups in the PRECISE-DAPT score, a significant difference was observed in the DAPT score. The concurrent drug treatments are listed in Table 2. Occurence of left ventricular ejection fraction <40% was found to be significantly higher in the STEMI group, and accordingly, the use of ivabradine and mineralocorticoid receptor antagonists was found to be statistically higher. The primary and secondary endpoints after six months of treatment, are shown in Table 3. Although there were percentage differences in the primary and secondary endpoints, no statistically significant difference was found between the groups. The primary endpoints consisting of hospitalization for cardiovascular reasons, acute MI, stent thrombosis and TVR were 7.9%, 2.3%, 1.3% and 4.2%, respectively. BARC type 1 bleeding occurred in 3.3% of patients, while BARC type 5, 3, or 2 bleeding occurred in 0.6%. The secondary endpoints consisting of death from any cause, cardiovascular death and stroke were 0.5%, 0.3% and 0.3%, respectively (Central Illustration).

Table 1. – Demographic characteristics, comorbid conditions and dual antiplatelet therapy (DAPT) indications of the study population.

    Total n=1500 STEMI n=395 NSTE-ACS n=783 CCS n=322 p value
DAPT indications, n (%) STEMI 395 (26.3%)        
NSTE-ACS 783 (52.2%)        
CCS 322 (21.5%)        
Age, years   63 (56 – 71) 62 (54 – 71) 64 (56 – 72) 62 (56 – 69) 0.013
Gender (male), n (%)   1006 (67.1%) 277 (70.1%) 527 (67.3%) 202 (62.7%) 0.109
Diabetes mellitus, n (%)   543 (36.2%) 136 (34.4%) 277 (35.4%) 130 (40.4%) 0.203
Hypertension, n (%)   948 (63.2%) 226 (57.2%) 492 (62.8%) 230 (71.4%) <0.001
Family history of CAD, n (%)   568 (37.9%) 151 (38.2%) 273 (34.9%) 144 (44.7%) 0.009
Hyperlipidemia, n (%)   831 (55.4%) 208 (52.7%) 423 (54%) 200 (62.1%) 0.022
Prior CABG,n (%)   130 (8.7%) 19 (4.8%) 85 (10.9%) 26 (8.1%) 0.002
Peripheral arterial disease, n (%)   114 (7.6%) 26 (6.6%) 58 (7.4%) 30 (9.3%) 0.383
Bleeding history, n (%)   66 (4.4%) 12 (3%) 37 (4.7%) 17 (5.3%) 0.260
COPD, n (%)   165 (11.0%) 54 (13.7%) 80 (10.2%) 31 (9.6%) 0.136
History of stroke/TIA, n (%)   60 (4.0%) 18 (4.6%) 35 (4.5%) 7 (2.2%) 0.130
BMI ≥ 30kg/m2, n (%)   301 (20.1%) 75 (19%) 165 (21.1%) 61 (18.9%) 0.596
History of smoking, n (%) Non-smoker 619 (41.3%) 135 (34.2%) 331 (42.3%) 153 (47.5%) <0.001
Former-smoker 568 (37.9%) 152 (38.5%) 309 (39.5%) 107 (33.2%)
Active smoker 313 (20.9%) 108 (27.3%) 143 (18.3%) 62 (19.3%)
Alcohol, n (%)   167 (11.1%) 46 (11.6%) 97 (12.4%) 24 (7.4%) 0.056
History of COVID-19, n (%)   608 (40.5%) 160 (40.5%) 343 (43.8%) 105 (32.6%) 0.003
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Categorical variables (%) and continuous variables presented frequently are shown as median and interquartile range. DAPT: Dual antiplatelet therapy; STEMI: ST-elevation myocardial infarction; NSTE-ACS: Non-ST-segment elevation acute coronary syndrome; CCS: Chronic coronary syndromes; CAD: coronary artery disease; CABG: coronary artery bypass graft; COPD: Chronic obstructive pulmonary disease; TIA: transient ischemic attack; BMI: body mass index; COVID-19: Coronavirus disease 2019.

Table 2. – Clinical features and concomitant drug treatments of the study patients.

    Total n=1500 STEMI n=395 NSTE-ACS n=783 CCS n=322 p value
Systolic blood pressure, mm Hg   130 (120 – 142) 130 (119 – 140) 130 (120 – 145) 130 (119 – 140) 0.003
Diastolic blood pressure, mm Hg   80 (70 – 85) 78 (70 – 85) 80 (71 – 88) 78 (70 – 85) <0.001
Heart rate, pulse/min   75 (68 – 84) 75 (68 – 85) 77 (69 – 85) 74 (66 – 81) 0.001
PRECISE-DAPT score   15 (8 – 23) 13 (7 – 22) 15 (8 – 24) 15 (8 – 24) 0.128
DAPT score   2 (1 – 3) 2 (1 – 3) 2 (1 – 3) 2 (1 – 3) <0.001
Hemoglobin, g/dL   13.7 (12.2 – 14.9) 14.0 (12.6 – 15.0) 13.6 (12.1 – 14.8) 13.6 (12.0 – 14.6) 0.005
LDL-cholesterol, mg/dL   110 (85 – 137) 113 (89 – 138) 111 (86 – 138) 106 (77 – 135) 0.030
Left ventricular ejection fraction, n (%) <%40 152 (10.1%) 53 (13.4%) 82 (10.5%) 17 (5.3%) <0.001
%40-49 340 (22.7%) 120 (30.4%) 162 (20.7%) 58 (18%)
≥%50 1008 (67.2%) 222 (56.2%) 539 (68.8%) 247 (76.7%)
CIED, n (%)   24 (1.6%) 3 (0.8%) 19 (2.4%) 2 (0.6%) 0.021
Concurrent drug treatment            
Betablocker, n (%)   1310 (87.3%) 337 (85.3%) 688 (87.9%) 285 (88.5%) 0.358
ACEI or ARB, n (%)   1155 (77.0%) 316 (80%) 607 (77.5%) 232 (72%) 0.037
ARNI, n (%)   14 (0.9%) 2 (0.5%) 11 (1.4%) 1 (0.3%) 0.135
SGLT-2 inhibitors, n (%)   138 (9.2%) 42 (10.6%) 62 (7.9%) 34 (10.6%) 0.200
High-moderate intensity statins, n (%)   1244 (82.9%) 326 (82.5%) 650 (83.0%) 268 (83.2%) 0.966
Calcium channel blockers, n (%)   169 (11.3%) 39 (9.9%) 101 (18.3%) 29 (9%) 0.105
Nitrates, n (%)   245 (16.3%) 59 (14.9%) 143 (18.3%) 43 (13.4%) 0.091
Ranolazine, n (%)   225 (15.0%) 51 (12.9%) 132 (16.9%) 42 (13%) 0.109
Trimetazidine, n (%)   265 (17.7%) 60 (15.2%) 145 (18.5%) 60 (18.6%) 0.322
Ivabradine, n (%)   40 (2.7%) 19 (4.8%) 15 (1.9%) 6 (1.9%) 0.015
MRAs, n (%)   163 (10.9%) 61 (15.4%) 84 (10.7%) 18 (5.6%) <0.001
PPI, n (%)   1174 (78.3%) 303 (76.7%) 607 (77.5%) 264 (82%) 0.179
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Categorical variables (%) and continuous variables presented frequently as median and interquartile ranges. DAPT: Dual antiplatelet therapy; LDL: low-density lipoprotein; CIED: cardiac implantable electronic devices; ACEI: angiotensin-converting enzyme inhibitor; ARB: angiotensin receptor blocker; ARNI: angiotensin receptor/neprilysin inhibitor; SGLT-2: sodium-glucose co-transporter-2; MRAs: mineralocorticoid receptor antagonists; PPI: proton pump inhibitor.

Table 3. Primary and secondary endpoints.

  Total n=1500 STEMI n=395 NSTE-ACS n=783 CCS n=322 p value
Primary endpoints          
Hospitalization for any reason, n (%) 193 (12.9%) 53 (13.4%) 108 (13.8%) 32 (9.9%) 0.205
Hospitalization for cardiovascular cause, n (%) 118 (7.9%) 31 (7.8%) 63 (8%) 24 (7.5%) 0.946
Acute myocardial infarction, n (%) 34 (2.3%) 9 (2.3%) 20 (2.6%) 5 (1.6%) 0.573
Stent thrombosis, n (%) 20 (1.3%) 9 (2.3%) 9 (1.2%) 2 (0.6%) 0.127
Target vessel revascularization, n (%) 63 (4.2%) 21 (5.3%) 34 (4.3%) 8 (2.5%) 0.141
BARC type 1 bleeding, n (%) 50 (3.3%) 13 (3.3%) 25 (3.2%) 12 (3.7%) 0.905
BARC type 5, 3, or 2 bleeding, n (%) 8 (0.6%) 1 (0.3%) 5 (0.6%) 2 (0.6%) 0.672
Secondary endpoints          
Death for any reason, n (%) 8 (0.5%) 3 (0.8%) 3 (0.4%) 2 (0.6%) 0.684
Death from cardiovascular cause, n (%) 5 (0.3%) 2 (0.5%) 2 (0.3%) 1 (0.3%) 0.777
Stroke, n (%) 5 (0.3%) 2 (0.5%) 3 (0.4%) 0 0.474
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Values in parentheses are percentages. BARC: Bleeding Academic Research Consortium.

Central Illustration: Fixed-Dose Antiplatelet Dual Combination in Patients with Coronary Artery Disease in Turkish Population: DAPT-TR.

Central Illustration:

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Discussion

In patients undergoing medical treatment or PCI for STEMI, NSTE-ACS or CCS, current guidelines have shown that the addition of P2Y12 inhibitors (ticagrelor, prasugrel or clopidogrel) to ASA for appropriate periods has favourable effects on mortality.3-5 The combination of ischaemic burden and bleeding risk is crucial in choosing the DAPT and how long it should be continued. Advanced age, presence of ACS, diabetes mellitus, chronic renal failure, angiographic features and high ischaemic risk score (SYNTAX 2, GRACE, TIMI, DAPT) should be considered in the evaluation of ischaemic burden. In the assessment of bleeding risk, history of major bleeding, history of stroke, anaemia, decreased platelet count, malignancy, advanced age, severe liver disease, anticoagulant drug use and high bleeding risk score (ARC-HBR, PRECISE-DAPT) should be considered. DAPT treatment is given by taking into account the recommendations of the current guidelines in a way to balance ischaemic burden, which is an efficacy indicator, and bleeding risk, which is an safety indicator. Fixed- dose combination (ASA 75 mg + clopidogrel 75 mg) treatment was effective and safe in eligible patients with acute or CCSs. In the CURE study, which observed the effects of ASA dose when used alone or in combination with clopidogrel in patients with acute coronary syndrome, higher ASA doses (>100 mg) led to higher bleeding complication rates with lack of additional efficacy.10 In atherosclerotic cardiovascular disease, current data recommend a daily ASA dose in the range of 75 to 100 mg. In France, in a study of 380 patients, ASA 75 mg and clopidogrel separately or in fixed-dose combination therapy was shown to improve patient drug compliance, but was not evaluated in terms of efficacy and safety.6 Our study is the first prospective, multicentre, observational study to investigate the safety and efficacy of fixed dose combination (ASA 75 mg + clopidogrel 75 mg) DAPT in these patients.

Regarding the primary endpoints, the rate of hospitalization for cardiovascular reasons including heart failure, acute MI, stent thrombosis and rhythm disorders such as atrial fibrillation or ventricular tachycardia was 7.9%. Chronologically, ASA alone, followed by DAPT with ASA and clopidogrel, and finally ASA with ticagroler and/or prasugrel, more potent inhibitors of the adenosine diphosphate receptor P2Y12, have been shown to reduce the risk of myocardial ischaemic events in patients with acute coronary syndrome.2 Prospective studies involving patients with acute coronary syndromes or patients undergoing PCI in which clopidogrel therapy was used showed differences in terms of primary endpoints. When we look at the studies conducted on acute coronary syndrome patients, in the TRITON-TIMI 38 study,11 MI was found in 9.7% of patients in the group receiving clopidogrel treatment.11 In the CLARITY-TIMI 28 study,12 the rate of repeat MI in the clopidogrel arm was 2.5%,12 and in the CURE study,13 the rate of MI was 5.2% in 6,259 patients using clopidogrel.13 In the CURRENT-OASIS 7 study,14 the MI rate was 2% in the double dose group and 2.6% in the standard dose group,14 and in the PLATO study, the MI rate was 6.9% in the clopidogrel arm.15 As can be seen, although the MI rate varies in acute coronary syndrome studies using clopidogrel treatment, in our study, this rate was low as 2.3% in the entire population and 2.3% and 2.6% in the STEMI and NSTE-ACS groups, respectively. With respect to studies conducted on CCS patients, in the EXCELLENT study,16 MI was observed in 1.8% of 722 patients in the six-month treatment group.16 In the PRODIGY study,17 MI rate was 4.2% in the short-term DAPT (six months) group, and in CREDO study,18 MI occurred in 6.6% of patients in the clopidogrel arm of 1,053 patients.18 In a meta-analysis of 10 randomised controlled trials on optimal duration of DAPT after PCI with drug-eluting stents, the MI rate was 1.6% in the short-term treatment group.19 Therefore, although the MI rate varies in various studies using clopidogrel treatment, this rate was found to be low as 1.6% in the CCS subgroup.

In a multicentric, prospective study, Oh et al.20 investigated the platelet inhibition potential of fixed dose combination of ASA plus clopidogrel and compared with seperate doses in patients who had undergone PCI with drug-eluting stent. The authors demonstrated that the efficacy of platelet inhibition by fixed-dose combination was not different than that of seperate doses of ASA and clopidogrel, with no serious cardiovascular adverse events.20 Additionally, in a randomized study, Choi et al.21 showed that the pharmacokinetic characteristics of fixed-dose combination of ASA and clopidogrel were bioequivalent to that of seperate administiration of each drug. These pharmacokinetic features may explain the efficacy of fixed-dose combination therapy on clinical endpoints as compared with the administration of the drugs separately.21

When we look at stent thrombosis, which is evaluated as another efficacy indicator, different rates have been reported among the studies, mainly due to variations in stent thrombosis definition and patient selection. In the PLATO study,15 stent thrombosis occurred in 1.9% in the clopidogrel arm. In the TRITON-TIMI 38 study,11 the rate of definite and probable stent thrombosis in the clopidogrel group was 2.4%. In the CURRENT-OASIS 714 study with a short follow-up period of 28 days, the rate of definite stent thrombosis was 0.7% in the double-dose group and 1.3% in the standard-dose group.14 Although the stent thrombosis rate varies in ACS studies, in our study this rate was 1.3% in all patients, while it was 2.3% and 1.2% in the STEMI and NSTE-ACS subgroups, respectively. In the EXCELLENT16 and PRODIGY17 studies, definite and probable stent thrombosis in the six-month DAPT arms were 0.9% and 1.5%, respectively. In a meta-analysis of 10 studies using clopidogrel after drug-eluting stents in CCS patients, the rate of stent thrombosis was found to be 0.52%.19 In our study, the rate of definite stent thrombosis was 0.6% in the CCS subgroup. While the rate of urgent TVR was 3.7% in the TRITON-TIMI 38 study,11 revascularization after randomization was 11.5% in the CURE study,13 any TVR was 13.1% in the CREDO study.18 In our study, the TVR rate was 4.2%. These significant differences between the studies may be due to various factors such as the selected stent structure, comorbidities, and follow-up period.

Regarding the secondary endpoint, the rate of stroke was 0.3% in our study. In the CHARISMA study,22 the PLATO study,15 the CURE study13 and the CREDO study,18 stroke rates were 1.9%, 1.3%, 1.2% and 0.9%, respectively. We believe such variation is due to different characteristics of the study populations.

Bleeding is used for safety endpoint evaluation of antiplatelet, antiaggregant and anticoagulant therapies. Various bleeding classifications such as The Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) bleeding, BARC, REPLACE-2 and GUSTO have been used in studies.9 In the CLARITY-TIMI 28 study,12 the rates of major bleeding (TIMI) was 1.9% and minor bleeding was 1.3% in the PCI group.12 In the TRITON-TIMI 38 study, non-CABG-related TIMI major bleeding was 1.8% in the clopidogrel group.11 In the CURRENT-OASIS 7 study,14 the rates of CURRENT-defined major and severe bleeding was 2.7% in the double-dose group and 1.9% in the standard-dose group. In the EXCELENT study,17 TIMI major bleeding rate was 0.3% in the short-term DAPT group.16 In the PRODIGY study,17 the rate of BARC type 5, 3, or 2 was 3.5% and of TIMI major bleeding was 0.6% in the six-month DAPT group.17 In the CREDO study,18 the rate of nonprocedural TIMI major bleeding was 1.2% in the clopidogrel arm. In our study, we used the BARC classification, and the rates of BARC type 1 was 3.3%, while BARC type 5, 3, or 2 was 0.6%. In the STEMI subgroup, BARC type 1 is 3.3%, BARC type 5, 3 or 2 is 0.3%; in the NSTE-ACS subgroup, BARC type 1 is 3.2%, BARC type 5, 3 or 2 is 0.6%, and in the CCS subgroup, BARC type 1 was found to be 3.7%, and BARC types 5, 3 or 2 was found to be 0.6%. It suggests that the differences between the studies may be due to the inclusion and exclusion criteria. Jung et al.23 assessed the safety profile of fixed dose combination in a randomized trial. There was no serious adverse events or death in study population.

Study limitations

The first limitation of our study is the lack of studies comparing other DAPT treatments or ASA and clopidogrel treatments separately. The second is the inclusion of diseases that may pose a high risk for bleeding in the patient exclusion criteria.

Conclusions

Our study demonstrates that fixed-dose combination DAPT is effective and safe in patients with ACS or CCS, appropriately selected based on their ischaemic burden and bleeding risk.

Footnotes

Study association: This study is not associated with any thesis or dissertation work.

Ethics approval and consent to participate: This study was approved by the Ethics Committee of the Istanbul Training and Research Hospital under the protocol number 2990. All the procedures in this study were in accordance with the 1975 Helsinki Declaration, updated in 2013. Informed consent was obtained from all participants included in the study.

Sources of funding: There were no external funding sources for this study.

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