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editorial
. 2024 Nov 19;121(11):e20240684. [Article in Portuguese] doi: 10.36660/abc.20240684
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Níveis Séricos de Glicogênio Sintase 3 Beta: Um Marcador Promissor para Pacientes com Insuficiência Cardíaca

Claudia Aznar Alesso 1, João Queda 2, Dania Mohty 3,4, Vera Maria Cury Salemi 5,Correspondência: Vera Maria Cury Salemi
PMCID: PMC11634300  PMID: 39661807

A insuficiência cardíaca (IC) envolve inflamação sistêmica e alterações metabólicas. A prevalência está aumentando devido a melhorias nos tratamentos de IC e maior expectativa de vida na população.1 Além disso, a abordagem diagnóstica de pacientes com IC aumentou significativamente com o desenvolvimento de novos algoritmos para promover o diagnóstico mais precoce.1

O uso cuidadoso de biomarcadores pode ajudar a refinar o diagnóstico e o tratamento e melhorar ainda mais o prognóstico de pacientes com IC. O termo "biomarcador" (de marcador biológico) foi cunhado em 1989 para identificar um parâmetro biológico mensurável e quantificável usado para avaliar a saúde e a fisiologia dos pacientes em termos de risco de doença e diagnóstico.2 Desde os primeiros estudos de Braunwald na década de 1950 sobre a proteína C-reativa (PCR) na IC, centenas de moléculas foram estudadas, mas apenas o peptídeo natriurético tipo B (BNP) e o pró-peptídeo natriurético tipo B N-terminal se aproximam das características do biomarcador ideal da IC.2 No entanto, confiar em biomarcadores de congestão facilmente mensuráveis, como BNPs, deixa de detectar aproximadamente um terço de todos os pacientes afetados, podendo ser desproporcionalmente alto para pacientes com insuficiência renal, hipertensão pulmonar, embolia pulmonar e hipóxia crônica.3-5

Na última década, o otimismo tem sido alto quanto ao potencial significado clínico da glicogênio sintase quinase-3 (GSK-3) como um alvo farmacológico para isquemia e IC.6 É uma serina-treonina quinase, que foi identificada pela primeira vez como um regulador do metabolismo do glicogênio e da homeostase da glicose. Além disso, está envolvida em uma variedade de processos biológicos para manter a homeostase cardíaca normal, incluindo proliferação celular, apoptose, sinalização de insulina, fibrose, hipertrofia, controle da divisão celular e desenvolvimento cardíaco da resposta imune. Em pacientes com IC, sua inibição induz inibição da apoptose e pode apresentar um mecanismo protetor.7-10 GSK3 é codificada por dois genes diferentes, alfa (α) e beta (β). Além disso, esses genes codificam um conjunto de uma variante de splicing alfa (α) e duas beta (β1 e β2).

Vários mecanismos podem regular a GSK3, e sua atividade basal está sujeita à ativação ou inibição.11 Em resposta a um infarto do miocárdio, um objetivo imediato é restringir a expansão da cicatriz e preservar a função. Além disso, fortes evidências agora apoiam um papel para a inibição da GSK-3 mediando o poro de transição da permeabilidade mitocondrial no mecanismo de proteção do pré-condicionamento isquêmico. No coração, a ênfase foi colocada particularmente na GSK3β em vez da GSK3α, pois a GSK-3β é regulada negativamente na hipertrofia e na IC e atua como um regulador negativo.9,12

O elegante estudo prospectivo publicado no ABC-2024-0155 da presente edição mostra que 112 pacientes com IC crônica apresentam níveis aumentados de GSK3β em comparação com 50 controles saudáveis. À medida que a fração de ejeção do ventrículo esquerdo reduz, os níveis de GSK3β também diminuem para prevenir a apoptose e a morte dos miócitos, mostrando um mecanismo protetor.13 Os autores sugerem que ele poderia ser usado como um marcador de IC em associação com BNP. No entanto, o BNP apresenta um aumento importante na IC com fração de ejeção reduzida, enquanto a GSK3β aumenta em pacientes com IC com fração de ejeção preservada. A avaliação da diástole neste estudo não incluiu o volume do átrio esquerdo, que apresenta um papel importante em pacientes com IC. Por outro lado, marcadores de inflamação como PCR, razão neutrófilo-linfócito e razão plaquetas/linfócitos não apresentaram diferenças estatísticas em comparação ao grupo controle. Concluímos que mais estudos são necessários para mostrar o valor da GSK3β em pacientes com IC e a associação de biomarcadores na prática clínica.

Footnotes

Minieditorial referente ao artigo: Determinação dos Níveis Séricos de Glicogênio Sintase 3 Beta em Pacientes com Insuficiência Cardíaca, um Novo Marcador para Diagnóstico e Definição da Gravidade da Doença?

Referências

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Arq Bras Cardiol. 2024 Nov 19;121(11):e20240684. [Article in English] doi: 10.36660/abc.20240684i

Serum Glycogen Synthase 3 Beta Levels: A Promissory Marker for Patients with Heart Failure

Claudia Aznar Alesso 1, João Queda 2, Dania Mohty 3,4, Vera Maria Cury Salemi 5,Mailing Address: Vera Maria Cury Salemi

Heart failure (HF) involves systemic inflammation and metabolic alterations. The prevalence is rising due to improvements in HF treatments and longer life expectancy in the population.1 Also, the diagnostic approach of patients with HF has markedly increased with the development of new algorithms to promote earlier diagnosis.1

Careful use of biomarkers might help to refine the diagnosis and management and further improve the prognosis of HF patients. The term "biomarker" (from biological marker) was coined in 1989 to identify a measurable and quantifiable biological parameter used to assess the health and physiology of patients in terms of disease risk and diagnosis.2 Since Braunwald's first studies in the 1950s on C-reactive protein (CRP) in HF, hundreds of molecules have been studied, but only B-type natriuretic peptide (BNP) and N-terminal pro–B-type natriuretic peptide come close to the characteristics of ideal HF biomarker.2 However, relying on easily measurable congestion biomarkers such as BNPs misses approximately one-third of all affected patients. It may be disproportionately high for patients with renal failure, pulmonary hypertension, pulmonary embolism, and chronic hypoxia.3-5

Over the past decade, optimism has been high for the potential clinical significance of glycogen synthase kinase-3 (GSK-3) as a pharmacological target for ischemia and HF.6 It is a serine-threonine kinase, which was first identified as a regulator of glycogen metabolism and glucose homeostasis. Also, it is involved in a variety of biological processes to maintain normal cardiac homeostasis, including cell proliferation, apoptosis, insulin signaling, fibrosis, hypertrophy, the control of cell division, and immune response cardiac development. In HF patients, its inhibition induces apoptosis inhibition and may present a protective mechanism.7-10 GSK3 is encoded by two different genes, alpha (α) and beta (β). Moreover, these genes encode a set of one alpha (α) and two beta (β1 and β2) splice variants.

Multiple mechanisms may regulate GSK3, and its basal activity is subjected to activation or inhibition.11 In response to a myocardial infarction, an immediate goal is to restrict scar expansion and preserve function. Also, strong evidence now supports a role for GSK-3 inhibition mediating the mitochondrial permeability transition pore in the mechanism of protection of ischemic preconditioning. In the heart, emphasis has been placed particularly on GSK3β rather than GSK3α, as GSK-3β is downregulated in hypertrophy and HF and acts as a negative regulator.9,12

The elegant prospective study published in ABC-2024-0155 of the present issue shows that 112 patients with chronic HF present increased levels of GSK3β compared to 50 healthy controls. As the left ventricle ejection fraction reduces, the levels of GSK3β also decrease to prevent apoptosis and myocyte death, showing a protective mechanism.13 The authors suggest that it could be used as a marker of HF in association with BNP. However, BNP presents an important increase in HF with reduced ejection fraction, whereas GSK3β rises in patients with HF with preserved ejection fraction. The evaluation of diastole in this study did not include left atrium volume, which presents an important role in HF patients. On the other side, markers of inflammation such as CRP, neutrophil-lymphocyte ratio, and platelets to lymphocyte ratio did not present statistical differences compared to the control group. We conclude that further studies are needed to show the value of GSK3β in HF patients and the association of biomarkers in clinical practice.

Footnotes

Short Editorial related to the article: Determination of Serum Glycogen Synthase 3 Beta Levels in Patients with Heart Failure, a Novel Marker for Diagnosis and Defining Disease Severity?

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