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. 2024 Nov 7;121(11):e20240122. [Article in Portuguese] doi: 10.36660/abc.20240122
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Osteoprotegerina e Disfunção Vascular em Pacientes com Doença Renal Crônica Estágio 3 e em Pacientes sem Disfunção Renal: Estudo Caso-Controle

Thalita de Oliveira Matos 1, Priscila Valverde de Oliveira Vitorino 2, Rogerio Orlow 3, Átila de Oliveira Melo 3, Diogo da Silva Amorim 3, Gleidson Junio Oliveira Sousa 3, Vanda Jorgetti 4, Ana Luiza Lima Sousa 3, Rodrigo Bezerra 5, Weimar Kunz Sebba Barroso 1
PMCID: PMC11634311  PMID: 39607169

Keywords: Rigidez Vascular; Calcificação Vascular; Osteoprotegerina, Endotélio Vascular; Doenças Cardiovasculares, Insuficiência Renal Crônica

Resumo

Fundamento

A osteoprotegerina (OPG) é um marcador de calcificação vascular e de risco cardiovascular em pacientes com doença renal crônica (DRC).

Objetivos

Comparar e correlacionar os valores de OPG com as medidas de dilatação fluxo-mediada (DFM) e de velocidade de onda de pulso (VOP) em pacientes com DRC estágio 3 e em indivíduos sem disfunção renal.

Métodos

Este estudo caso-controle foi conduzido em um centro especializado em hipertensão em 2022. Um total de 79 pacientes com idade acima de 18 anos participou do estudo. O grupo caso foi composto de 30 pacientes com disfunção renal moderada (DRC estágio 3) e o grupo controle incluiu 49 indivíduos com uma taxa de filtração ≥ 60 mL/min/1,73 m2. O nível de significância adotado na análise estatística foi de 5%.

Resultados

A pressão de pulso central (PPC), a VOP e o índice de aumento (IA) foram mais altos nos pacientes com disfunção renal. Os níveis séricos de OPG mostraram uma correlação positiva com a pressão arterial sistólica central e periférica, PPC, VOP e IA. Por outro lado, valores séricos de OPG não se correlacionaram com DFM.

Conclusões

A OPG e a VOP são possíveis biomarcadores de disfunção vascular que se encontram alterados em pacientes com disfunção renal moderada. Apesar de limitações deste estudo, incluindo o fato de ser um estudo caso-controle conduzido em um único centro, o estudo tem o potencial, como uma prova de conceito, de gerar a hipótese de que tanto a OPG como a VOP são biomarcadores de dano vascular precoce nessa população.

Introdução

Pacientes com doença renal crônica (DRC) têm risco aumentado de desenvolverem doença cardiovascular (DCV) devido a fatores de risco (FR) tradicionais como diabetes mellitus (DM), hipertensão (HT), dislipidemia (DLP), tabagismo, e idade. Esse risco é ainda maior nesses pacientes devido a FR não tradicionais, como distúrbios do metabolismo mineral e ósseo, inflamação crônica, anemia, aumento de toxinas urêmicas, depleção de óxido nítrico endotelial, acúmulo de produtos finais da glicosilação, ativação aumentada do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), e estresse oxidativo. Esses FR potencializam a disfunção endotelial, calcificação vascular e osteogênese observados nos pacientes com DRC.1,2

A disfunção endotelial está associada ao desenvolvimento de DCV, e sua avaliação é realizada pelo método de dilatação fluxo-mediada (DFM). Embora a DFM seja o método considerado padrão-ouro,3,4 resultados de estudos com pacientes com DRC continuam controversos, principalmente naqueles com estágios menos avançados da doença.5-7

Outro método utilizado para identificar lesão vascular precoce são as medidas da pressão arterial central (PAC) e da velocidade de onda de pulso (VOP). Ambos os parâmetros são bons desfechos substitutos8 e preditores independentes de mortalidade por DCV em indivíduos com DRC.9-11 Cada 1m/segundo de elevação na VOP corresponde a um aumento de 15-30% no risco de morte cardiovascular (CV).12 Ainda, um aumento na pressão de pulso central (PPC) a valores superiores a 50mmHg está associado a uma piora na função renal e nos desfechos CVs adversos.12-14

A calcificação vascular é comumente encontrada em pacientes com DRC avançada.15 Esses pacientes apresentam alterações fenotípicas que culminam em distúrbios homeostáticos de cálcio, fósforo, paratormônio, e calcitriol, além de outros distúrbios relacionados ao metabolismo e ao remodelamento ósseo, com reabsorção aumentada e calcificação heterotrópica, principalmente calcificação vascular.16,17

A calcificação vascular é um processo ativo no qual existem alterações na composição da matriz do vaso e mudanças fenotípicas de células musculares lisas a células similares a osteoblastos. Ainda, há a presença de proteínas moduladoras de osteogênese e de um desequilíbrio entre fatores estimuladores e inibitórios da calcificação vascular.17-19

A Osteoprotegerina (OPG) é uma glicoproteína da família do Fator de Necrose Tumoral (TNF) que previne a ligação do RANK-L ao Receptor Ativador de Fator Nuclear kappa-B (RANK), inibindo, assim, a ativação de osteoclasto. Assim, acredita-se que a OPG iniba a osteoclastogênese e a calcificação, e proteja o volume ósseo e a massa óssea.20 Níveis circulantes de OPG estão elevados em pacientes que necessitam de diálise e podem ser um forte preditor de calcificação vascular em vários estágios da doença renal.21-23

A lesão vascular é possivelmente um dos determinantes de alto risco CV em pacientes com DRC e a detecção desse dano em estágios iniciais da doença pode contribuir para a adoção de estratégias com o potencial de reduzir a morbidade e a mortalidade CV e renal. Este estudo teve como objetivo verificar a correlação entre OPG sérica e diferentes graus de disfunção vascular em pacientes com DRC estágios 3a e 3b e a comparar com pacientes sem DR.

Métodos

Este é um estudo caso-controle que incluiu pacientes de um centro de referência em HT – a Liga de Hipertensão Arterial da Universidade Federal de Goiás. O estudo incluiu 79 participantes com um ou mais FR CV. Os participantes foram classificados de acordo com sua função renal, determinada por taxa de filtração glomerular (TFG) estimada pela equação da Colaboração em Epidemiologia da DRC (2001). Neste estudo, pacientes com uma TFG < 60mL/m2 e ≥30 mL/min/1,73 m2foram classificados como pacientes com DRC 3a e 3b, respectivamente. Indivíduos com DRC estágio 3a apresentam uma TFG entre 45 e 59, e aqueles com DRC estágio 3b apresentam uma TFG entre 30 e 44 mL/min/1.73 m2. Pacientes com uma TFG ≥60 mL/min/1,73m2 foram classificados como pacientes sem DR. O estudo foi aprovado pelo comitê de ética do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Goiás (UFG) (CAAE: 47327421.7.0000.5078).

Foram incluídos adultos com idade igual ou superior a 18 anos, com HT e uma TFG≥30 mL/min/1,73m2durante acompanhamento regular em um centro de referência de HT. Os critérios de exclusão foram pacientes com DRC que necessitavam de hemodiálise ou de diálise peritoneal, pacientes com transplante renal prévio, gestantes ou mulheres no pós-parto, pacientes com diagnóstico de câncer, pacientes em quimioterapia ou radioterapia, pacientes com história de doença sistêmica autoimune, pacientes em uso de imunossupressores, pacientes com hepatopatia crônica avançada (Child B e C), e aqueles com DCV prévia.

DCV prévia foi definida como presença de qualquer um dos seguintes diagnósticos: doença coronariana (angina, infarto agudo do miocárdio), insuficiência cardíaca, doença valvar cardíaca, arritmias complexas, doença arterial obstrutiva periférica, aneurisma aórtico, acidente vascular cerebral, e doença aterosclerótica caracterizada por estenose crítica no leito vascular. Os diagnósticos de HT, DM e DLP foram feitos com base na história clínica registrada nos prontuários médicos e pelo uso crônico e regular de medicamentos para o tratamento dessas doenças.

Os grupos de pacientes com ou sem disfunção renal (DR) foram definidos segundo testes realizados em um único laboratório. Todos os pacientes com DR foram recrutados do centro de referência e um grupo controle também foi formado com pacientes sem DR, pareados quanto a presença de DM e obesidade.

Os participantes foram submetidos a exames físicos e laboratoriais. A pressão arterial periférica foi medida de acordo com a técnica recomendada pelas Diretrizes Brasileiras de Hipertensão,24 utilizando-se um aparelho oscilométrico automático (Omron HBP-1100). Foram tomadas três medidas consecutivas com o paciente sentado, e a média das duas últimas medidas foi registrada como a pressão arterial periférica. Na mesma consulta, foi coletada amostra de sangue para exames laboratoriais, e foram avaliadas a PAC e DFM (Tabela 1).

Tabela 1. – Exames usados no estudo para avaliação de fatores de risco para disfunção vascular.

Teste Fator de risco avaliado
Osteoprotegerina Calcificação vascular
Dilatação fluxo-mediada, albuminúria Função endotelial
Medida da pressão arterial central Rigidez vascular
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A medida da PAC foi realizada usando a abordagem padronizada com o aparelho Dyna-MAPA-AOP (Cardios, Brasil) pelo método oscilométrico. O método foi aplicado segundo as recomendações da American Heart Association, 2015.8 O valor de referência para VOP para lesão de órgão-alvo foi de ≥10 m/s.

Os exames laboratoriais incluíram valores em jejum de glicemia, hemoglobina glicada, perfil lipídico (colesterol total e frações), creatinina, ureia e albuminúria. Foi coletada amostra (aproximadamente 30mL) de sangue venoso da veia antecubital entre 7am e 9am. Todos os participantes foram solicitados a fazer jejum por 12 horas. Também foi coletada uma amostra de 50mL de urina (jato médio) para análise de albuminúria.

Uma amostra de 15mL de sangue foi também coletada para avaliação laboratorial de OPG. Cada amostra foi centrifugada e o sobrenadante dividido em dois frascos (Eppendorf de 2mL) que foram rotulados e armazenados a -30oC. Amostras hemolisadas ou lipêmicas foram descartadas, e novas amostras foram colhidas. Foram evitados ciclos de congelamento e descongelamento, que poderiam causar resultados errôneos.

O nível sérico de OPG foi determinado usando a técnica ELISA sanduíche (BioVendor, República Tcheca) seguindo as instruções do fabricante. O teste usa um anticorpo monoclonal anti-OPG aderido à placa para capturar OPG no soro. A OPG capturada foi detectada pela adição de um segundo anticorpo policlonal anti-OPG conjugado com biotina.

A avalição da função endotelial por DFM foi realizada por um mesmo examinador treinado usando a técnica descrita por Celermajer et al.com um aparelho de ultrassom de alta resolução.25 O aparelho utilizado foi o UNEX EF38G, que possui um dispositivo robótico que escaneia a artéria braquial, fornecendo uma avaliação mais precisa. Atualmente, esse é o método padrão-ouro. O exame foi realizado inflando-se o manguito no antebraço a uma pressão de 50 mmHg acima da pressão arterial sistólica, e mantido inflado por cinco minutos. O pico do diâmetro da artéria braquial foi medido por avaliação contínua, dinâmica por ultrassonografia, até 180 segundos após a deflação do manguito.4 O risco de DCV é maior quando o DFM for inferior a 10%. Neste estudo, valores acima de 10% foram considerados normais.26

Para realizar s medida de PAC e a DFM, os pacientes foram orientados a passarem uma boa noite de sono na noite anterior ao exame, evitar bebidas contendo cafeína 12 horas antes, evitar bebidas alcóolicas 12 horas antes, não fumar seis horas antes, evitar exercícios físicos nas últimas 24 horas antes do exame, descansar por 20 minutos antes do exame, continuar o uso de medicamentos já utilizados, e fazer jejum de 12 horas.4,26 A Tabela 1 resume os exames realizados e os FR avaliados no estudo.

Análise estatística

Um formulário eletrônico foi construído usando o REDCap27 e extraído com o JAMOVI, versão 2.2 para análise estatística.28 Análise descritiva foi expressa com frequência absoluta e relativa para variáveis qualitativas, e com média e desvio padrão ou mediana e intervalo interquartil para variáveis quantitativas, de acordo com a normalidade dos dados. O nível de significância adotado foi de 5%. Um cálculo amostral foi realizado para constituir a amostra.

Para uma diferença média de 4,4 2.1 pmo1/L em OPG entre pacientes no primeiro (4,9 ± 1,9 pmol/L) e no quarto quartil (9,3 ± 4,0 pmol/L), uma amostra de 19 participantes foi obtida em cada grupo. Dado o risco de se perder amostra coletadas para análise de OPG ou dificuldades em realizar DFM em um paciente, escolhemos aumentar nosso tamanho amostral para assegurar uma amostra significativa.

Para a análise comparativa entre os pacientes com e sem DR, o teste do qui-quadrado foi usado para as variáveis qualitativas e o teste t independente ou o teste de Mann-Whitney para as variáveis quantitativas. A análise comparativa da OPG de acordo com a classificação segundo as diretrizes KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes) foi realizada usando o teste de Kruskal-Wallis com o teste post-hoc de Dunn entre os pacientes com diferentes estágios de DRC. Correlações da OPG com as outras variáveis foram analisadas usando os testes de correlação de Pearson e de Spearman.

Resultados

A idade média dos participantes foi 64,1±9,7 anos. Os pacientes com DR eram mais velhos 70,1±7,2 vs. 60,0±8,7 anos (p <0,001) e apresentaram valores mais baixos de TFG. A distribuição de sexo foi similar entre os grupos (Tabela 2). O grupo com DR foi composto de 30 paciente e o grupo sem DR foi composto de 49 pacientes.

Tabela 2. – Descrição da amostra e comparação entre os pacientes com e sem disfunção renal.

  Total Com disfunção Sem disfunção p
Idade (anos) 64,1 ± 9,7 70,1 ± 7,2 60,0 ± 8,7 < 0,001
Índice de massa corporal (Kg/m2) 29,7 ± 5,9 28,9 ± 5,13 30,3 ± 6,38 0,301
TFG (ml/min/1,73 m2) 70,0 (50,5-88,0) 47,0 (42,3-53,0) 85,0 (72,0 – 95,0) <0,001
≥ 65 anos 40 (50,6%) 22 (73,3%) 18 (36,7%) 0,002
Sexo feminino 47,0 (59,5 %) 18 (60,0%) 29 (59,2%) 1,000
Diabetes mellitus 27 (34,2%) 12 (40,0%) 15 (30,6%) 0,542
Dislipidemia 60 (78,9%) 23 (76,7%) 37 (80,4%) 0,916
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Teste t independente ou teste de Mann-Whitney.

O uso combinado de anti-hipertensivos foi evidenciado em 82,3% da amostra. Inibidores da Enzima Conversora de Angiotensina (IECA) e Bloqueadores de Receptor de Angiotensina (BRA) foram os mais utilizados. Dos pacientes em uso de diuréticos, nenhum usava diuréticos de alça. Os diuréticos utilizados foram tiazida, diuréticos semelhantes à tiazida, e diuréticos poupadores de potássio (Tabela 3).

Tabela 3. – Frequência, número de drogas anti-hipertensivas, e classes de anti-hipertensivos usados por todos os participantes do estudo, e por pacientes com e sem disfunção renal.

  Total (79 pacientes) n (%) Com DR (30 pacientes) n (%) Sem DR (49 pacientes) n (%)
Número de anti-hipertensivos
Um 14 (17,7) 02 (6,6) 12 (24,4)
Dois 24 (30,4) 10 (33,3) 14 (28,5)
Três 24 (30,4) 12 (40,0) 12 (24,4)
Mais de três 17 (21,5) 06 (20,0) 11 (22,4)
Classes de anti-hipertensivos
IECA/BRA 74 (93,7) 28 (93,3) 46 (93,8)
Diuréticos 55 (69,6) 20 (66,6) 35 (73,4)
BCC 42 (53,2) 20 (66,6) 22 (44,9)
Vasodilatadores 06 (7,6) 02 (6,6) 04 (66,7)
Betabloqueadores 21 (26,6) 10 (33,3) 11 (52,4)
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BRA: bloqueador de receptor de angiotensina; IECA: inibidores da enzima conversora de angiotensina; BCC: bloqueadores de canais de cálcio; DR: disfunção renal.

Os valores de pressão arterial sistólica e diastólica, determinados por medidas periféricas e centrais, foram similares entre os grupos. Não foram observadas diferenças de valore de DFM entre os grupos. Ainda, PAC, VOP e índice de aumento (IA) foram mais altos no grupo de pacientes com DR (Tabela 4).

Tabela 4. – Comparação de resultados bioquímicos, pressão arterial periférica, medida de Pressão Arterial Central (PAC), e dilatação fluxo mediada entre pacientes com e sem disfunção renal.

Exames Total Com DR Sem DR p
PAS periférica (mmHg) 137,0 (126,3–59,0) 146,3 (128,6–62,8) 135,5 (126,0–55,0) 0,208
PAD periférica (mmHg) 81,8±14,8 79,0±11,1 82,2±15,9 0,473
PAS central (mmHg) 112,0 (103,0-127,5) 112,5 (105,2-136,0) 112,0 (103,0-127,0) 0,410
PAD central 79,0 (70,0 – 91,5) 79,5 (69,3 – 90,3) 78,0 (71,0 – 93,0) 0,743
PPC (mmHg) 34,0 (29,0 – 40,0) 38,5 (32,0-47,0) 33,0 (27,5 – 37,0) 0,006
PWV (m/sec) 9,0 (8,6 – 10,2) 10,2 (9,2 – 11,9) 8,5 (7,7 – 9,5) <0,001
IA (%) 24,0 (16,0 – 31,5) 27,0 (21,1 – 34,0) 21,0 (14,5 – 29,0) 0,012
DFM (%) 8,7 (5,3 – 12,4) 9,2 (5,0 – 11,4) 8,4 (5,4 – 13,4) 0,671
Creatinina(mg/dL) 1,1 (0,9 – 1,3) 1,4 (1,2 – 1,6) 0,9 (0,8 – 1,0) <0,001
Ureia (mg/dL) 37,0 (29,0 – 45,0) 46,6 (39,0 – 58,8) 32,0 (25,5 – 71,5) <0,001
Albuminúria (mg/g) 12,0 (5,0 – 28,2) 9,2 (2,0 – 22,8) 17,5 (7,6 – 61,4) 0,065
Glicemia (mg/dL) 95,0 (87,5 – 105,5) 95,0 (86,0 – 100,0) 97,0 (92,0 – 109,0) 0,168
HG (%) 5,7 (5,4 – 6,05) 5,8 (5,5 – 6,3) 5,5 (5,3 – 6,0) 0,952
CT (mg/dL) 174,5 ± 39,6 178,9 ± 38,0 171,8 ± 40,7 0,444
HDL (mg/dL) 49,5 ± 15,0 52,2 ±16,4 47,8 ±13,9 0,211
LDL (mg/dL) 99,5 ± 33,4 98,5 ± 29,2 100,1 ± 35,9 0,839
Triglicerídeos (mg/dL) 126,0 (98,5–170,5) 116,5 (93,8– 56,0) 131,0 (108,0-171,0) 0,162
OPG (pmol/L) 20,6 (17,1- 24,9) 23,8 (20,7-30,2) 18,1 (3,8-21,0) <0,001
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Teste t ou teste de Mann-Whitney; IA: índice de aumento; PAS: pressão arterial sistólica; PAD: pressão arterial diastólica; HG: hemoglobina glicada; VOP: velocidade de onda de pulso; CT: colesterol total; HDL: lipoproteína de alta densidade; LDL: lipoproteína de baixa densidade; OPG: osteoprotegerina; PPC: pressão de pulso central; DFM: dilatação fluxo-mediada; DR: disfunção renal.

Os valores de ureia e creatinina foram, conforme esperado, mais altos nos pacientes com DR. OPG foi mais alto no grupo com DR. Todos os demais testes laboratoriais foram similares entre os grupos (Tabela 4).

Os valores de OPG aumentaram com a gravidade da albuminúria, mas sem significância estatística. Pacientes com DRC estágio 3ª ou 3b apresentaram valores de OPG mais altos (Tabela 5).

Tabela 5. – Comparação dos níveis de osteoprotegerina de acordo com albuminúria e classificação da Taxa de Filtração Glomerular (TFG).

  OPG p
Albuminúria (mg/dL)   0,126**
Estágio 1 19,8 (15,4- 23,7)  
Estágio 2 21,0 (18,6 – 30,6)  
Estágio 3 28,8 (21,9 – 29,7)  
Classificação da disfunção rena (mL/min/1,73m2)   < 0,001**
Estágio 1 18,8 (16,8-21,2)a  
Estágio 2 18,6 (15,7-20,7)a  
Estágio 3a 23,7 (20,9-30,7)b  
Estágio 3b 27,4 (21,8-29,3)b  
Classificação da disfunção renal (ml/min/1,73m2)   < 0,001*
Estágio 1 e 2 18,1 (13,8 – 21,0)  
Estágio 3a e 3b 23,8 (20,7 – 30,1)  
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TFG: taxa de filtração glomerular; OPG: Osteoprotegerina. *Mann-Whitney; **Kruskal-Wallis com teste post-hoc de Dunn. Letras iguais: sem diferença estatística; letras diferentes: com diferença estatística

Observou-se uma correlação positiva dos níveis de OPG com valores de pressão arterial sistólica, PAC, VOP e Aix. Não se observou correlação entre os níveis séricos de OPG e DFM (Tabela 6) (Figura Central).

Tabela 6. – Correlação entre osteoprotegerina e outras variáveis.

  Com DR Sem DR
  r p r p
TFG (CKD-EPI) (ml/min/1,73 m2) 0,248 0,086 -0,135 0,478
Pressão arterial  
PAS periférica (mmHg) -0,001 0,995 0,426 0,019
PAD periférica (mmHg) -0,101 0,492 0,286 0,126
Medida de Pressão Arterial Central
PAS central (mmHg) 0,005 0,972 0,409 0,025
PAD central (mmHg) -0,053 0,719 0,080 0,675
PPC (mmHg) 0,159 0,275 0,496 0,005
VOP (m/sec) -0,205 0,158 0,483 0,007
IA (%) 0,094 0,518 0,369 0,045
DFM (%) -0,002 0,164 -0,010 0,959
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Teste de correlação de Pearson ou de Spearman. CKD-EPI: Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration; TFG: taxa de filtração glomerular; IA: índice de aumento; PAS: pressão arterial sistólica; PAD: pressão arterial diastólica; VOP: velocidade de onda de pulso; CT: colesterol total; OPG: Osteoprotegerina; PPC: pressão de pulso central; DFM: dilatação fluxo mediada; DR: disfunção renal.

Figura Central. : Osteoprotegerina e Disfunção Vascular em Pacientes com Doença Renal Crônica Estágio 3 e em Pacientes sem Disfunção Renal: Estudo Caso-Controle.

Figura Central

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Osteoprotegerina e outras variáveis: principais achados; IA: índice de aumento; DFM: dilatação fluxo-mediada; OPG: osteoprotegerina; VOP: velocidade de onda de pulso; PPC: pressão de pulso central.

Discussão

O presente estudo avaliou diferentes parâmetros da dinâmica vascular em pacientes com DRC não dialítica e demonstrou alguns resultados importantes.

Primeiro, pacientes com DRC estágio 3 apresentaram valores mais altos de VOP, PPC, e IA em comparação aos controles, apesar de valores similares de pressão arterial entre os grupos. Rigidez arterial central é um dos melhores biomarcadores para estratificar o risco de DCV em paciente com doença renal em estágio terminal, principalmente aqueles que necessitam de diálise.10,11,29 Outros estudos também demonstraram rigidez arterial aumentada em pacientes com lesão renal incipiente.30-32 Portanto, rigidez arterial aumentada pode ser um fator importante na identificação do fenótipo de doença vascular na DRC.

Segundo, a OPG mostrou correlações fracas, mas significativas com os valores de pressão arterial periférica e central, e correlações moderadas com VOP, PPC e IA. Esses achados sugerem que uma rigidez arterial aumentada em pacientes com DRC estágio 3 (DR moderada) esteja relacionada à calcificação vascular na camada medial dos vasos. Estudos prévios demonstraram uma associação independente entre concentração sérica de OPG e o grau de rigidez vascular, medida por VOP em pacientes com vários estágios de DRC.33-36

No estudo KNOW-CKD, observou-se uma forte correlação entre VOP e idade. Além disso, a segunda variável com maior correlação com VOP foi a OPG em uma regressão multivariada de pacientes não dialíticos. Hyun et al. também encontraram uma correlação positiva entre os níveis de OPG e PPC. Ainda, os autores demonstraram que um aumento na OPG em 1 pmol/L levou a um aumento na VOP de 17,1 cm/segundo em média.34

No presente estudo, a OPG não se associou com albuminúria. No entanto, sabe-se que a albuminúria é um marcador de lesão endotelial, e estudos prévios demonstraram uma correlação entre OPG sérica e albuminúria, especialmente em pacientes com DM tipo 2.37,38 Tal correlação não foi detectada neste estudo, possivelmente devido ao nosso pequeno tamanho amostral e o pareamento de pacientes com DM, em que a albuminúria é mais frequente.

O incremento de cada 1pmol/L nos níveis séricos de OPG aumenta o risco de morte por DCV em 4% nos pacientes com DRC.39 Quanto mais alto o nível de OPG, maior a mortalidade por todas as causas em pacientes com DRC estágios 3-5.40,41Em nosso estudo caso-controle, não foi possível avaliar a associação direta da OPG com risco CV e mortalidade em pacientes com DRC. Contudo, a OPG é possivelmente um bom marcador precoce de disfunção vascular incipiente em pacientes com DRC moderada.

Terceiro, pacientes no grupo com DR não apresentaram valores mais altos de DFM (p=0,671) e não observamos uma correlação com OPG (0,959). A associação entre DFM e DRC foi mais prevalente nos pacientes com DRC avançada, DM e albuminúria, mesmo sem a presença de doença arterial coronariana estabelecida.6,42,43 Por outro lado, em pacientes com DRC em estágios menos avançados, os estudos são limitados e os resultados controversos.5,7,43No presente estudo, os valores de DFM foram similares entre os grupos, o que sugere que o dano endotelial pode intensificar somente em estágios mais avançados de DRC.

No estudo Hoorn,7 em que a avaliação da disfunção vascular em pacientes com DRC incipiente foi realizada por medida de biomarcadores laboratoriais – fator de Von Willebrand, molécula de adesão intercelular-1, e razão albumina/creatinina – observou-se uma correlação inversa desses marcadores com o grau de disfunção endotelial.7 Porém, essa mesma associação não foi repetida em outros estudos que avaliaram disfunção endotelial por meio de DFM em pacientes com DRC moderada.7,31 Vale mencionar que os marcadores avaliados no estudo Hoorn são também marcadores de hemostasia e trombose e, por isso, podem refletir esses processos e não a função endotelial.

No estudo de Iwamoto et al.,43 a disfunção endotelial foi encontrada em pacientes não dialíticos com DRC por vasodilatação induzida por nitroglicerina, que detecta aterosclerose pela avaliação da função do músculo liso vascular. Nossos resultados, em contraste, corroboram os resultados do The Framingham Heart Study, que também avaliou pacientes com DRC (estágio 3) e não mostrou correlação significativa positiva da disfunção endotelial (avaliada por DFM) com estágios menos avançados da DRC.5

Um estudo prévio mostrou que a associação da disfunção endotelial (medida pela DFM) em pacientes com DRC foi mais evidente em pacientes que não estavam tomando medicamentos anti-hipertensivos.44 Tal fato deve-se, provavelmente, a ações dos medicamentos, afetando a liberação de óxido nítrico e aumentando sua produção ou atividade, o que pode contribuir em um aumento de até dois pontos na porcentagem de DFM.45

A OPG é liberada principalmente por osteoblastos e células endoteliais. Essa molécula pode estar implicada na fisiopatologia da calcificação vascular e disfunção endotelial em pacientes com DRC.46 Importante mencionar que poucos estudos avaliaram a associação entre DFM e OPG em pacientes com DRC menos avançada. Yilmaz et al.47 encontraram uma associação independente entre OPG e DFM, mas somente 30,6% dos pacientes estavam em uso de IECA/BRA; 25% deles eram hipertensos. O estudo também incluiu pacientes com DRC em estágios mais avançados, diferentemente da população do nosso estudo.

A DFM pode não ser o método ideal para detectar alterações endoteliais precoces em pacientes com DRC. Ainda, a fisiopatologia das alterações endoteliais na DRC não é bem conhecida e pode ocorrer por diferentes vias, e não somente pela liberação de óxido nítrico. É possível que o alto risco CV encontrado nesses pacientes, mesmo nos estágios iniciais da DRC, esteja relacionado a outros mecanismos fisiopatológicos, tais como calcificação vascular, inflamação, e rigidez arterial. São necessários outros estudos prospectivos para melhor avaliar a relação entre DFM e os estágios da DRC.

Em resumo, os achados deste estudo podem estar diretamente relacionados à fisiopatologia da calcificação e à inflamação vascular na DRC incipiente. A calcificação da túnica íntima está mais relacionada à deposição de lipídios e à infiltração inflamatória, o que levaria à disfunção endotelial.48 Na túnica média, a calcificação está mais relacionada à transformação das células do músculo liso vascular em células similares a osteoblastos.16 É possível que, nesse estágio da DRC, a calcificação ocorra mais cedo na túnica média que na íntima vascular, o que explicaria os níveis mais altos de OPG e a rigidez arterial significativamente mais alta nesses pacientes. A doença aterosclerótica aumenta à medida que a TFG diminui. Além disso, mesmo nos pacientes com lesão renal incipiente, é possível que a disfunção endotelial e a inflamação exerçam um importante papel no desenvolvimento de doença aterosclerótica precoce.7

O estudo tem algumas limitações. Este é um estudo caso-controle conduzido em um único centro. O tamanho da amostra foi pequeno, com um número limitado de pacientes com DRC, representando uma população mais velha, mas com algumas diferenças em idade entre os grupos. O uso de anti-hipertensivos pode ter alterado a liberação de óxido nítrico e influenciado as medidas de DFM. Ainda, a disfunção endotelial foi avaliada usando somente um biomarcador, que pode não representar completamente a fisiopatologia da alteração endotelial na DRC. Outros estudos longitudinais são necessários para melhor compreender as correlações entre esses biomarcadores.

Conclusão

Encontramos níveis mais elevados de VOP, PPC, e IA e uma correlação moderada da OPG com VOP, PPC e IA em paciente com DRC estágio 3. Esses dados reforçam que a disfunção vascular já pode estar presente em pacientes com DR em estágios moderados.

Vinculação acadêmica: Este artigo é parte de dissertação de mestrado de Thalita de Oliveira Matos pela Universidade Federal de Goiás.

Aprovação ética e consentimento informado: Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética da Universidade Federal de Goiás sob o número de protocolo CAAE 4732421.7.0000.5078. Todos os procedimentos envolvidos nesse estudo estão de acordo com a Declaração de Helsinki de 1975, atualizada em 2013. O consentimento informado foi obtido de todos os participantes incluídos no estudo.

Fontes de financiamento: O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

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Osteoprotegerin and Vascular Dysfunction in Patients with Stage 3 Chronic Kidney Disease and Those without Renal Dysfunction: A Case-Control Study

Thalita de Oliveira Matos 1, Priscila Valverde de Oliveira Vitorino 2, Rogerio Orlow 3, Átila de Oliveira Melo 3, Diogo da Silva Amorim 3, Gleidson Junio Oliveira Sousa 3, Vanda Jorgetti 4, Ana Luiza Lima Sousa 3, Rodrigo Bezerra 5, Weimar Kunz Sebba Barroso 1

Keywords: Vascular Stiffness, Vascular Calcification, Osteoprotegerin, Vascular Endothelium, Cardiovascular Diseases, Chronic Renal Insufficiency

Abstract

Background

Osteoprotegerin (OPG) is a marker of vascular calcification and cardiovascular risk in patients with chronic kidney disease (CKD).

Objective

This study aimed to compare and correlate OPG values with flow-mediated dilation (FMD) and pulse wave velocity (PWV) measurements in patients in stage 3 CKD and those without renal dysfunction.

Methods

This case-control study was conducted in a specialized hypertension center in 2022. A total of 79 patients over 18 years of age participated in the study. The case group consisted of 30 patients with moderate renal dysfunction (CKD stage 3) and the control group included 49 individuals with glomerular filtration rate ≥ 60 mL/min/1.73 m2. The significance level adopted in the statistical analysis was 5%.

Results

Central pulse pressure (cPP), PWV, and augmentation index (AIx) were higher in patients with renal dysfunction. The serum OPG level positively correlated with peripheral and central systolic blood pressure, cPP, PWV, and AIx. Conversely, the serum OPG did not correlate with FMD.

Conclusions

OPG and PWV are possible biomarkers of vascular dysfunction that are altered in patients with moderate renal dysfunction. Despite limitations of this study, including that it was a case-control study conducted at a single center, it has the potential, as a proof of concept, to generate the hypothesis of OPG and PWV as biomarkers of early vascular damage in this population.

Introduction

Patients with chronic kidney disease (CKD) are at an increased risk for cardiovascular disease (CVD) due to traditional risk factors (RF), such as diabetes mellitus (DM), hypertension (HT), dyslipidemia (DLP), smoking, and age. This risk is also enhanced by non-traditional RF, such as low bone and mineral disorder, chronic inflammation, anemia, increased uremic toxins, endothelial nitric oxide depletion, accumulation of glycosylation end products, over-reactivation of the renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS), and oxidative stress. These RF potentiate the increased endothelial dysfunction, vascular calcification and osteogenesis found in patients with CKD.1,2

Endothelial dysfunction is associated with the development of CVD, and flow-mediated dilation (FMD) is the method used for its assessment. Although FMD is regarded as the gold standard,3,4 findings from studies in patients with CKD remain controversial, especially in those with less advanced stages of the disease.5-7

Another method used to identify early vascular damage is central blood pressure measurements (cBPM) and pulse wave velocity (PWV) analysis. Both measurements are good surrogate endpoints8 and independent predictors of CVD mortality in those with CKD.9-11 Every 1m/sec increase in PWV corresponds to a 15%-30% increase in the risk of cardiovascular (CV) death.12Moreover, an increase in central pulse pressure (cPP) to levels greater than 50 mmHg is associated with worsening of renal function and adverse CV outcomes.12-14

Vascular calcification is commonly found in patients with advanced-stage CKD.15 These patients present phenotypic changes that culminate in homeostatic disturbances of calcium, phosphorus, parathormone, and calcitriol, in addition to disorders related to bone metabolism and remodeling, with increased resorption and heterotopic calcification, especially vascular calcification.16,17

Vascular calcification is an active process in which there are alterations in the vessel matrix composition and phenotypic changes from smooth muscle cells to osteoblast-like cells, as well as the presence of osteogenesis modulating proteins and an imbalance between the stimulating and inhibiting factors of vascular calcification.17-19

Osteoprotegerin (OPG) is a glycoprotein of the tumor necrosis factor (TNF) superfamily that prevents the binding of the RANK-L to the receptor activator of nuclear factor kappa B (RANK), thereby inhibiting osteoclast activation. OPG is, therefore, believed to inhibit osteoclastogenesis, protect bone volume and bone mass, and inhibit vascular calcification.20 Circulating levels of OPG are elevated in patients who require dialysis and may be a strong predictor of vascular calcification at various stages of kidney disease.21-23

Vascular damage is possibly one of the determinants of high CV risk in patients with CKD. The detection of this damage in the early stages of the disease may contribute to the adoption of strategies with the potential to reduce CV and renal morbidity and mortality. This study aimed to verify the correlation of serum OPG with different degrees of vascular dysfunction in patients with CKD stages 3a and 3b versus those without renal dysfunction.

Methods

This is a case-control study that included patients from a hypertension referral center – Arterial Hypertension League at the Federal University of Goiás. The study included 79 participants with one or more CV RF. The participants were classified according to their renal function as determined by the glomerular filtration rate (GFR) estimated by the CKD epidemiology collaboration equation (2021). In this study, patients with a GFR <60 mL/min/1.73 m2 and ≥30 mL/min/1.73 m2 were classified as patients with CKD 3a and 3b, respectively. Subjects with CKD stage 3a have a GFR between 45 and 59 and those with stage 3b have a GFR between 30 and 44 mL/min/1.73 m2. Those with a GFR of ≥60 mL/min/1.73 m2 were classified as patients without renal dysfunction. The study was approved by the ethics committee of the Federal University of Goiás (FUG) general hospital (CAAE: 47327421.7.0000.5078).

Adults aged 18 years and older, with HT and with GFR ≥30 ml/min/1.73m2during regular follow-up in a HT referral center were included. The exclusion criteria included patients with CKD who required hemodialysis or peritoneal dialysis, patients with previous kidney transplantation; pregnant or postpartum women; patients diagnosed with cancer, those undergoing chemotherapy or radiotherapy, patients with a history of systemic autoimmune disease and on immunosuppressants, patients with advanced chronic hepatopathy (Child B and C), and those with previous CVD.

Prior CVD was defined as the presence of any of the following diagnoses: coronary disease (angina, acute myocardial infarction), heart failure, valvular heart disease, complex arrhythmias, obstructive peripheral arterial disease, aortic aneurysm, stroke, and atherosclerotic disease characterized by critical stenosis (>50%) in vascular beds. The diagnoses of HT, DM, and DLP were made based on the medical history recorded in the patient medical records and by the chronic and regular use of medications for the treatment of these diseases.

The groups of patients with or without renal dysfunction (RD) were defined following tests performed by a single laboratory. All patients with RD were recruited from the specialized referral center, and a control group of patients without RD (no RD), paired for the presence of DM and obesity was also included.

Participants underwent physical examinations and laboratory testing. Peripheral blood pressure (BP) was measured according to the technique recommended by the Brazilian Guidelines on Hypertension24 with an automated oscillometric device (Omron HBP-1100). Three consecutive measurements were taken with the patient in a sitting position, and the average of the last two measurements was recorded as the peripheral BP. At the same visit, blood was collected for biochemical tests and the cBPM and the FMD were also assessed (Table 1).

Table 1. – Tests used in the study for the assessment of risk factors for vascular dysfunction.

Exam Risk factor assessed
Osteoprotegerin Vascular calcification
Flow-mediated dilatation, albuminuria Endothelial function
Central blood pressure measurement/pulse wave velocity Vascular rigidity
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cBPM was performed using the standardized approach with the Dyna-MAPA-AOP device (Cardios, Brazil) by the oscillometric method. The method was applied according to the recommendations of the American Heart Association, 2015.8 The reference value for PWV for target organ damage was ≥10 m/s.

Laboratory testing included fasting glucose, glycated hemoglobin, lipid profile (total cholesterol and fractions), creatinine, urea, and albuminuria. Peripheral venous blood was drawn (approximately 30 mL) from the antecubital vein between 7 am and 9 am. All participants were required to fast for 12 hours. In addition, a 50 mL midstream urine sample was collected to evaluate for albuminuria.

Laboratory OPG evaluation was performed by collecting another 15 mL of blood. Each sample was centrifuged, and the supernatant was divided into two vials (2 mL Eppendorf) that were labeled and stored at -30oC. Samples that were hemolyzed or lipemic were discarded and recollected. Freeze/thaw cycles, which could cause erroneous results, were avoided.

Serum OPG level was determined using the sandwich ELISA technique (BioVendor, Czech Republic) following the manufacturer’s instructions. The essay uses an anti-OPG monoclonal antibody adhered to the plate to capture OPG in the serum. The captured OPG was detected by adding a second biotin-conjugated anti-OPG polyclonal antibody.

The evaluation of endothelial function by means of FMD was performed by a single trained examiner using the technique described by Celermajer et al. with a high-resolution ultrasound (US) device.25 The UNEX EF38G was used in the study, which has a robotic device that scans through the brachial artery in the patient’s arm automatically and uniformly, providing a more accurate assessment. It is currently the gold standard. The test was performed by inflating the cuff on the forearm to a pressure of 50 mmHg above systolic BP and maintained inflated for five minutes. Peak brachial artery diameter was measured by continuous, dynamic ultrasound assessment up to 180 seconds after deflation of the cuff.4 The risk for CVD is higher when the FMD <10%. In this study, the values higher than 10% were considered normal.26

To perform the cBPM and FMD, the patients were instructed to have a good night’s sleep the day before the exam, avoid drinks with caffeine 12 hours before the exam; avoid alcoholic beverages 12 hours before the exam, avoid smoking 6 hours before the exam, avoid physical exercises in the last 24 hours before the exam, rest for 20 minutes before the exam, continue existing medications, and fasting for at least 12 hours.4,26 Chart 1 summarizes the tests used in this study and the RF evaluated

Statistical analysis

An electronic form was constructed using REDCap27 and extracted for statistical analysis with JAMOVI, version 2.2.28 The Shapiro-Wilk test was used to verify the data distribution of the variables. Descriptive analysis was expressed with absolute and relative frequency for qualitative variables and with mean ± standard deviation or median and interquartile range for quantitative variables, according to the normality of the data. The significance level adopted in the statistical analysis was 5%. To constitute the sample, a sample calculation was carried out.

For a mean difference of 4.4 ± 2.1 pmol/L in OPG between patients in the first (4.9 ± 1.9 pmol/L) and fourth tertile (9.3 ± 4.0 pmol/L) a sample of 19 participants was obtained in each of the groups. Due to the risk of losing samples collected for OPG analysis or difficulties in performing FMD on a patient, we chose to increase our sample size to ensure that the study provides a meaningful sample.

For the comparative analysis between patients with and without RD, the chi-square test was used for qualitative variables and the independent t-test or Mann-Whitney test was used for quantitative variables. The comparative analysis of OPG according to the Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) guideline classification of CKD was done using Kruskal-Wallis with Dunn’s post-hoc test between patients of different CKD stages. Correlations of OPG with the other variables were analyzed using Pearson’s or Spearman’s correlation tests.

Results

Mean age of participants was 64.1±9.7 years. Patients with RD were older – 70.1±7.2 vs. 60.0±8.7 years (p <0.001) and had lower GFR values. Sex distribution between the groups was similar (Table 2). The RD group was composed of 30 patients and the NRD group was composed of 49 patients.

Table 2. – Sample description and comparison between patients with and without renal dysfunction.

  Total With dysfunction No dysfunction p
Age (years) 64.1 ± 9.7 70.1 ± 7.2 60.0 ± 8.7 < 0.001
Body mass index (kg/m2) 29.7 ± 5.9 28.9 ± 5.13 30.3 ± 6.38 0.301
GFR (mL/min/1.73 m2) 70.0 (50.5-88.0) 47.0 (42.3-53.0) 85.0 (72.0 – 95.0) <0.001
≥ 65 years old 40 (50.6%) 22 (73.3%) 18 (36.7%) 0.002
Female 47.0 (59.5 %) 18 (60.0%) 29 (59.2%) 1.000
Diabetes mellitus 27 (34.2%) 12 (40.0%) 15 (30.6%) 0.542
Dyslipidemia 60 (78.9%) 23 (76.7%) 37 (80.4%) 0.916
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Independent t-test or Mann-Whitney or chi-square test. GFR: glomerular filtration rate.

The use of combination antihypertensives was evidenced in 82.3% of the sample. Angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACEI) and angiotensin receptor blockers (ARB) were the most frequently used. Of the patients who were on diuretics, none was on loop diuretics. The diuretics used were thiazide, thiazide-like, and potassium sparing diuretics (Table 3).

Table 3. – Frequency, number of antihypertensive drugs, and antihypertensive classes used by all study participants, and by patients with and without renal dysfunction.

  Total (79 patients) n (%) With dysfunction (30 patients) n (%) No dysfunction (49 patients) n (%)
Number of antihypertensives
One 14 (17.7) 02 (6.6) 12 (24.4)
Two 24 (30.4) 10 (33.3) 14 (28.5)
Three 24 (30.4) 12 (40.0) 12 (24.4)
More than three 17 (21.5) 06 (20.0) 11 (22.4)
Classes of antihypertensives
ACEI/ARB 74 (93.7) 28 (93.3) 46 (93.8)
Diuretics 55 (69.6) 20 (66.6) 35 (73.4)
CCB 42 (53.2) 20 (66.6) 22 (44.9)
Vasodilators 06 (7.6) 02 (6.6) 04 (66.7)
b-blockers 21 (26.6) 10 (33.3) 11 (52.4)
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ARB: angiotensin receptor blockers; ACEI: Angiotensin-converting enzyme inhibitors; CCB: calcium channel blocker.

The systolic and diastolic BP values, both by peripheral and central measurements, were similar between the groups. No differences in FMD values were observed between the groups. Furthermore, cPP, PWV, and augmentation index (Aix) were higher in those in the RD group (Table 4).

Table 4. – Comparison of biochemistry results, peripheral blood pressure, central blood pressure measurement and DFM between those with and without renal dysfunction.

Exams Total With RD No RD p
Peripheral SBP (mmHg) 137.0 (126.3–59.0) 146.3 (128.6–62.8) 135.5 (126.0–55.0) 0.208
Peripheral DBP (mmHg) 81.8±14.8 79.0±11.1 82.2±15.9 0.473
Central SBP (mmHg) 112.0 (103.0-127.5) 112.5 (105.2-136.0) 112.0 (103.0-127.0) 0.410
Central DBP 79.0 (70.0 – 91.5) 79.5 (69.3 – 90.3) 78.0 (71.0 – 93.0) 0.743
cPP (mmHg) 34.0 (29.0 – 40.0) 38.5 (32.0-47.0) 33.0 (27.5 – 37.0) 0.006
PWV (m/sec) 9.0 (8.6 – 10.2) 10.2 (9.2 – 11.9) 8.5 (7.7 – 9.5) <0.001
Aix (%) 24.0 (16.0 – 31.5) 27.0 (21.1 – 34.0) 21.0 (14.5 – 29.0) 0.012
FMD (%) 8.7 (5.3 – 12.4) 9.2 (5.0 – 11.4) 8.4 (5.4 – 13.4) 0.671
Creatinine (mg/dL) 1.1 (0.9 – 1.3) 1.4 (1.2 – 1.6) 0.9 (0.8 – 1.0) <0.001
Urea (mg/dL) 37.0 (29.0 – 45.0) 46.6 (39.0 – 58.8) 32.0 (25.5 – 71.5) <0.001
Albuminuria (mg/g) 12.0 (5.0 – 28.2) 9.2 (2.0 – 22.8) 17.5 (7.6 – 61.4) 0.065
Blood glucose (mg/dL) 95.0 (87.5 – 105.5) 95.0 (86.0 – 100.0) 97.0 (92.0 – 109.0) 0.168
GH (%) 5.7 (5.4 – 6.05) 5.8 (5.5 – 6.3) 5.5 (5.3 – 6.0) 0.952
TC (mg/dL) 174.5 ± 39.6 178.9 ± 38.0 171.8 ± 40.7 0.444
HDL (mg/dL) 49.5 ± 15.0 52.2 ±16.4 47.8 ±13.9 0.211
LDL (mg/dL) 99.5 ± 33.4 98.5 ± 29.2 100.1 ± 35.9 0.839
Triglycerides (mg/dL) 126.0 (98.5–170.5) 116.5 (93.8– 56.0) 131.0 (108.0-171.0) 0.162
OPG (pmol/L) 20.6 (17.1- 24.9) 23.8 (20.7-30.2) 18.1 (3.8-21.0) <0.001
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t-test or Mann-Whitney test. Aix: augmentation index; FMD: measured flow dilation; BP: blood pressure; DBP: diastolic blood pressure; SBP: systolic blood pressure; cPP: central pulse pressure; GH: Glycated hemoglobin; PWV: pulse wave velocity; TC: total cholesterol; HDL: high density lipoprotein; LDL: low density lipoprotein; OPG: osteoprotegerin; RD: renal dysfunction.

The values of urea and creatinine were, as expected, higher in the RD group. OPG was higher in the RD group. All other laboratory tests were similar between the groups (Table 4).

The OPG values increased with albuminuria severity, although without statistical significance. Patients with stage 3a or 3b CKD had higher OPG values (Table 5).

Table 5. – Comparison of the osteoprotegerin level according to the albuminuria and GFR classifications.

  OPG p
Albuminuria (mg/dL)   0.126**
Stage 1 19.8 (15.4- 23.7)  
Stage 2 21.0 (18.6 – 30.6)  
Stage 3 28.8 (21.9 – 29.7)  
Classification of renal dysfunction (ml/min/1.73m2)   < 0.001**
Stage 1 18.8 (16.8-21.2)a  
Stage 2 18.6 (15.7-20.7)a  
Stage 3a 23.7 (20.9-30.7)b  
Stage 3b 27.4 (21.8-29.3)b  
Classification of renal dysfunction (ml/min/1.73m2)   < 0.001*
Stage 1 and 2 18.1 (13.8 – 21.0)  
Stage 3a and 3b 23.8 (20.7 – 30.1)  
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GFR: glomerular filtration rate; OPG: osteoprotegerin. *Mann-Whitney; **Kruskal-Wallis with Dunn posthoc test. Same letters - no statistical difference and different letters – with statistical difference.

There was a positive correlation of serum OPG levels with peripheral and central systolic BP, cPP, PWV, and Aix values. No correlation was found between the serum OPG level and FMD (Table 6) (Central Illustration).

Table 6. – The correlation between osteoprotegerin and other variables.

  No renal dysfunction With renal dysfunction
  r p r p
GFR (CKD-EPI) (ml/min/1.73 m2) 0.248 0.086 -0.135 0.478
Blood pressure  
Peripheral SBP (mmHg) -0.001 0.995 0.426 0.019
Peripheral DBP (mmHg) -0.101 0.492 0.286 0.126
Central blood pressure measurement
Central SBP (mmHg) 0.005 0.972 0.409 0.025
Central DBP (mmHg) -0.053 0.719 0.080 0.675
cPP (mmHg) 0.159 0.275 0.496 0.005
PWV (m/sec) -0.205 0.158 0.483 0.007
Aix (%) 0.094 0.518 0.369 0.045
FMD (%) -0.002 0.164 -0.010 0.959
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Pearson’s or Spearman’s correlation test. Aix: index augmentation. CKD-EPI: Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration; FMD: flow-mediated dilation; PWV: pulse wave velocity; DBP: diastolic blood pressure; SBP: systolic blood pressure; GFR: glomerular filtration rate; cPP: central pulse pressure.

Central Illustration. : Osteoprotegerin and Vascular Dysfunction in Patients with Stage 3 Chronic Kidney Disease and Those without Renal Dysfunction: A Case-Control Study.

Central Illustration

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Osteoprotegerin and other variables: main findings. Aix: augmentation index; FMD: flow-mediated dilation; OPG: osteoprotegerin; PWV: pulse wave velocity; BP: blood pressure; cPP: central pulse pressure.

Discussion

The present study evaluated different parameters of vascular dynamics in patients with non-dialytic CKD and demonstrated some important results.

First, patients in stage 3 CKD had higher values of PWV, cPP, and Aix compared to the controls, despite similar BP values between the groups. Central arterial stiffness is one of the best biomarkers to stratify the risk of CVD in patients with end stage renal disease (ESRD), especially those who require dialysis.10,11,29 Other studies have also demonstrated increased arterial stiffness even in patients with incipient kidney damage.31-32 Therefore, increased arterial stiffness may be an important factor in identifying the phenotype of vascular disease in CKD.

Second, OPG showed weak but significant correlations with peripheral and central BP values, and moderate correlations with PWV, cPP, and AIx. These findings suggest that increased arterial stiffness in patients with stage 3 CKD (moderate RD) is related to early vascular calcification in the middle layer of the vessels. Previous studies demonstrated an independent association between serum OPG and the degree of vascular stiffness, measured by PWV in patients with various stages of CKD.33-36

In the KNOW-CKD study, a strong correlation was found between PWV and age. Moreover, the second most correlated variable with OPV was OPG in a multivariate regression of non-dialysis patients. Hyun et al. also found a positive correlation between OPG and cPP levels. Furthermore, they demonstrated that an increase in OPG by 1 pmol/L, led to a raise in PWV by an average of approximately 17.1 cm/second.34

OPG was not associated with albuminuria in the present study. However, it is known that albuminuria is a marker of endothelial injury and previous studies have demonstrated a correlation between serum OPG and albuminuria, especially in patients with DM2.37,38 This association was not detected in this study, possibly because of our small sample size and the pairing of patients with DM, in which the finding of albuminuria is more frequent.

Every 1 pmol/L increase in serum OPG increases the risk of CV death by 4% in patients with CKD.39The higher the OPG level, the higher the all-cause mortality in patients with CKD stages 3-5.40,41In our case-control study, it was not possible to assess the direct association of OPG with CV risk and mortality. However, this is possibly a good early marker of incipient vascular dysfunction in patients with moderate CKD.

Third, patients in the RD group did not have higher FMD values (p =0.671) and a correlation with OPG was not detected (p =0.959). The association between FMD and CKD was more prevalent in patients with advanced CKD, DM, and albuminuria, even without the presence of established coronary artery disease.6,42,43 In contrast, in patients with CKD in less advanced stages, studies are limited and the results are controversial.5,7,43In the current study, the FMD values were similar between the groups, which suggests that endothelial damage may intensify only in more advanced stages of CKD.

In the Hoorn study,7 in which the assessment of vascular dysfunction in patients with incipient CKD was performed through the measurement of laboratory biomarkers: Von Willebrand factor, intercellular adhesion molecule-1, and albumin/creatinine ratio, there was an inverse correlation of these markers, and the degree of endothelial dysfunction.7However, this same association was not repeated in other studies that evaluated endothelial dysfunction by means of FMD in patients with moderate CKD.7,31Notably, the biomarkers evaluated in the Hoorn study are also markers of hemostasis and thrombosis, and thus, may reflect these processes other than endothelial function.

In the study by Iwamoto et al.,43 endothelial dysfunction was found in non-dialytic patients with CKD by means of nitroglycerin-induced vasodilation, which detects atherosclerosis by assessing the vascular smooth muscle function. Our findings, in contrast, corroborate with the findings of The Framingham Heart Study, which also evaluated patients with CKD (stage 3) and showed no significant positive correlation in endothelial dysfunction (assessed by FMD) with less advanced stages of CKD.5

A previous study showed that the association of endothelial dysfunction (measured by the FMD) in patients with CKD was more evident in patients who were not taking antihypertensive drugs.44 This is possibly due to the drug actions, affecting the release of nitric oxide and increasing its production or activity, which may contribute to an increase of up to two points in the % FMD value.45

OPG is released mainly by osteoblasts and endothelial cells. This molecule may be implicated in the pathophysiology of vascular calcification and endothelial dysfunction in patients with CKD.46Importantly, few studies have evaluated the association between FMD and OPG in patients with less advanced CKD. Yilmaz et al.47 found an independent association between OPG and FMD, but only 30.6% of patients were on ACEI/ARB; 25% of patients were hypertensive. The study also included patients in more advanced stages of CKD, differently from our study population.

FMD may not be an ideal way for detecting very early endothelial changes in patients with CKD. In addition, the pathophysiology of endothelial changes in CKD is not well known and may occur through several pathways, and not only through the release of nitric oxide. It is also possible that the high CV risk found in these patients even in the early stages of CKD may be related to other pathophysiological mechanisms, such as vascular calcification, inflammation, and arterial stiffness. Further prospective studies to better evaluate the relationship between FMD and various stages of CKD are warranted.

In summary, the findings of this study may be directly related to the pathophysiology of calcification and vascular inflammation in incipient CKD. Intima tunica calcification is more related to lipid deposition and inflammatory infiltration, which would lead to endothelial dysfunction.48In the tunica media, calcification is more related to the transformation of the vascular smooth muscle cells into osteoblastic-like cells.16 It is possible that in this stage of CKD, calcification occurs earlier in the tunica media than in the vascular intima, which would explain the higher OPG levels and the significantly higher arterial stiffness among these patients. Atherosclerotic disease increases as the GFR reduces. Also, even in patients with incipient renal damage, endothelial dysfunction, and inflammation may play an important role in the development of early atherosclerotic disease.7

The study has some limitations. It is a case-control study conducted in a single center. The sample size was small with a limited number of patients with CKD, representing an older population, but with some differences in age between the groups. The use of antihypertensive medications may have altered the endothelial nitric oxide release and influenced the FMD measurements. Moreover, endothelial dysfunction was assessed using only one biomarker, which may not fully represent the pathophysiology underlying the endothelial alteration in CKD. More longitudinal studies are needed to better understand the correlations among these biomarkers.

Conclusion

We found higher PWV, cPP, and Aix values and a moderate correlation of OPG with PWV, cPP, and AIx among patients with stage 3 CKD. These data reinforce that vascular dysfunction may be already present in patients with moderate stages of RD.

Footnotes

Study association: This article is part of the thesis of master submitted by Thalita de Oliveira Matos, from Universidade Federal de Goiás.

Ethics approval and consent to participate: This study was approved by the Ethics Committee of the Universidade Federal de Goiás under the protocol number CAAE 4732421.7.0000.5078. All the procedures in this study were in accordance with the 1975 Helsinki Declaration, updated in 2013. Informed consent was obtained from all participants included in the study.

Sources of funding: here were no external funding sources for this study.

Articles from Arquivos Brasileiros de Cardiologia are provided here courtesy of Sociedade Brasileira de Cardiologia

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