自身免疫病相关性溃疡的临床特点及诊疗研究进展

Abstract

Studies have shown that autoimmune disease (AID)-related ulcers are disease complications that lead to serious poor prognosis such as infection and disability. It is difficult to make a clear diagnosis and there are contradictions between the applications of immunosuppressive therapy and anti-infectious therapy. Improper diagnosis and immunosuppressive therapy can easily delay the timing of anti-infectious therapy and surgery for patients, which bring adverse effects on the prognosis of patients. This paper reviews the concept, clinical characteristics and treatment suggestions of each subtype of AID-related ulcers, in order to provide more ideas for AID-related ulcers' clinical diagnosis and treatment.

自身免疫病（autoimmune disease，AID）是指机体对自身抗原发生免疫反应而导致自身组织损害所引起的疾病，其中皮肤作为人体最大的结缔组织器官所遭受的损害是AID最常见的临床表现，AID相关性溃疡属于AID皮肤受累表现的严重类型^[1]。因AID相关性溃疡可来源于原发病疾病活动，也可由感染、外伤等继发性因素引发，临床诊断难度大，治疗上存在溃疡抗感染治疗与原发病免疫抑制治疗的矛盾，并可对患者造成感染、残疾等不良预后结果，因此是AID领域诊疗的重点和难点^[2-3]。近年来，关于AID相关性溃疡的临床研究表明，明确溃疡病因和诊断并加强治疗上的多学科合作是改善该类患者预后的关键。本文通过查阅、总结及提炼相关文献，概述AID相关性溃疡的临床特点与诊疗难点，并对其临床处置提出可行性建议。

1. AID相关性溃疡临床特点

目前认为，AID的发病机制是自身免疫耐受机制崩溃，异常自身抗原激活免疫细胞，从而产生病理性的自身抗体，自身抗体攻击含有相同自身抗原的组织导致AID的发生发展，使组织器官出现持续的病理性炎症性损害^[4-5]。皮肤是人体组织中结缔组织和血管含量最丰富的器官之一，自身免疫反应将导致皮肤结缔组织出现血管炎、组织黏液样水肿、纤维蛋白样变性和炎症细胞浸润，最终导致AID相关性溃疡的发生^[6]。上述病理基础和组织基础导致皮肤成为最容易受到自身免疫炎症反应攻击的器官，且AID相关性溃疡具有易患性、反复发作性和难愈性。AID相关性溃疡根据AID的类型进行分类，其相应的临床特点如下。

1.1. 类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）相关性溃疡的临床特点

RA是一种免疫介导的慢性炎症性疾病，主要影响关节。作为一种系统性受累的AID，皮肤受累是RA常见的临床表现，约40%的RA患者会出现皮肤病变^[7]。研究显示，RA相关性溃疡多发生于小腿胫前，发病率约占RA皮肤病变的10%，且多与RA血管炎所致的静脉及动脉溃疡相关，同时RA相关性溃疡也是RA疾病活动的征象^[8-9]。另外，雷诺综合征及坏疽性脓皮病也可导致RA患者出现溃疡^[10]。值得注意的是，Felty综合征作为RA的一种特殊临床亚型，可同时出现RA、血小板减少、脾大、大颗粒淋巴细胞白血病及溃疡，在确诊RA后，还需要通过临床表现和组织学检查早期识别Felty综合征，从而进行个体化治疗^[11]。目前，随着生物制剂在RA治疗中的大规模应用，已有学者提出，生物制剂，尤其是TNF-α抑制剂可引起多种皮肤不良反应，也可以导致溃疡的发生，需要医师在使用中注意^[12]。对于老年RA患者，还应尤其注意RA引发的长期卧床及活动受限所致的腰骶部溃疡^[13]。

1.2. 系统性红斑狼疮（systematic lupus erythematosus，SLE）相关性溃疡的临床特点

SLE作为一种以血液中出现抗核抗体为特征性表现、累及多器官多系统的结缔组织病，会使80%~90%的患者皮肤受累^[14]。在红斑狼疮相关性皮肤病变的Gilliam分类中，下肢溃疡被归入红斑狼疮非特异性皮肤病变，且被认为是红斑狼疮界面性皮炎的组织病理学表现；下肢溃疡与SLE的疾病活动相关，易出现于踝、胫前、骶尾部，溃疡可达浅筋膜层或更深层，反复发作，长期不愈^[15-16]。近年来，有学者提出，在治疗SLE的过程中，长期使用糖皮质激素可引发皮肤和皮下组织的非血管性坏死，该种坏死也是导致SLE相关性溃疡的重要原因，因此需要更加强调SLE达标治疗的重要性，减少长期应用糖皮质激素治疗引发的不良反应^[17]。一项拉丁美洲地区的队列研究显示，在449例出现SLE相关性皮肤血管炎的患者中，有14.9%的患者出现原发性的溃疡，30.2%的患者出现继发于盘状红斑等特异性红斑狼疮皮肤病变的溃疡^[18]，提示SLE相关性皮肤血管炎也可作为SLE患者出现溃疡的高危因素，同时也不能忽视继发于SLE导致的其他皮肤病变的溃疡的发生。

1.3. 系统性血管炎相关性溃疡的临床特点

系统性血管炎是一组以血管壁炎症为主要临床表现的AID，根据受累血管大小分为大血管炎、中等动脉血管炎、小血管炎和变异血管炎。中等动脉血管炎和变异血管炎患者溃疡常见，而大动脉炎患者很少出现溃疡^[19]。结节性多动脉炎（periarteritis nodosa，PAN）作为一种少免疫复合物沉积的中等动脉血管炎，可根据临床表现将其分为2型：系统受累的PAN和皮肤受累的PAN；在PAN患者中，约有44%的患者出现溃疡，溃疡出现部位和累及深度不定，与疾病活动相关，另在系统受累的PAN患者中出现溃疡的患者病死率更高^[20-22]。贝赫切特综合征是一种以口腔、生殖器及溃疡为主要临床表现的慢性变异血管炎，贝赫切特综合征相关性溃疡被认为是血管壁炎症的特征性临床表现，为诊断贝赫切特综合征的必备特征。贝赫切特综合征相关性溃疡多出现于男性的阴囊阴茎，女性的外阴、阴道黏膜处，为局部多发性浅溃疡，与贝赫切特综合征疾病活动相关^[23]。研究报道，与贝赫切特综合征相关性口腔溃疡相比，贝赫切特综合征相关性外阴溃疡更易呈痛性，更易形成瘢痕，更少复发^[24-25]。有个案报道显示，妊娠将导致贝赫切特综合征相关性溃疡和生殖器溃疡复发，并使贝赫切特综合征迅速恶化^[26]。

1.4. 原发性干燥综合征（primary sjögrens syndrome，pSS）相关性溃疡的临床特点

pSS是一种自身免疫性外分泌腺炎症，约80%的pSS患者出现不同程度的皮肤受累，pSS相关性皮损多发于下肢，以紫癜、荨麻疹损害为主，出现pSS相关性皮损的患者中约8%的患者有pSS相关性溃疡^[27]。pSS相关性溃疡主要继发于pSS相关性血管炎，与类风湿因子以及抗ssa/ssb抗体相关，1/3的pSS相关性血管炎患者冷球蛋白阳性，组织病理学检查显示，90%的pSS相关性血管炎为白细胞碎屑性血管炎，主要累及小血管^[28]。pSS相关性血管炎可表现为一次发作或反复发作，由pSS相关性血管炎引发的pSS相关性溃疡深浅不一，主要发生于四肢，易合并感染^[29-30]。

1.5. 皮肌炎相关性溃疡的临床特点

皮肌炎是一种以皮肤和肌肉受累为主要表现的多系统受累的AID。研究报道，皮肌炎中的溃疡类型多变，没有典型的临床特征，以坏死性、溃疡性的皮肤血管炎或皮损为主要临床表现，多发生在肘窝、腘窝等皮肤张力大的部位，与皮肌炎其他皮损如Holster征常并存，深度较浅，较少合并感染^[31-32]。与上述一般皮肌炎相关性溃疡临床特点不同的是，抗黑色素瘤分化相关基因5抗体阳性的皮肌炎相关性溃疡更加常见且病情更严重：在这一皮肌炎亚型中，高达82%的病例出现溃疡，溃疡通常深达筋膜层，可出现皮肤穿孔或角化过度，溃疡往往伴随着严重的疼痛。该亚型的溃疡可出现明显的部位倾向性，如Gottron丘疹诱发的溃疡易出现在肘部和膝关节。在抗黑色素瘤分化相关基因5抗体阳性皮肌炎相关性溃疡中，在被阳光照射部位出现的溃疡较为少见，如胸部、背部和手臂。需要指出的是，位于指腹周围区域的溃疡与抗黑色素瘤分化相关基因5抗体阳性高度相关^[33]。此外，在抗黑色素瘤分化相关基因5抗体阳性皮肌炎的患者中，严重的皮肌炎相关性溃疡是快速进展性间质性肺病的强预测因子，也是该型患者重症倾向和残疾的重要预测因素^[34]。

1.6. 系统性硬化相关性溃疡的临床特点

系统性硬化是一种累及皮肤和内脏的严重的多系统结缔组织病，预后较差。系统性硬化相关性皮肤病变分期为炎症水肿期和纤维化期。纤维化期系统性硬化相关性皮肤病变组织变薄萎缩，易导致系统性硬化相关性溃疡，且多出现于创伤部位，如掌指关节、近端指间关节和肘关节。尤其是上述关节因皮肤硬化挛缩导致关节活动受限时，系统性硬化相关性溃疡可表现为点状浅溃疡和指尖凹陷的小溃疡，出现在32%~58%的系统性硬化患者中，且与疾病活动或持续不缓解相关^[35]。一项队列研究指出，系统性硬化相关性溃疡是系统性硬化患者的一个重大疾病负担，会导致机体功能损害和降低患者生活质量^[36]。系统性硬化相关性溃疡同样也可继发于潜在的血管炎症或组织缺血，发生在踝关节或下肢的不常见部位的系统性硬化相关性溃疡偶尔继发于系统性硬化相关性大血管闭塞性疾病或静脉疾病^[37]。

1.7. 其他AID相关性溃疡的临床特点

在抗磷脂综合征、成人斯蒂尔病、坏疽性脓皮病及炎症性肠病等其他的AID患者中也可出现AID相关性溃疡，这多与局部血管炎、外伤或感染相关，需要风湿免疫科及消化内科医师对患者详细地采集病史及细致地进行体格检查并配合烧伤外科医师进行诊疗^[38]。在能引起溃疡的其他AID中，需要特别引起注意的是坏疽性脓皮病。坏疽性脓皮病常常合并其他AID，如炎症性肠病、RA、系统性血管炎等，坏疽性脓皮病相关性溃疡为复发性、疼痛性及坏死性深溃疡。近年来也有大血管炎、滑膜炎-痤疮-脓疱病-骨肥厚-骨髓炎综合征合并坏疽性脓皮病的报道，并发的坏疽性脓皮病相关性溃疡多出现于下肢或躯干，面积大且溃疡面深，需要行激素治疗^[39]。

2. AID相关性溃疡临床处置建议

尽管目前尚无针对AID相关性溃疡的临床诊疗指南，但究其发病机制及临床特点，AID相关性溃疡临床处置的重点和难点可总结为：由于AID多器官多系统受累的疾病特点，患者容易出现贫血、低蛋白血症、营养不良等导致溃疡不愈合的高危因素，且治疗过程中患者常因使用糖皮质激素和免疫抑制剂而出现溃疡局部合并感染等情况；因此，AID患者溃疡的治疗需要多学科协作。

2.1. AID原发病治疗

既往已有数个研究报道，AID相关性溃疡的流行病学特点与AID本身的流行病学特点十分相似，且溃疡多与自身免疫反应所致的局部血管炎或皮肤组织损伤相关^[40-41]，因此控制疾病活动度使原发病达到临床缓解或低疾病活动度，对溃疡的治疗十分重要。虽然理论上应用糖皮质激素可能带来诸如皮肤变薄易受外伤、蛋白质分解代谢增强、创面愈合延迟、血糖升高、诱发感染等风险^[42]，但是糖皮质激素的应用对于活动性AID的治疗仍然十分重要，因此对于活动期疾病患者合并溃疡时是否应用糖皮质激素治疗往往成为两难选择。但是，欧洲抗风湿病联盟在2017年推出的针对系统性硬化的治疗指南^[43]仍然推荐对处于疾病活动期的溃疡应用糖皮质激素治疗。一项队列研究报道，处于疾病活动期的AID患者应用糖皮质激素后，50%以上的患者溃疡经保守治疗即可好转或直接愈合^[40]。因此，在处于疾病活动期的AID患者中，原发病的发生发展可能更多与溃疡相关，而目前尚无证据证明糖皮质激素的应用会促进溃疡发生；相反，糖皮质激素可以通过控制病理性免疫反应，促进溃疡的愈合。糖皮质激素在处于疾病活动期的AID患者中的应用引出的另一个问题是针对已经出现溃疡感染的患者，是否要继续应用糖皮质激素控制疾病活动。有研究指出，中小剂量的糖皮质激素不会增加疾病活动期的AID患者出现感染的风险^[44]。在疾病活动期的AID合并溃疡感染的患者中，通过加强伤口的清创换药等处理，联合合理剂量的激素应用，有利于溃疡的好转和愈合^[40]。因此，在处于疾病活动期的AID患者中，合理地使用糖皮质激素对于溃疡的治疗至关重要。

AID原发病治疗的重要部分是免疫抑制剂、慢作用抗风湿药和生物制剂的应用。目前研究显示，由于免疫抑制剂和缓解病情抗风湿药（disease modifying anti-rheumatic drugs，DMARD）的应用对器官和组织的指向性较强，因此部分免疫抑制剂，如甲氨蝶呤等，可能对皮肤组织的修复产生抑制作用，应在尽量控制这部分抑制作用的前提下，合理使用免疫抑制剂控制原发病活动^[45]。近年来，部分学者在临床实践中观察到部分药物对于特定疾病引发的溃疡，相较于其他免疫抑制剂，可能有更佳的疗效，如他克莫司和西罗莫司局部应用可能可以促进RA相关性溃疡的愈合^[46]，秋水仙碱的应用对无周围感觉神经病变的皮肤受累PAN的治疗可达到良好的利益-风险平衡^[47]，但这些结论证据等级都不是很高。生物制剂，如CD20单抗、TNF-α抑制剂等，对于某些AID相关性溃疡的治疗收益也得到证实，如RA引发的溃疡；另外，有专家建议，可将生物制剂作为抢救性的治疗措施应用于坏疽性脓皮病引发的溃疡^[48]。

2.2. 外科治疗

大面积或伴有深部组织外露的AID相关性溃疡仅通过清创换药等保守治疗往往需要很长时间方可愈合，甚至无法愈合，而长时间的治疗将增加患者出现感染及其他并发症的风险^[49]。对于这类溃疡，在平衡好控制病情与创面修复的情况下，手术治疗是最佳选择。此时，针对疾病活动期的AID所致的大面积溃疡，尤其是溃疡合并感染的情况下，内外科医师的考量点往往不同，内科医师认为，此时进行手术治疗存在感染扩散使疾病陷入恶性循环的风险，因此可能会选择长期的保守治疗而错失手术治疗的时机。因此在这种情况下应加强内外科医师间的沟通和协作。根据研究报道，此时的内外科协作治疗应做到在尽可能控制AID疾病活动的前提下，结合患者情况及特点进行术式选择，注意选择简单、有效、不带来太大的新的损伤、对血管条件要求不高的术式；尽量选择有效又对手术后组织修复影响较小的免疫抑制剂或DMARD^[50]。在手术方式的选择上，自体皮片移植是目前使用最多的且成功率较高。对于因RA行动不便导致的腰骶部溃疡治疗，应在考虑控制处于疾病活动期的原发病的基础上结合压力性损伤的治疗原则进行^[51]。

3. 总结与展望

目前，AID相关性溃疡的诊疗仍然是AID疾病诊疗中的重点和难点。临床医师应充分认识AID相关性溃疡的临床特点，不同AID引发的溃疡有很强的异质性，且AID原发病所引发的继发性溃疡也值得注意，如继发于RA的腰骶部溃疡、继发于SLE盘状红斑的溃疡等。治疗方面，AID相关性溃疡治疗仍以控制原发病疾病活动度、防治并发症为主，外科治疗为辅，新治疗方法及生物制剂的出现为AID相关性溃疡的治疗提供了新思路，但证据等级不足仍需要进一步的临床试验研究证实。

总之，加深对AID相关性溃疡的临床特点和治疗的认识有助于更好地确定该部分患者的诊断和治疗目标。无论是来源于原发病还是来源于并发症的溃疡，都需要明确的疾病认识以及内外科医师的沟通与协作，定期评估溃疡局部情况和AID疾病活动度，局部与全身评估相结合，及时调整治疗方案，寻找控制病情与创面修复的平衡点。

Funding Statement

吉林省直卫生专项（JLSWSRCZX2020-0038）

Jilin Provincial Health Special Project (JLSWSRCZX2020-0038)