复合激光技术联合多点微量注射曲安奈德治疗烧伤患儿增生性瘢痕的效果

Abstract

目的

探讨脉冲染料激光（PDL）和超脉冲点阵二氧化碳激光（UFCL）联合多点微量注射曲安奈德治疗烧伤患儿早期红色增生性瘢痕的疗效。

方法

采用回顾性队列研究及自身前后对照方法。2019年2月—2020年12月, 湖南省人民医院（湖南师范大学附属第一医院）收治67例符合入选标准的烧伤后早期红色增生性瘢痕患儿, 其中男32例、女35例, 年龄1~12岁。患儿均采用复合激光技术（PDL和UFCL）联合曲安奈德治疗（以下简称联合治疗）, 间隔2个月后, 行第2次联合治疗。分别于首次联合治疗前和末次联合治疗后6个月, 由医师和患儿家属采用患者与观察者瘢痕评估量表（POSAS）评估患儿瘢痕情况。于末次联合治疗后6个月, 统计患儿家属对疗效的满意度并计算总体满意率。记录患儿治疗过程中的不良反应情况。对数据行配对样本t检验。

结果

末次联合治疗后6个月, 医师对患儿瘢痕的厚度、血管分布、色泽、表面粗糙度、质地、范围及总体评价的POSAS评分以及患儿家属对患儿瘢痕的颜色、疼痛程度、瘙痒程度、硬度、厚度、形状大小及总体评价的POSAS评分均明显低于首次联合治疗前（t值分别为17.32、16.73、15.00、14.91、19.62、28.74、29.83, 17.43、20.52、29.01、28.82、24.91、20.30、42.13, P < 0.01）。末次联合治疗后6个月, 分别有62（93%）、3（4%）、2（3%）名患儿家属对疗效表示非常满意、满意、较为满意, 总体满意率为97%（65/67）。末次联合治疗后6个月, 所有患儿创面均未出现瘢痕增厚、感染。

结论

复合激光技术联合多点微量注射曲安奈德治疗烧伤儿童早期红色增生性瘢痕可改善瘢痕的外观及质地, 减轻患儿瘢痕疼痛和瘙痒, 且不良反应少, 患儿家属对疗效满意度较高。

近几十年来, 激光和光疗技术成为瘢痕治疗的非手术热门技术, 并逐步为患者和瘢痕治疗医师所接受。本研究团队采用复合激光技术[即同期采用脉冲染料激光（PDL）和超脉冲点阵二氧化碳激光（UFCL）]治疗瘢痕, 其中PDL的特定波段被血红蛋白高选择性吸收, 可封闭瘢痕内血管, 减轻红斑症状, 同时UFCL利用局灶性光热作用原理增加Fb的凋亡和沉积胶原的降解, 刺激瘢痕组织启动再生修复程序来抑制瘢痕, 最终取得良好临床疗效, 并已发表一系列相关基础研究^[1-10]。糖皮质激素如曲安奈德、复方倍他米松、氢化可的松等是用于治疗增生性瘢痕的传统药物, 曲安奈德是一种人工合成的长效糖皮质激素, 具有很强的抗炎作用, 是目前治疗增生性瘢痕最常用的皮质激素类药物^[11]。对于儿童这一特殊群体, 早期创面愈合后瘢痕即开始增生增厚且症状明显。为在缩短治疗周期的同时改善症状, 本研究团队在基础研究取得良好结果的前提下, 采用复合激光技术联合曲安奈德治疗烧伤患儿早期红色增生性瘢痕并取得一定疗效。

1. 对象与方法

本回顾性队列研究符合《赫尔辛基宣言》的基本原则, 患儿家属同意在不泄漏患儿身份和隐私的前提下使用其病历资料进行分析研究。

1.1. 入选标准

纳入标准：门诊收治的接受复合激光技术联合多点微量注射曲安奈德治疗的烧伤后早期红色增生性瘢痕患儿, 年龄≤12岁, 瘢痕形成时间≥1个月且≤6个月, 瘢痕面积约60 cm²。排除标准：未能按期完成所有治疗或随访者。

1.2. 临床资料

2019年2月—2020年12月, 湖南省人民医院（湖南师范大学附属第一医院）门诊收治67例符合入选标准的烧伤后早期红色增生性瘢痕患儿, 其中男32例、女35例, 年龄1~12[4（3, 7）]岁, 瘢痕形成时间1~6（4.0±0.8）个月, 瘢痕面积（60.2±0.5）cm²、厚度（6.7±0.5）mm, 45例患儿瘢痕涉及部位为面颈部、22例患儿为前胸部。

1.3. 治疗方法

治疗前告知患儿家属复合激光技术联合多点微量注射曲安奈德治疗方法的基本技术原理、治疗过程、治疗后反应、治疗周期、注意事项和术后护理, 及曲安奈德属于糖皮质激素, 糖皮质激素在应用生理剂量（皮下注射, 一般1次2.5~5.0 mg）替代治疗时无明显不良反应, 其不良反应多发生在长期使用并超过药理剂量时, 且针对瘢痕患儿仅于肥厚增生部分微量使用。请患儿父母签署治疗知情同意书。所有治疗均由同一名医师操作。

清洁消毒瘢痕治疗区域, 首先采用PDL治疗仪（美国Candela公司, 波长595 nm）在无麻醉下对创面红色瘢痕及增生区域进行治疗, 治疗参数：光斑直径8~10 mm、脉冲宽度1.5~3.0 ms、能量密度6.0~8.0 J/cm², 激光扫描1遍, 整个治疗过程中光斑不重叠, 治疗完毕后以出现轻微紫癜反应为佳, 治疗完成后冷敷10 min。再在增厚的瘢痕区域涂抹复方利多卡因乳膏（北京紫光制药有限公司, 其中每克含丙胺卡因25 mg和利多卡因25 mg）, 保鲜膜包裹1 h。治疗时擦净表面麻醉药并以皮肤消毒液消毒3次, 再采用UFCL治疗仪（美国科医人医疗激光公司）对瘢痕整个增生区域进行UFCL治疗, 波长10 600 nm, 用Deep FX治疗模式扫描1次, 光斑不重叠, 能量40~50 mJ、频率300 Hz、密度5%, 光斑大小根据治疗区域大小设定。每次2种激光治疗总时长15~20 min。整个治疗过程中治疗手具与治疗部位垂直, 治疗后即可观察到治疗区域偶有点状渗血、渗液, 予以纱布按压3~5 min即可, 余治疗区域呈点状表皮气化剥脱状态, 瘢痕收缩、变平。待创面无渗血后即刻在瘢痕增生和挛缩牵扯区域内的增生肥厚处多点微量注射曲安奈德（浙江仙琚制药股份有限公司）, 注射2~4处, 每个注射点间隔约1 cm, 注射深度达瘢痕浅表层, 总量控制在0.1~0.2 mL（1~2 mg）, 以注射完毕后无渗出为佳。

首次联合治疗后, 间隔2个月, 行第2次联合治疗。治疗期间各治疗参数基本维持不变。

1.4. 治疗后创面处理

联合治疗后即刻创面不予以冷敷, 立即行湿润再生治疗, 严禁使用碘伏或皮肤消毒液清洗创面, 直到创面痂皮自然脱落（瘢痕平整区域一般治疗5~7 d点状痂皮脱落创面愈合, 瘢痕增生区域一般治疗10~15 d痂皮脱落创面愈合）, 痂皮自然脱落后再予以创面保湿2周, 保护新生皮肤。创面愈合过程中忌搔抓、碰压, 每次治疗后1个月内严格防晒, 预防色素沉着和红斑。

1.5. 评估指标

1.5.1. 瘢痕评分

分别于首次联合治疗前和末次联合治疗后6个月, 由医师和患儿家属采用患者与观察者瘢痕评估量表（POSAS）评估患儿瘢痕情况, 包括2个主要部分：医师观察者量表, 由1名瘢痕治疗临床经验丰富的副主任医师针对瘢痕厚度、血管分布、色泽、表面粗糙度、质地、范围及总体评价进行评分；患者量表, 由1名患儿家属（父母）代替评分, 与正常皮肤对比后, 对瘢痕颜色、疼痛程度、瘙痒程度、硬度、厚度、形状大小及总体评价进行评分, 单项指标得分为0~10分, 分数越高瘢痕越严重。

1.5.2. 疗效满意度

末次联合治疗后6个月, 每例患儿由1名患儿家属进行疗效满意度评价, 分为非常满意、满意、较为满意、不满意、非常不满意。总体满意率=（非常满意人数+满意人数）÷总人数×100%。

1.5.3. 不良反应

记录患儿首次联合治疗后至末次联合治疗后6个月的不良反应情况, 如感染、色素沉着、红斑红疹、瘙痒、瘢痕加重等。

1.6. 统计学处理

采用SPSS 23.0统计软件进行数据分析。计量资料数据均符合正态分布, 以x±s表示, 行配对样本t检验。P < 0.05为差异有统计学意义。

2. 结果

2.1. 瘢痕评分

末次联合治疗后6个月, 医师对患儿瘢痕的厚度、血管分布、色泽、表面粗糙度、质地、范围及总体评价的POSAS评分均明显低于首次联合治疗前（P < 0.01）。见表 1。

表 1.

医师针对67例烧伤后早期红色增生性瘢痕患儿采用复合激光技术联合曲安奈德治疗前后POSAS评分比较（分, x±s）

项目	首次联合治疗前	末次联合治疗后6个月	t值	P值
注：复合激光技术为脉冲染料激光+超脉冲点阵二氧化碳激光；POSAS为患者与观察者瘢痕评估量表
厚度	6.7±0.5	2.0±0.3	17.32	< 0.001
血管分布	8.5±0.3	1.8±0.5	16.73	< 0.001
色泽	3.2±0.7	1.8±0.6	15.00	< 0.001
表面粗糙度	6.7±0.4	2.5±0.9	14.91	< 0.001
质地	7.2±0.5	1.8±0.3	19.62	< 0.001
范围	7.8±0.8	2.5±0.6	28.74	< 0.001
总体评价	8.5±0.3	2.8±0.6	29.83	< 0.001

末次联合治疗后6个月, 患儿家属对患儿瘢痕的颜色、疼痛程度、瘙痒程度、硬度、厚度、形状大小及总体评价的POSAS评分均明显低于首次联合治疗前（P < 0.01）。见表 2。

表 2.

患儿家属针对67例烧伤后早期红色增生性瘢痕患儿采用复合激光技术联合曲安奈德治疗前后POSAS评分比较（分, x±s）

项目	首次联合治疗前	末次联合治疗后6个月	t值	P值
注：复合激光技术为脉冲染料激光+超脉冲点阵二氧化碳激光；POSAS为患者与观察者瘢痕评估量表
颜色	8.7±0.6	1.5±0.3	17.43	< 0.001
疼痛程度	7.5±0.8	1.8±0.6	20.52	< 0.001
瘙痒程度	8.2±0.3	1.5±0.4	29.01	< 0.001
硬度	7.7±0.4	2.0±0.9	28.82	< 0.001
厚度	7.2±0.6	1.8±0.6	24.91	< 0.001
形状大小	7.3±0.5	2.5±0.5	20.30	< 0.001
总体评价	8.8±0.5	2.6±0.4	42.13	< 0.001

2.2. 疗效满意度

末次联合治疗后6个月, 分别有62（93%）、3（4%）、2（3%）名患儿家属对疗效表示非常满意、满意、较为满意, 无不满意或非常不满意, 总体满意率为97%（65/67）。

2.3. 不良反应

3例患儿首次联合治疗后4~5 d创面出现小红疹和瘙痒, 无疼痛, 考虑为保湿药物过敏所致, 予以金霉素软膏替换涂抹创面后改善, 无色素沉着等不良反应；2例患儿末次联合治疗后6个月随访见局部褐色色素沉着, 考虑为未严格防晒所致, 告知患儿家属治疗后1个月应严格防晒, 按期来院复诊予以色素沉着激光治疗后好转；末次联合治疗后6个月随访所有患儿创面均未出现瘢痕增厚、感染。

2.4. 典型病例

例1  男, 4岁, 颏、颈、前胸部沸水烫伤创面愈合后2个月, 增生性瘢痕色红、表面凹凸不平、质地硬并瘙痒, 面积58.0 cm², 厚度6.5 mm。PDL治疗参数如下：光斑直径10 mm、脉冲宽度1.5 ms、能量密度7.5 J/cm²。UFCL治疗参数如下：能量40 mJ、频率300 Hz、密度5%。于瘢痕增厚和颈部挛缩处多点微量注射曲安奈德, 注射量为每个点0.1 mL（约1 mg）。首次联合治疗前, 患儿的POSAS医师评分中瘢痕厚度6分、血管分布9分、色泽8分、表面粗糙度7分、质地8分、范围7分、总体评价8分；患儿家属评分中瘢痕颜色9分、疼痛程度6分、瘙痒程度8分、硬度8分、厚度6分、形状大小7分、总体评价8分。末次联合治疗后6个月, 患儿的POSAS医师评分中瘢痕厚度2分、血管分布1分、色泽1分、表面粗糙度2分、质地2分、范围3分、总体评价2分；患儿家属评分中瘢痕颜色1分、疼痛程度1分、瘙痒程度2分、硬度2分、厚度2分、形状大小3分、总体评价2分。治疗过程中无不良反应。末次联合治疗后6个月, 患儿家属对疗效表示非常满意。见图 1。

图 1.

采用脉冲染料激光和超脉冲点阵二氧化碳激光联合多点微量注射曲安奈德治疗例1患儿颏、颈、前胸部沸水烫伤创面愈合后早期红色增生性瘢痕。1A.首次联合治疗前, 瘢痕色红, 凹凸不平伴颈部牵扯；1B.末次联合治疗后6个月, 瘢痕平, 颜色接近周围正常肤色, 颈部牵扯明显好转

例2  男, 3岁, 右耳前沸水烫伤后瘢痕形成3个月, 增生性瘢痕色红、表面凹凸不平、质地硬且瘙痒, 面积25.0 cm², 厚度7.5 mm。PDL治疗参数如下：光斑直径10 mm、脉冲宽度1.5 ms、能量密度为8.0 J/cm²。UFCL治疗参数如下：能量45 mJ、频率300 Hz、密度5%。于瘢痕增厚处多点微量注射曲安奈德, 注射量为每个点0.1 mL（约1 mg）。首次联合治疗前, 患儿的POSAS医师评分中瘢痕厚度8分、血管分布8分、色泽7分、表面粗糙度7分、质地8分、范围6分、总体评价8分；患儿家属评分中瘢痕颜色8分、疼痛程度5分、瘙痒程度6分、硬度8分、厚度7分、形状大小7分、总体评价8分。末次联合治疗后6个月, 患儿的POSAS医师评分中瘢痕厚度2分、血管分布1分、色泽1分、表面粗糙度2分、质地2分、范围3分、总体评价2分；患儿家属评分中瘢痕颜色1分、疼痛程度1分、瘙痒程度2分、硬度2分、厚度2分、形状大小3分、总体评价2分。治疗过程中无不良反应。末次联合治疗后6个月, 患儿家属对疗效表示非常满意。见图 2。

图 2.

采用脉冲染料激光和超脉冲点阵二氧化碳激光联合多点微量注射曲安奈德治疗例2患儿右耳前沸水烫伤后早期红色增生性瘢痕。2A.首次联合治疗前, 瘢痕色红, 增厚并凹凸不平；2B.末次联合治疗后6个月, 瘢痕平, 颜色接近周围正常肤色

3. 讨论

儿童烧伤后创面修复过程痛苦, 且深度烧伤愈合后增生性瘢痕严重影响患儿心理创伤和生长发育^[12-13]。目前光电治疗为预防增生性瘢痕的主要手段, 越来越多报道儿童烧伤后增生性瘢痕的治疗即创面愈合后开始激光干预治疗^[14-17]。在创面愈合过程中的炎症反应阶段, 局部因素可使血管内皮细胞功能障碍, VEGF异常表达可促进病理性的血管形成^[18-19]。因此在早期红色增生性瘢痕治疗中, 应避免炎症反应过重、减少新生血管化的刺激因素、降低VEGF的水平, 以减少病理性血管的形成。糖皮质激素抑制增生性瘢痕的原理在于其可抑制Fb过度增殖和胶原合成减少。而曲安奈德注射液又是应用最广泛、具有抗炎功效的糖皮质激素, 它通过阻碍胶原α-肽链脯氨酸羟化酶的形成从而避免胶原合成, 使大量胶原酶被Fb所释放, 胶原被降解, 除此之外, 它对IL等细胞因子的分泌有抑制作用, 从而可以干扰瘢痕增生^[20-21]。

本研究团队选择复合激光技术以提高治疗早期红色增生性瘢痕患儿的效果, 患儿POSAS各项评分均明显改善、疗效良好。考虑原因为早期红色增生瘢痕组织中持续存在增多的微血管、Fb、胶原沉积及炎症细胞^[22-24], PDL选择性封闭瘢痕中增多的微血管, 同时UFCL的热能促进分解沉积的胶原、Fb凋亡并减少VEGF的表达, 从而减少血管再生的可能性, 曲安奈德可以调节VEGF、TGF-β₁、碱性FGF的表达, 抑制核因子κB炎症信号通路的过度激活和炎症因子的过度释放, 从而抑制微血管的扩张^[25-29]。增生性瘢痕中胶原含量和微血管密度呈正相关, 因此在瘢痕的治疗中抑制微血管的增生, 可提高疗效^[30-31]。本研究团队通过兔耳增生性瘢痕模型研究显示单纯传统注射曲安奈德效果欠佳, 可能与药效维持时间、注射手法注射层次、用量不均并药物残留瘢痕内难以吸收有关, 单纯传统注射曲安奈德治疗增生性瘢痕, 其复发率高达50%^[10]。多点微量注射的优势在于减少药物总量的使用, 注射后无渗出, 仅用于增生和挛缩部位, 可减轻注射的疼痛刺激, 缓解患儿的心理恐惧, 无药物残留, 且未观察到组织萎缩、血管扩张、瘢痕增厚、感染等不良反应的发生。本研究中患儿家属对疗效无不满意, 总体满意率为97%（65/67）。

因瘢痕患儿家属不接受无治疗对照, 本研究为单组病例自身前后对照, 且为回顾性分析研究, 故存在一定的局限性。另外, 未来可进一步将复合激光技术联合其他减少胶原合成、减少新生血管的药物进行前瞻性随机对照试验加以探讨。

综上所述, 复合激光技术联合多点微量注射曲安奈德治疗早期红色增生性瘢痕患儿, 可改善患儿瘢痕的外观及质地, 缩短治疗周期, 减轻患儿瘢痕疼痛和瘙痒, 且患儿家属对疗效满意度较高, 不良反应少, 有效性和安全性较高, 值得临床推广应用。