Real-world cost-effectiveness analysis of thymoglobulin versus no induction therapy in kidney transplant recipients at low risk of graft loss

Adrieli Barros Bessa; Marina Pontello Cristelli; Claudia Rosso Felipe; Renato Demarchi Foresto; Marcelo Cunio Machado Fonseca; Jose Medina Pestana; Helio Tedesco-Silva

doi:10.1590/2175-8239-JBN-2024-0060en

. 2024 Dec 20;47(1):e20240060. doi: 10.1590/2175-8239-JBN-2024-0060en

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Real-world cost-effectiveness analysis of thymoglobulin versus no induction therapy in kidney transplant recipients at low risk of graft loss

Adrieli Barros Bessa ¹, Marina Pontello Cristelli ², Claudia Rosso Felipe ², Renato Demarchi Foresto ^1,³, Marcelo Cunio Machado Fonseca ⁴, Jose Medina Pestana ^1,³, Helio Tedesco-Silva ^1,³

PMCID: PMC11772011 PMID: 39776149

Abstract

Background:

A new induction therapy strategy of a single 3 mg/kg dose of rabbit antithymocyte globulin (r-ATG) showed a lower incidence of acute rejection.

Methods:

The objective of this study was to use real-world data to determine the incremental cost-effectiveness ratio (ICER) of r-ATG induction for the prevention of acute rejection (AR) in the first year following kidney transplantation and for kidney graft survival over 1, 4, and 10 years of post-transplantation from the perspective of the national public healthcare system. A Markov state transition model was developed utilizing real-world data extracted from medical invoices from a single center. The study population consisted of adults at low immunological risk undergoing their initial transplantation and received kidneys from either living or deceased donors. The intervention of r-ATG induction was compared to no induction. The clinical outcomes considered for this analysis were acute rejection, cytomegalovirus infection/disease, death, graft loss, and retransplantation.

Results:

The cost-effectiveness analysis in the first year revealed that the r-ATG group was more cost-effective, with an ICER of US$ 399.96 per avoided AR episode, an effectiveness gain of 0.01 year in graft survival and a total incremental cost of US$ 147.50. The 4- and 10-year analyses revealed an effectiveness gain of 0.06 and 0.16 years in graft survival in the r-ATG induction group, and a total incremental cost of US$ −321.68 and US$ −2,440.62, respectively.

Conclusion:

The single 3 mg/kg dose of r-ATG is cost-effective in preventing acute rejection episodes and dominant in the long term of transplantation, conferring survival gain.

Keywords: Cost-effectiveness, Real-world, Rabbit Antithymocyte Globulin, Kidney Transplantation

Introduction

The incidence of acute rejection after kidney transplantation has reduced in recent years, although it is still a major risk factor associated with graft loss. Despite the use of more effective immunosuppressive regimens, the incidence of early acute rejection within the first year after transplantation is primarily influenced by the type of induction agent^1,2. The anti-thymocyte globulin (r-ATG) induction therapy is associated with lower rates of acute rejection compared to basiliximab or other induction therapies among kidney transplant recipients^3,4,5,6.

The use of r-ATG also evolved recently, with a progressive reduction of its total dose. According to the last consensus and regulatory approval, the typical dose of r-ATG is 6 mg/kg⁷, although not all patients ultimately receive the full dose regimen. In a recent prospective trial conducted in our center, the use of a single 3 mg/kg dose of r-ATG was associated with a reduced incidence of acute rejection compared to basiliximab induction⁸. This observation changed the standard immunosuppressive protocol beginning on June 17, 2014, when all kidney transplant recipients started receiving the single 3 mg/kg dose of r-ATG. Overall, there were no detectable safety concerns. There was no loss of efficacy (similar incidence of acute rejection and graft loss) in patients at higher risk of graft loss previously receiving 6 mg/kg compared to those receiving 3 mg/kg after changing the standard immunosuppressive protocol. Importantly, in patients at lower risk of graft loss previously receiving no induction therapy, the incidence of first-treated acute rejection decreased from 50.6% to 13.7% among patients receiving 3 mg/kg r-ATG⁹.

In this context, the opportunity arouse to perform a real-world pharmacoeconomic analysis of the new induction therapy strategy compared to no induction in kidney transplant recipients in patients at lower risk of graft loss. Hence, this investigation aimed to establish the incremental cost-effectiveness ratio for preventing acute rejection episodes within the first year post-transplantation and for kidney graft survival at 1, 4, and 10 years following transplantation, viewed from the standpoint of the national public healthcare system.

Methods

The information in this report adheres to the reporting guidelines outlined in the Consolidated Health Economic Evaluation Reporting Standards 2022 (CHEERS) statement¹⁰.

Setting and Location

The Brazilian healthcare system (Sistema Único de Saúde – SUS) ensures healthcare access to all Brazilian citizens. Brazil has one of the world’s largest kidney transplant programs, with 6,283 transplants performed in 2019, with over 90% facilitated through the SUS¹¹. The SUS covers organ donation and transplant procedures, follow-up care, and immunosuppressive medications. Our transplant center in São Paulo is the largest kidney transplant center in Brazil, performing over 900 kidney transplants per year¹². A health economic analysis plan was prepared for the respective study and archived in hospital databases.

Target Population

This study is grounded in real-world evidence and encompassed adult recipients of kidney transplants, whether from living or standard deceased donors, who received induction therapy with 3 mg/kg r-ATG starting June 17, 2014, within our institution. Consequently, a retrospective cohort was assembled, comprising consecutive adult kidney transplant recipients classified as low immunological risk and maintained on immunosuppressive therapy with tacrolimus (TAC), azathioprine (AZA), and prednisone (PRED). Between June 17, 2014 and September 16, 2015, 1,126 kidney transplants were conducted, with 466 in the induction group (r-ATG 3 mg/kg). For the control group (no induction), we identified 466 consecutive kidney transplants that did not undergo induction therapy between June 15, 2014 and January 03, 2013.

These cohorts were characterized by a negative complement-dependent cytotoxicity crossmatch, a panel-reactive antibody (PRA) level below 50%, absence of preformed A, B, and DR donor-specific antibodies with mean fluorescence intensity exceeding 1500, and receipt of an ABO-compatible renal allograft. We excluded kidney transplant recipients with pretransplant seropositivity for human immunodeficiency virus (HIV), hepatitis C virus (HCV), or hepatitis B virus surface antigen (HBsAg), as well as those who underwent simultaneous pancreas-kidney or pediatric transplantation. Recipients who received induction therapy with basiliximab or initial immunosuppressive regimens comprising cyclosporine, everolimus, or mycophenolate were also excluded.

The groups receiving and not receiving induction therapy with r-ATG 3 mg/kg had similar age, sex ratio, race, panel-reactive antibody (PRA) levels, duration of dialysis, and total number of HLA incompatibilities. Table 1 provides a comprehensive table detailing demographic characteristics.

Table 1. Demographic characteristics.

	No induction	r-ATG 3 mg/kg	p-Value
	(N = 466)	(N = 466)	p-Value
Age (years), median (IQR)	44.0 (33.0, 55.0)	43.0 (31.0, 54.0)	0.230
Male sex, %	61.4	66.1	0.130
Race, %			0.800
White	43.3	40.6
Black	15.5	16.1
Other	41.2	43.3
Cause of end-stage renal disease, %			0.190
Chronic glomerulonephritis	24.5	20.0
Hypertension	9.0	9.9
Diabetes mellitus	11.2	14.4
Polycystic kidney disease	6.9	8.6
Unknown	39.1	40.6
Other	9.4	6.7
Type of renal replacement therapy, %			0.170
Hemodialysis	82.8	87.1
Peritoneal	4.3	4.3
Preemptive	9.2	5.6
Hemodialysis + peritoneal	3.6	3.0
Time on dialysis (months), median (IQR)	27.4 (11.0-49.0)	28.1 (14.2-50.8)	0.370
PRA class I, median (IQR)	0.0 (0.0-0.0)	0.0 (0.0-0.0)	0.600
PRA class II, median (IQR)	0.0 (0.0-0.0)	0.0 (0.0-0.0)	0.300
HLA mismatches, median (IQR)	3 (2-3)	2 (2-3)	0.066
CMV IgG serology, %			0.003
D+/R+	86.1	85.6
D+/R−	6.0	10.7
D−/R+	6.4	3.2
D−/R−	1.5	0.4
Donor age (years), median (IQR)	44.0 (33.0, 51.0)	42.0 (33.0, 49.0)	0.150
Donor male sex, %	51.1	56.2	0.110
Donor type, %			0.080
Living	38.8	33.3
Deceased	61.2	66.7
Cause of death, %			0.570
Cerebrovascular	45.3	42.8
Trauma	42.8	46.9
Other	11.9	10.3
Cold ischemia time (hours), median (IQR)	21 (18-26)	22 (19-28)	<0.001
Health Insurance, %	23.0	21.8	0.753
SUS, %	77.0	78.2

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Abbreviations: N: number; r-ATG: rabbit antithymocyte globulin; IQR: interquartile range; PRA: panel reactive antibody; HLA: human leukocyte antigen; CMV: cytomegalovirus; D: donor; R: recipient; SUS: Sistema Único de Saúde (Brazilian public healthcare system).

Study Perspective

This study was conducted from the perspective of the Brazilian Unified Health System (SUS), considering the resource utilization guidelines and costs specific to the transplant center. Despite the single-center nature of this study, the SUS guidelines and reimbursement values are established by federal policies, so the results may be extrapolated to other centers performing kidney transplants through the SUS.

Comparators

We compared patients that received the induction therapy with a single 3 mg/kg r-ATG dose (experimental group) with those who did not receive induction therapy (control group). All patients received the same maintenance immunosuppressive therapy consisting of TAC, AZA, and PRED.

Time Horizon

We established time horizons of 1, 4, and 10 years following kidney transplantation. We analyzed real-world data encompassing relevant factors influencing long-term follow-ups, such as acute rejection and cytomegalovirus (CMV) infection, during the first year of a kidney transplant. The density incidence of CMV infection in this population after 90 days of kidney transplantation is 5.4 episodes/1000 person-years¹³. In our previous study including 4489 patients, biopsy-confirmed late acute rejection free-survival was 97.4, 96.2, 94.7, 94.3, and 93.7% at the end of each of the first 5 years after transplantation¹⁴. Considering these data, the occurrence of acute rejection and CMV infection after one year is minimal, with negligible impact on both graft and patient survival.

We evaluated real-world graft and patient survival data and retransplants up to 4 years of follow-up after transplantation. We designed a Markov model for the 4- and 10-year time horizons.

Discount Rate

For the 1-year time analysis, we did not apply a discount rate. For the 4- and 10-year time horizons, we used a 5% discount rate.

Outcomes and Measurement of Effectiveness

The incremental cost-effectiveness ratio was determined by assessing the reduction in acute rejection episodes during the first year, when they are more prevalent, and the increase in years of graft survival at 4- and 10-years post-transplantation. Acute rejection and graft survival are critical outcomes in kidney transplantation.

Resource use and Treatment Costs

The analysis considered health resource costs encompassing direct medical costs, which involve medical resources utilized directly in patient treatment, immunosuppression costs, management of adverse events, and patient follow-up after kidney transplantation. However, indirect or nonmedical direct costs, such as patient transportation, were not included in the evaluation. We calculated immunosuppression costs based on the patients’ mean dosing regimens during the first year of kidney transplantation. All costs were converted from Brazilian reals (R$) to US dollars using the average exchange rate on January 9, 2023 (US$ 1 = R$ 5.12) (Table S1^{(52.5KB, pdf)}).

We obtained costs for the center from the SUS reimbursement table. Based on the costs of treatment, medical consultation, clinical laboratory tests, biopsy, and hospitalization, we computed the average medical expenses per event within each treatment group. Exclusively for the graft loss event, we considered a fixed cost for complications in chronic kidney disease patients on dialysis as this is the exact value of reimbursement our facility receives for this event, although it is not representative of the budget impact. The clinical outcome of death is an absorbing health state. No costs were incurred for it as we considered that all costs had already been calculated based on the costs of treating the other selected clinical outcomes before death (Table 2).

Table 2. Total average costs per group (US$).

	Costs	No induction (N = 466)		r-ATG (N = 466)
	Costs	N	Total costs	N	Total costs
r-ATG	255.85	466	–	466	119,226.10
Immunosuppression	2,627.71	466	1,224,512.86	466	1,224,512.86
Follow-up care	510.60	466	237,939.60	466	237,939.60
CMV	412.70	127	52,412.90	157	64,793.90
Acute Rejection	364.46	236	86,012.56	64	23,325.44
Graft loss	15.77	21	331.17	13	205.01
Total costs			1,601,209.09		1,670,002.61

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Abbreviations: N: number of patients; r-ATG: rabbit antithymocyte globulin; CMV: cytomegalovirus.

Model Choice and Structure

We used the incremental cost-effectiveness ratio (ICER) to compare the two strategies because we expected cost and outcome differences between them. ICER is defined as the difference in cost between the two strategies (cost of induction therapy with r-ATG – the cost of not using induction therapy) over the difference in clinical benefit (outcomes) between the two strategies (clinical benefit of induction with r-ATG - clinical benefit of not using induction) according to the following formula:

ICER = (Cost of induction therapy with r-ATG - Cost of not using induction therapy)

(Effectiveness of induction therapy with r-ATG - Effectiveness of not using induction therapy)

This model compares the direct medical costs and clinical outcomes of a single r-ATG dose as induction therapy against no induction in adults undergoing kidney transplantation. A Markov model was developed to estimate the costs and outcomes of each treatment from year 4 to year 10 following kidney transplantation¹⁵.

The model can track the most clinically and economically relevant events after kidney transplantation, including acute rejection, CMV infection, graft loss, return to dialysis, retransplantation, and death. The model assumes that patients start receiving immunosuppression promptly after transplantation. Patients enter the model in good health with a functioning kidney. Throughout the annual simulation cycles, patients can move to different health states (CMV infection, acute rejection, graft loss, and death). Death is considered a possible outcome in every health state within the model. If the patient does not die, they will recover. Patients who lose their grafts must return to dialysis until they receive a new transplant or die (Figure 1).

The yearly occurrence of clinical outcomes within each treatment group was evaluated based on real-world data up to 4 years post-transplantation (Table 3).

Table 3. Incidence of clinical events included in the Markov model.

N (%)	Year 1		Year 2		Year 3		Year 4+
N (%)	No induction	r-ATG	No induction	r-ATG	No induction	r-ATG	No induction	r-ATG
CMV infection/disease	127 (27.3)	157 (33.7)	–	–	–	–	–	–
Acute rejection	236 (50.6)	64 (13.7)	–	–	–	–	–	–
Graft loss (with previous AR)	15 (3.2)	6 (1.3)	4 (0.9)	1 (0.2)	4 (0.9)	2 (0.4)	3 (0.6)	3 (0.6)
Graft loss (without previous AR)	6 (1.3)	7 (1.5)	1 (0.2)	2 (0.4)	5 (1.1)	6 (1.3)	2 (0.4)	6 (1.3)
Death with functioning graft	7 (1.5)	13 (2.8)	4 (0.9)	2 (0.4)	2 (0.4)	5 (1.1)	4 (0.9)	3 (0.6)
Death after graft loss	4 (19.1)	0	1 (4.8)	1 (7.7)	1 (4.8)	1 (7.7)	3 (14.3)	2 (15.4)
Retransplantation	0	0	1 (4.8)	0	0	0	2 (9.5)	0

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Abbreviations: r-ATG: rabbit antithymocyte globulin; CMV: cytomegalovirus; AR: acute rejection.

After 4 years of kidney transplantation, we considered for the Markov model the incidences according to bibliographical references as described in Table S2^{(52KB, pdf)}. The incidences annualized were calculated through an adjustment by the Poisson model with the formula 1 − (1 − λ)^(1/t), where λ is the incidence on reference and t is time^13,16,17.

For each year of simulation, patients were allocated to health states of the model according to the probabilities presented. For each cycle of the model, this distribution of patients per health state is multiplied by the cost of the state, and over the years of simulation, this cost is accumulated to achieve the total cost.

We considered the same incidences for the two groups because there are no different references in the literature, and the rationale of statistical equivalence can be applied. At the end of the study, the impact on ICER between the groups is determined by the cumulative incidence and cost since the first year, when the outcomes and costs are determining factors for difference in 10 years.

A univariate analysis of all parameters influenced by data variability and uncertainty was performed to estimate the reliability of the economic evaluation results. The univariate analysis evaluates the mathematical model of one parameter changing values within a range of the confidence interval of 95%. The main objective is identifying which parameters are critical for the model. The parameter with the highest variation of the proposed values within a 95% CI indicates the variable that most strongly influences the results of the analysis.

Sensitivity Analysis

For decision-making, we quantified the uncertainty in the economic model and identified the variables driving such uncertainty; therefore, we performed a probabilistic sensitivity analysis. The model is recalculated using a second-order Monte Carlo simulation in the probabilistic sensibility analysis. The program randomly selects a value for each parameter from a given distribution, a beta distribution for the transition probabilities. All costs considered in the analyses were varied by ±10%, utilizing gamma distributions. While arbitrary, this variation is deemed adequate to encompass the average variation of all cost parameters used in the model. The model was executed ten thousand times, and the results are presented in a cost-effectiveness dispersion plan^18,19.

Results

Cost-Effectiveness Analysis

The cost-effectiveness analysis of avoided acute rejection episodes in the first year after transplantation revealed that the group with r-ATG induction was more effective. It avoided 172 acute rejection episodes, but at an additional cost of US$ 68,793.52 (Table 4).

Table 4. Cost-effectiveness analysis of avoided acute rejection episodes in the first year after kidney transplantation.

	No induction (N = 466)	r-ATG (N = 466)	Incremental
Total Costs (US$)	1,601,209.09	1,670,002.61	68,793.52
Effectiveness (AR episodes)	236	64	172
ICER (US$ per avoided AR episode)			399.96

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Abbreviations: N: number of patients; r-ATG: rabbit antithymocyte globulin; ICER: incremental cost-effectiveness ratio; AR: acute rejection.

The cost-effectiveness analysis of graft survival in the first year following kidney transplantation revealed a minimal effectiveness gain of 0.01 years in graft survival in the r-ATG group and a total incremental cost of US$ 147.50.

The cost-effectiveness analysis of long-term graft survival revealed an effectiveness gain of 0.06 and 0.16 years in graft survival in the r-ATG induction group and a total incremental cost of US$ −321.68 and US$ −2,440.62, remaining dominant in 4 and 10 years (Table 5).

Table 5. Cost-effectiveness analysis of graft survival in 1, 4, and 10 years after kidney transplantation per patient.

	No induction	r-ATG	Incremental
Year 1
Total Costs (US$)	3,436.11	3,583.61	147.50
Effectiveness (graft survival, years)	0.93	0.94	0.01
ICER (US$ per year of graft survival saved)			14,750.00
Year 4
Total Costs (US$)	12,052.15	11,730.47	−321.68
Effectiveness (graft survival, years)	3.19	3.25	0.06
ICER (US$ per year of graft survival saved)			Dominant
Year 10
Total Costs (US$)	27,105.66	24,665.04	−2,440.62
Effectiveness (graft survival, years)	5.98	6.14	0.16
ICER (US$ per year of graft survival saved)			Dominant

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Abbreviations: r-ATG: rabbit antithymocyte globulin; ICER: incremental cost-effectiveness ratio.

One-way sensitivity analysis in year 1 showed that the probability of acute rejection (no induction group), CMV infection/disease (no induction group), and costs of r-ATG were the most critical variables that influence result (Table S3^{(69.9KB, pdf)}). This analysis also showed that probability of CMV infection/disease (r-ATG group) and probability of acute rejection (no induction group) were the most important variables in year 4 and probability of CMV infection/disease (r-ATG group) was the most important variable in year 10 (Table S3^{(69.9KB, pdf)}).

Probabilistic Sensitivity Analysis

Probabilistic sensitivity analysis for avoided acute rejection episodes in the first year after kidney transplantation, represented by the cost-effectiveness acceptability or willingness to pay curves, showed that the cost-effective probability increases significantly from a willingness to pay of around US$ 600 and from a willingness to pay of approximately US$ 1,111; i.e. there is a 100% probability that r-ATG is cost-effective compared to the no induction group (Figure 2).

Similarly, probabilistic sensitivity analysis for graft survival 4 years after kidney transplantation showed that from a willingness to pay of approximately US$ 6,000, there is more than 80% probability that r-ATG is cost-effective compared to the no induction group (Figure 3A). Finally, corresponding analysis for graft survival in 10 years after kidney transplantation showed that from a willingness to pay of approximately US$ 8,000, there is more than 80% probability that r-ATG is cost-effective compared to the no induction group (Figure 3B).

Annual Cost Analysis

Figure 4 describes the annual cost analysis for outcomes in both groups. The first dark-colored bars represent the r-ATG group and the bright-colored bars represent the no-induction group. As described below, the costs for the local health system to maintain functional kidney transplants and complications such as acute rejection and CMV infection were highest in the first year after transplantation. In the following years, the cost profile differed due to graft loss events, such as when the patient returned to dialysis, which featured the primary outcome impacting the health system budget.

Discussion

The findings of this study hold significant relevance for decision-makers, as the choice of induction therapy can influence both efficacy and cost in the short- and long-term following kidney transplantation. A real-world pharmacoeconomic analysis was performed to discuss a new induction therapy strategy with single 3 mg/kg r-ATG dose compared to no induction in kidney transplant recipients at low risk of graft loss.

Real-world evidence has the potential to drive research on healthcare systems and provide evidence to effectively control future studies, shedding light on how factors like clinical settings, healthcare providers, and health-system attributes influence treatment effects and outcomes. By applying this evidence, we can derive insights pertinent to larger populations, surpassing what might be achievable in specialized research settings. At this moment, there is no real-world pharmacoeconomic analysis of the use of thymoglobulin induction therapy in recipients of kidney transplants in Brazil.

This study aimed to ascertain the incremental cost-effectiveness ratio concerning the prevention of acute rejection episodes within the first-year post-transplantation, as well as the incremental cost-effectiveness ratio related to renal graft survival at 1, 4, and 10 years post-transplantation, from the perspective of the Brazilian public healthcare system.

The r-ATG induction group demonstrated greater effectiveness by averting 172 acute rejection episodes. The incremental cost-effectiveness ratio for this outcome was US$ 14,750 per acute rejection episode avoided. Sensitivity analysis, represented by the cost-effectiveness acceptability curve, showed that with a willingness to pay of approximately US$ 1,111, there was a 100% probability that r-ATG was cost-effective compared to the no induction group. In Brazil, there is no research dedicated to defining a cut-off for willingness to pay. However, the local guide advises that analysis include acceptability curve ranges until the value of one to three times the gross domestic product per capita (GPC) of the country per QALY. In Brazil, the last GPC per capita was US$ 7,946.87, reflecting an acceptable range of willingness-to-pay per episode of acute rejection avoided²⁰.

The cost-effectiveness analysis of graft survival revealed an effectiveness gain of 0.01, 0.06, and 0.16 years in graft survival in the r-ATG induction group, respectively at 1, 4, and 10 years after transplantation, being dominant in the 4 and 10-time times. Sensitivity analysis showed a willingness to pay of approximately US$6,000 and US$8,000 for an 80% probability of r-ATG being cost-effective.

One-way sensitivity analysis in year 1 showed that acute rejection and CMV infection/disease are the most critical variables in the model, connected to the risks and benefits of r-ATG therapy.

In Brazil, kidney transplantation is reimbursed through a fixed value for a package of services, including surgery, hospital materials, and medicines; however, the amount does not cover all the costs involved. Two types of induction therapy are listed in this reimbursement: r-ATG (Thymoglobulin^®) and basiliximab (Simulect^®), an anti-IL-2 receptor antibody. As per local practice and scientific evidence, r-ATG is used in kidney transplant recipients with low and high risk of graft loss.

Previous analysis investigated other pharmacoeconomic aspects of thymoglobulin induction. A study conducted in the United States evaluated, from the perspective of payers, the incremental cost effectiveness among various agents and approaches to early immunosuppressive treatment in risk-stratified recipients: no-induction, IL2-RA, r-ATG, and alemtuzumab. Gharibi et al.²¹ estimated cumulative costs, graft survival, and the incremental cost-effectiveness ratio (ICER - cost per additional year of graft survival) within three years of transplantation among 19,450 deceased donor kidney transplantation recipients with Medicare as the primary payer from 2000 to 2008¹⁹. They segmented the study cohort into high-risk individuals (aged > 60 years, panel reactive antibody > 20%, African American ethnicity, Kidney Donor Profile Index > 50%, cold ischemia time > 24 hours), and low-risk individuals (those lacking risk factors, constituting 15% of the cohort). The principal findings revealed no-induction as the least effective and most costly approach. r-ATG and alemtuzumab were deemed more cost-effective across all willingness-to-pay thresholds in the low-risk group, particularly at higher thresholds (US$ 100,000 and US$ 150,000). Notably, the r-ATG group exhibited notably favorable cost-effectiveness acceptability curves (embracing 80% of the recipients) in both risk groups at the US$ 50,000 threshold (excluding those aged > 60 years). Moreover, only r-ATG induction demonstrated a graft survival benefit over the no-induction category (hazard ratio 0.91, 95% confidence interval 0.84 to 0.99) in a multivariable Cox regression analysis²¹.

Morton et al.²² evaluated a cost-effectiveness ratio of anti-IL-2 receptor antibody (basiliximab) induction therapy compared to standard therapy without induction or polyclonal antibody (r-ATG). The effectiveness outcome defined in this study was survival, obtaining life-years saved, and quality-adjusted life-years (QALYs). Compared to standard therapy without induction, basiliximab offers a gain of 0.21 life-years saved and 1.42 QALYs, with a cost-saving over 20 years of more than US$ 79,302 per patient treated. The incremental benefits of basiliximab compared to r-ATG induction were 0.35 life-years saved and 0.20 QALYs, with an incremental cost of US$ 5,144 per patient. The incremental cost-effectiveness ratio of basiliximab compared to r-ATG was US$ 14,803 per life-years saved and US$ 25,928 per QALYs²².

Another investigation from three German centers evaluated the cost-effectiveness of induction therapies with r-ATG versus basiliximab in kidney transplant recipients. The total average cost of treatment per patient up to the first year after transplantation was € 62,075 and € 59,767 for r-ATG versus basiliximab group (p < 0.01). Therapy with r-ATG exhibited treatment costs similar to basiliximab by the second year, with a predicted cumulative treatment cost savings of € 4,259 under r-ATG compared to basiliximab by the tenth-year post-transplant. The average quality-adjusted life years (QALYs) per patient for one year were 0.809 versus 0.802 for r-ATG and basiliximab, respectively (p = 0.38), with cumulative QALYs of 6.161 and 6.065 per patient by the tenth year²³.

This study is constrained by its single-center design, specific demographic attributes of the transplant population, and unique characteristics of the Brazilian public healthcare system. Consequently, generalizing findings to populations served by other healthcare systems may be challenging. The model was designed from the SUS perspective and not from the institution perspective. Therefore, costs not covered by the SUS reimbursement packages were not considered. Some important aspects in this population were not considered in the pharmacoeconomic model, such as incidence of BK polyomavirus nephropathy, post-transplant lymphoproliferative disease (PTLD), and hospital readmission for cytopenia. Nonetheless, the reproducibility and analysis of clinical experiences and patient outcomes could be feasible within local healthcare systems and reimbursement frameworks in other countries.

In brief, a single 3 mg/kg r-ATG dose is a cost-effective induction therapy, avoiding acute rejection episodes and conferring survival gain in the long-term after transplantation.

Supplementary Material

The following online material is available for this article:

Table s1^{(52.5KB, pdf)} – Annual costs (US$) of immunosuppression per patient.

Table s2^{(52KB, pdf)} – Incidence of clinical events included in the Markov model after 4 years.

Table s3^{(69.9KB, pdf)} – Univariate analysis.

References

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Análise de custo-efetividade do mundo real da timoglobulina versus ausência de terapia de indução em receptores de transplante renal com baixo risco de perda do enxerto

Adrieli Barros Bessa ¹, Marina Pontello Cristelli ², Claudia Rosso Felipe ², Renato Demarchi Foresto ^1,³, Marcelo Cunio Machado Fonseca ⁴, Jose Medina Pestana ^1,³, Helio Tedesco-Silva ^1,³

Resumo

Introdução:

Nova estratégia de terapia de indução com dose única de 3 mg/kg de globulina antitimócitos de coelho (r-ATG) mostrou menor incidência de rejeição aguda.

Métodos:

O objetivo foi utilizar dados do mundo real para determinar a razão de custo-efetividade incremental (RCEI) da indução com r-ATG para prevenção da rejeição aguda (RA) no primeiro ano pós-transplante renal e para sobrevida do enxerto renal em 1, 4 e 10 anos pós-transplante, sob a perspectiva do sistema nacional de saúde pública. Desenvolveu-se um modelo de transição de estado de Markov utilizando dados do mundo real extraídos de faturas médicas de um único centro. A população do estudo consistiu em adultos com baixo risco imunológico submetidos ao primeiro transplante, recebendo rins de doadores vivos ou falecidos. A intervenção de indução com r-ATG foi comparada à não-indução. Os desfechos clínicos considerados para essa análise foram rejeição aguda, infecção/doença por citomegalovírus, óbito, perda do enxerto e retransplante.

Resultados:

Análise de custo-efetividade no primeiro ano revelou que o grupo r-ATG foi mais custo-efetivo, com RCEI de US$ 399,96 por episódio de RA evitado, ganho de efetividade de 0,01 ano na sobrevida do enxerto e custo incremental total de US$ 147,50. As análises de 4 e 10 anos revelaram ganho de efetividade de 0,06 e 0,16 anos na sobrevida do enxerto no grupo de indução com r-ATG e custo incremental total de US$ −321,68 e US$ −2.440,62, respectivamente.

Conclusão:

A dose única de 3 mg/kg de r-ATG é custo-efetiva na prevenção de episódios de RA e dominante no longo prazo do transplante, conferindo ganho de sobrevida.

Descritores: Custo-efetividade, Mundo Real, Globulina Antitimócitos de Coelho, Transplante Renal

Introdução

A incidência de rejeição aguda após o transplante renal diminuiu ao longo dos últimos anos, embora ainda seja um fator de risco importante associado à perda do enxerto. Apesar do uso de regimes imunossupressores mais eficazes, a incidência de rejeição aguda precoce no primeiro ano após o transplante é influenciada principalmente pelo tipo de agente de indução^1,2. A terapia de indução com globulina antitimócitos (r-ATG) está associada a taxas mais baixas de rejeição aguda em comparação com basiliximabe ou outras terapias de indução entre os receptores de transplante renal^3,4,5,6.

O uso de r-ATG também evoluiu recentemente, com uma redução progressiva de sua dose total. De acordo com o último consenso e aprovação regulatória, a dose típica de r-ATG é de 6 mg/kg⁷, embora nem todos os pacientes recebam, em última análise, o regime de dose completo. Em um recente estudo prospectivo realizado em nosso centro, o uso de uma dose única de 3 mg/kg de r-ATG foi associado a uma incidência reduzida de rejeição aguda em comparação à indução com basiliximabe⁸. Essa observação mudou o protocolo imunossupressor padrão a partir de 17 de junho de 2014, quando todos os receptores de transplante renal passaram a receber a dose única de 3 mg/kg de r-ATG. No geral, não foram detectadas preocupações de segurança. Não houve perda de efetividade (incidência semelhante de rejeição aguda e perda do enxerto) em pacientes com maior risco de perda do enxerto, que anteriormente recebiam 6 mg/kg, em comparação àqueles que receberam 3 mg/kg após a alteração do protocolo imunossupressor padrão. É importante ressaltar que, em pacientes com menor risco de perda do enxerto que anteriormente não recebiam nenhuma terapia de indução, a incidência de rejeição aguda no primeiro episódio tratado diminuiu de 50,6% para 13,7% a partir da administração de 3 mg/kg de r-ATG⁹.

Nesse contexto, surgiu a oportunidade de realizar uma análise farmacoeconômica do mundo real, comparando a nova estratégia de terapia de indução com a ausência de indução em receptores de transplante renal nos pacientes com menor risco de perda do enxerto. Dessa forma, esta pesquisa teve como objetivo estabelecer a razão de custo-efetividade incremental para a prevenção de episódios de rejeição aguda no primeiro ano pós-transplante e para a sobrevida do enxerto renal em 1, 4 e 10 anos após o transplante, sob o ponto de vista do sistema nacional de saúde pública.

Métodos

As informações contidas neste relato seguem as diretrizes de relato estabelecidas na declaração Consolidated Health Economic Evaluation Reporting Standards 2022 (CHEERS)¹⁰.

Cenário e Localização

O sistema de saúde brasileiro (Sistema Único de Saúde - SUS) garante o acesso à saúde a todos os cidadãos brasileiros. O Brasil possui um dos maiores programas de transplante renal do mundo, com 6.283 transplantes realizados em 2019, sendo mais de 90% facilitados por meio do SUS¹¹. O SUS cobre os procedimentos de doação e transplante de órgãos, cuidados de acompanhamento e medicamentos imunossupressores. Nosso centro de transplante em São Paulo é o maior centro de transplante renal do Brasil, realizando mais de 900 procedimentos por ano¹². Um plano de análise econômica da saúde foi elaborado para o respectivo estudo e arquivado nos bancos de dados do hospital.

População-Alvo

Este estudo se baseia em evidências do mundo real e abrangeu receptores adultos de transplantes renais, provenientes de doadores vivos ou falecidos padrão, que receberam terapia de indução com 3 mg/kg de r-ATG a partir de 17 de junho de 2014, em nossa instituição. Consequentemente, foi montada uma coorte retrospectiva, composta por receptores consecutivos de transplante renal adultos classificados como de baixo risco imunológico e mantidos em terapia imunossupressora com tacrolimus (TAC), azatioprina (AZA) e prednisona (PRED). Entre 17 de junho de 2014 e 16 de setembro de 2015, foram realizados 1.126 transplantes renais, com 466 no grupo de indução (r-ATG 3 mg/kg). Para o grupo controle (sem indução), identificamos 466 transplantes renais consecutivos que não foram submetidos à terapia de indução entre 15 de junho de 2014 e 3 de janeiro de 2013.

Essas coortes foram caracterizadas por uma prova cruzada por citotoxicidade dependente de complemento negativa, nível de painel de reatividade de anticorpos (PRA) inferior a 50%, ausência de anticorpos doador específico A, B e DR pré-formados com intensidade de fluorescência média superior a 1.500, além do recebimento de um aloenxerto renal compatível com o sistema ABO. Foram excluídos os receptores de transplante renal com soropositividade pré-transplante para o vírus da imunodeficiência humana (HIV), vírus da hepatite C (HCV) ou antígeno de superfície do vírus da hepatite B (HBsAg), bem como aqueles submetidos a transplante simultâneo de pâncreas-rim ou transplante pediátrico. Os receptores que receberam terapia de indução com basiliximabe ou regimes imunossupressores iniciais que incluíam ciclosporina, everolimus ou micofenolato também foram excluídos.

Os grupos que receberam e os que não receberam terapia de indução com r-ATG 3 mg/kg apresentaram idade, proporção de sexo, raça, níveis de painel de reatividade de anticorpos (PRA), duração da diálise e número total de incompatibilidades HLA semelhantes. A Tabela 1 apresenta um quadro detalhado das características demográficas.

Tabela 1. Características demográficas.

	Sem indução	r-ATG 3 mg/kg	Valor de p
	(N = 466)	(N = 466)	Valor de p
Idade (anos), mediana (IIQ)	44,0 (33,0; 55,0)	43,0 (31,0; 54,0)	0,230
Sexo masculino, %	61,4	66,1	0,130
Raça, %			0,800
Branca	43,3	40,6
Preta	15,5	16,1
Outra	41,2	43,3
Causa da doença renal em estágio terminal, %			0,190
Glomerulonefrite crônica	24,5	20,0
Hipertensão	9,0	9,9
Diabetes mellitus	11,2	14,4
Doença renal policística	6,9	8,6
Desconhecida	39,1	40,6
Outra	9,4	6,7
Tipo de terapia renal substitutiva, %			0,170
Hemodiálise	82,8	87,1
Peritoneal	4,3	4,3
Preemptiva	9,2	5,6
Hemodiálise + peritoneal	3,6	3,0
Tempo em diálise (meses), mediana (IIQ)	27,4 (11,0-49,0)	28,1 (14,2-50,8)	0,370
PRA classe I, mediana (IIQ)	0,0 (0,0-0,0)	0,0 (0,0-0,0)	0,600
PRA classe II, mediana (IIQ)	0,0 (0,0-0,0)	0,0 (0,0-0,0)	0,300
Incompatibilidades HLA, mediana (IIQ)	3 (2-3)	2 (2-3)	0,066
Sorologia CMV IgG, %			0,003
D+/R+	86,1	85,6
D+/R−	6,0	10,7
D−/R+	6,4	3,2
D−/R−	1,5	0,4
Idade do doador (anos), mediana (IIQ)	44,0 (33,0; 51,0)	42,0 (33,0; 49,0)	0,150
Doador sexo masculino, %	51,1	56,2	0,110
Tipo de doador, %			0,080
Vivo	38,8	33,3
Falecido	61,2	66,7
Causa do óbito, %			0,570
Cerebrovascular	45,3	42,8
Trauma	42,8	46,9
Outra	11,9	10,3
Tempo de isquemia fria (horas), mediana (IIQ)	21 (18-26)	22 (19-28)	<0,001
Seguro de Saúde, %	23,0	21,8	0,753
SUS, %	77,0	78,2

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Abreviaturas: N: número; r-ATG: globulina antitimócitos de coelho; IIQ: intervalo interquartil; PRA: painel de reatividade de anticorpos; HLA: antígeno leucocitário humano; CMV: citomegalovírus; D: doador; R: receptor; SUS: Sistema Único de Saúde.

Perspectiva do Estudo

Este estudo foi realizado sob a perspectiva do Sistema Único de Saúde (SUS), considerando as diretrizes de utilização de recursos e os custos específicos do centro de transplante. Apesar da natureza unicêntrica deste estudo, as diretrizes do SUS e os valores de reembolso são estabelecidos por políticas federais, de modo que os resultados podem ser extrapolados para outros centros que realizam transplantes renais por meio do SUS.

Comparadores

Comparamos os pacientes que receberam a terapia de indução com uma única dose de 3mg/kg de r-ATG (grupo experimental) com aqueles que não receberam terapia de indução (grupo controle). Todos os pacientes receberam a mesma terapia imunossupressora de manutenção composta por TAC, AZA e PRED.

Horizonte de Tempo

Estabelecemos horizontes de tempo de 1, 4 e 10 anos após o transplante renal. Analisamos dados do mundo real abrangendo fatores relevantes que influenciam os acompanhamentos de longo prazo, como rejeição aguda e infecção por citomegalovírus (CMV), durante o primeiro ano de um transplante renal. A densidade de incidência de infecção por CMV nessa população após 90 dias do transplante foi de 5,4 episódios/1000 pessoas-ano¹³. Em nosso estudo anterior, que incluiu 4.489 pacientes, a sobrevida livre de rejeição aguda tardia confirmada por biópsia foi de 97,4, 96,2, 94,7, 94,3 e 93,7% ao final de cada um dos primeiros 5 anos após o transplante¹⁴. Considerando esses dados, a ocorrência de rejeição aguda e infecção por CMV após um ano é mínima, com impacto insignificante na sobrevida do enxerto e do paciente.

Avaliamos dados do mundo real de sobrevida do enxerto e do paciente, bem como retransplantes de até 4 anos de acompanhamento após o procedimento. Desenvolvemos um modelo de Markov para os horizontes de tempo de 4 e 10 anos.

Taxa de Desconto

Para a análise temporal de 1 ano, não aplicamos uma taxa de desconto. Para os horizontes de 4 e 10 anos, utilizamos uma taxa de desconto de 5%.

Desfechos e Medição da Efetividade

A razão de custo-efetividade incremental foi determinada pela avaliação da redução dos episódios de rejeição aguda durante o primeiro ano, quando são mais prevalentes, e do aumento nos anos de sobrevida do enxerto em 4 e 10 anos após o transplante. A rejeição aguda e a sobrevida do enxerto são desfechos críticos no transplante renal.

USO de Recursos e Custos de Tratamento

A análise considerou os custos de recursos de saúde abrangendo custos médicos diretos, que envolvem recursos médicos utilizados diretamente no tratamento do paciente, custos de imunossupressão, manejo de eventos adversos e acompanhamento do paciente após o transplante renal. No entanto, não foram incluídos na avaliação custos indiretos ou custos não médicos diretos, como o transporte do paciente. Calculamos os custos de imunossupressão com base nos regimes posológicos médios dos pacientes durante o primeiro ano de transplante renal. Todos os custos foram convertidos de reais (R$) para dólares americanos utilizando a taxa de câmbio média de 9 de janeiro de 2023 (US$ 1 = R$ 5,12) (Tabela S1^{(52.5KB, pdf)}).

Obtivemos os custos para o centro a partir da tabela de reembolso do SUS. Com base nos custos de tratamento, consulta médica, exames laboratoriais clínicos, biópsia e hospitalização, calculamos as despesas médicas médias por evento em cada grupo de tratamento. Exclusivamente para o evento de perda do enxerto, consideramos um custo fixo para complicações em pacientes com doença renal crônica em diálise, uma vez que esse é o valor exato de reembolso que nosso centro recebe por esse evento, embora não seja representativo do impacto orçamentário. O desfecho clínico de óbito é um estado de saúde absorvente. Nenhum custo foi incorrido para ele, pois consideramos que todos os custos já haviam sido calculados com base nos custos de tratamento dos demais desfechos clínicos selecionados antes do óbito (Tabela 2).

Tabela 2. Custos médios totais por grupo (US$).

	Custos	Sem indução (N = 466)		r-ATG (N = 466)
	Custos	N	Custos totais	N	Custos totais
r-ATG	255,85	466	–	466	119.226,10
Imunossupressão	2.627,71	466	1.224.512,86	466	1.224.512,86
Cuidados de acompanhamento	510,60	466	237.939,60	466	237.939,60
CMV	412,70	127	52.412,90	157	64.793,90
Rejeição Aguda	364,46	236	86.012,56	64	23.325,44
Perda do enxerto	15,77	21	331,17	13	205,01
Custos totais			1.601.209,09		1.670.002,61

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Abreviaturas: N: número de pacientes; r-ATG: globulina antitimócitos de coelho; CMV: citomegalovírus.

Escolha e Estrutura do Modelo

Utilizamos a razão de custo-efetividade incremental (RCEI) para comparar as duas estratégias, pois esperávamos diferenças de custos e de desfechos entre elas. A RCEI é definida como a diferença de custo entre as duas estratégias (custo da terapia de indução com r-ATG – custo da não utilização da terapia de indução) em relação à diferença no benefício clínico (desfechos) entre as duas estratégias (benefício clínico da indução com r-ATG – benefício clínico da não utilização da indução), de acordo com a seguinte fórmula:

RCEI = (Custo da terapia de indução com r-ATG - Custo da não utilização da terapia de
indução)

(Efetividade da terapia de indução com
r-ATG - Efetividade da não utilização da terapia de
indução)

Este modelo compara os custos médicos diretos e os desfechos clínicos de uma única dose de r-ATG como terapia de indução versus a ausência de indução em adultos submetidos a transplante renal. Um modelo de Markov foi desenvolvido para estimar os custos e os desfechos de cada tratamento a partir do 4º até o 10º ano após o transplante renal¹⁵.

O modelo pode rastrear os eventos mais relevantes dos pontos de vista clínico e econômico após o transplante renal, incluindo rejeição aguda, infecção por CMV, perda do enxerto, retorno à diálise, retransplante e óbito. Ele pressupõe que os pacientes iniciem a imunossupressão imediatamente após o transplante. Os pacientes entram no modelo em bom estado de saúde com um rim funcionante. Ao longo dos ciclos anuais de simulação, os pacientes podem evoluir para diferentes estados de saúde (infecção por CMV, rejeição aguda, perda do enxerto e óbito). O óbito é considerado um desfecho possível em todos os estados de saúde do modelo. Se o paciente não for a óbito, ele se recuperará. Pacientes que perdem seus enxertos devem retornar à diálise até receber um novo transplante ou falecer (Figura 1).

A ocorrência anual de desfechos clínicos dentro de cada grupo de tratamento foi avaliada com base em dados do mundo real até 4 anos após o transplante (Tabela 3).

Tabela 3. Incidência de eventos clínicos incluídos no modelo de Markov.

N (%)	Ano 1		Ano 2		Ano 3		Ano 4+
N (%)	Sem indução	r-ATG	Sem indução	r-ATG	Sem indução	r-ATG	Sem indução	r-ATG
Infecção/doença por CMV	127 (27,3)	157 (33,7)	–	–	–	–	–	–
Rejeição aguda	236 (50,6)	64 (13,7)	–	–	–	–	–	–
Perda do enxerto (com RA anterior)	15 (3,2)	6 (1,3)	4 (0,9)	1 (0,2)	4 (0,9)	2 (0,4)	3 (0,6)	3 (0,6)
Perda do enxerto (sem RA anterior)	6 (1,3)	7 (1,5)	1 (0,2)	2 (0,4)	5 (1,1)	6 (1,3)	2 (0,4)	6 (1,3)
Óbito com enxerto funcionante	7 (1,5)	13 (2,8)	4 (0,9)	2 (0,4)	2 (0,4)	5 (1,1)	4 (0,9)	3 (0,6)
Óbito após perda do enxerto	4 (19,1)	0	1 (4,8)	1 (7,7)	1 (4,8)	1 (7,7)	3 (14,3)	2 (15,4)
Retransplante	0	0	1 (4,8)	0	0	0	2 (9,5)	0

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Abreviaturas: r-ATG: globulina antitimócitos de coelho; CMV: citomegalovírus; RA: rejeição aguda.

Após 4 anos do transplante renal, consideramos para o modelo de Markov as incidências de acordo com referências bibliográficas, conforme descrito na Tabela S2^{(52KB, pdf)}. As incidências anualizadas foram calculadas por meio de um ajuste pelo modelo de Poisson com a fórmula 1 − (1 − λ)^(1/t), em que λ é a incidência na referência e t é o tempo^13,16,17.

Para cada ano de simulação, os pacientes foram alocados aos estados de saúde do modelo de acordo com as probabilidades apresentadas. Para cada ciclo do modelo, essa distribuição de pacientes por estado de saúde é multiplicada pelo custo do estado e, ao longo dos anos de simulação, esse custo é acumulado para obter o custo total.

Consideramos as mesmas incidências para os dois grupos por não haver referências diferentes na literatura, e a lógica da equivalência estatística pode ser aplicada. Ao final do estudo, o impacto na RCEI entre os grupos é determinado pela incidência e pelo custo cumulativos desde o primeiro ano, quando os desfechos e os custos são fatores determinantes para a diferença em 10 anos.

Foi realizada uma análise univariada de todos os parâmetros influenciados pela variabilidade e incerteza dos dados para estimar a confiabilidade dos resultados da avaliação econômica. A análise univariada avalia o modelo matemático de um parâmetro alterando valores dentro de uma faixa do intervalo de confiança de 95%. O principal objetivo é identificar quais parâmetros são críticos para o modelo. O parâmetro com a maior variação dos valores propostos dentro de um IC de 95% indica a variável que exerce a maior influência sobre os resultados da análise.

Análise de Sensibilidade

Para a tomada de decisão, quantificamos a incerteza no modelo econômico e identificamos as variáveis que impulsionam essa incerteza; portanto, realizamos uma análise de sensibilidade probabilística. O modelo é recalculado utilizando uma simulação de Monte Carlo de segunda ordem na análise de sensibilidade probabilística. O programa seleciona aleatoriamente um valor para cada parâmetro a partir de uma determinada distribuição, uma distribuição beta para as probabilidades de transição. Todos os custos considerados nas análises foram variados em ±10%, utilizando distribuições gama. Embora arbitrária, essa variação é considerada adequada para abranger a variação média de todos os parâmetros de custo utilizados no modelo. O modelo foi executado dez mil vezes, e os resultados são apresentados em um plano de dispersão de custo-efetividade^18,19.

Resultados

Análise de Custo-Efetividade

A análise de custo-efetividade dos episódios de rejeição aguda evitados no primeiro ano após o transplante revelou que o grupo com indução de r-ATG foi mais efetivo. Esse grupo evitou 172 episódios de rejeição aguda, mas a um custo adicional de US$ 68.793,52 (Tabela 4).

Tabela 4. Análise de custo-efetividade dos episódios de rejeição aguda evitados no primeiro ano após o transplante renal.

	Sem indução (N = 466)	r-ATG (N = 466)	Incremental
Custos Totais (US$)	1.601.209,09	1.670.002,61	68.793,52
Efetividade (episódios de RA)	236	64	172
RCEI (US$ por episódio de RA evitado)			399,96

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Abreviaturas: N: número de pacientes; r-ATG: globulina antitimócitos de coelho; RCEI: razão de custo-efetividade incremental; RA: rejeição aguda.

A análise de custo-efetividade da sobrevida do enxerto no primeiro ano após o transplante renal revelou um ganho mínimo de efetividade de 0,01 ano na sobrevida do enxerto no grupo r-ATG e um custo incremental total de US$ 147,50.

A análise de custo-efetividade da sobrevida do enxerto em longo prazo revelou um ganho de efetividade de 0,06 e 0,16 anos na sobrevida do enxerto no grupo de indução com r-ATG e um custo incremental total de US$ −321,68 e US$ −2.440,62, permanecendo dominante em 4 e 10 anos (Tabela 5).

Tabela 5. Análise de custo-efetividade da sobrevida do enxerto em 1, 4 e 10 anos após o transplante renal por paciente.

	Sem indução	r-ATG	Incremental
Ano 1
Custos Totais (US$)	3.436,11	3.583,61	147,50
Efetividade (sobrevida do enxerto, anos)	0,93	0,94	0,01
RCEI (US$ por ano de sobrevida do enxerto economizado)			14.750,00
Ano 4
Custos Totais (US$)	12.052,15	11.730,47	−321,68
Efetividade (sobrevida do enxerto, anos)	3,19	3,25	0,06
RCEI (US$ por ano de sobrevida do enxerto economizado)			Dominante
Ano 10
Custos Totais (US$)	27.105,66	24.665,04	−2.440,62
Efetividade (sobrevida do enxerto, anos)	5,98	6,14	0,16
RCEI (US$ por ano de sobrevida do enxerto economizado)			Dominante

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Abreviaturas: r-ATG: globulina antitimócitos de coelho; RCEI: razão de custo-efetividade incremental.

A análise de sensibilidade unidirecional no ano 1 mostrou que a probabilidade de rejeição aguda (grupo sem indução), infecção/doença por CMV (grupo sem indução) e custos de r-ATG foram as variáveis mais críticas que influenciam o resultado (Tabela S3^{(69.9KB, pdf)}). Essa análise também mostrou que a probabilidade de infecção/doença por CMV (grupo r-ATG) e a probabilidade de rejeição aguda (grupo sem indução) foram as variáveis mais importantes no ano 4 e a probabilidade de infecção/doença por CMV (grupo r-ATG) foi a variável mais importante no ano 10 (Tabela S3^{(69.9KB, pdf)}).

Análise de Sensibilidade Probabilística

A análise de sensibilidade probabilística para episódios de rejeição aguda evitados no primeiro ano após o transplante renal, representada pelas curvas de aceitabilidade de custo-efetividade ou disposição a pagar, mostrou que a probabilidade de custo-efetividade aumenta significativamente a partir de uma disposição a pagar de cerca de US$ 600 e a partir de aproximadamente US$ 1.111; ou seja, há 100% de probabilidade de que a r-ATG seja custo-efetiva em comparação com o grupo sem indução (Figura 2).

Da mesma forma, a análise de sensibilidade probabilística para a sobrevida do enxerto 4 anos após o transplante renal mostrou que, a partir de uma disposição a pagar de aproximadamente US$ 6.000, existe uma probabilidade superior a 80% de que a r-ATG seja custo-efetiva em comparação ao grupo sem indução. (Figura 3A). Por fim, a análise correspondente para a sobrevida do enxerto em 10 anos após o transplante renal mostrou que, a partir de uma disposição a pagar de aproximadamente US$ 8.000, há mais de 80% de probabilidade de que a r-ATG seja custo-efetiva em comparação ao grupo sem indução (Figura 3B).

Análise Anual de Custos

A Figura 4 descreve a análise anual de custos para os desfechos em ambos os grupos. As primeiras barras escuras representam o grupo r-ATG, enquanto as barras claras representam o grupo sem indução. Conforme descrito a seguir, os custos do sistema de saúde local para manter os transplantes renais funcionais e para complicações como rejeição aguda e infecção por CMV foram mais elevados no primeiro ano após o transplante. Nos anos subsequentes, o perfil de custos diferiu devido a eventos de perda do enxerto, como o retorno do paciente à diálise, que apresentou o principal desfecho com impacto no orçamento do sistema de saúde.

Discussão

Os achados deste estudo têm relevância significativa para os tomadores de decisão, uma vez que a escolha da terapia de indução pode influenciar tanto a eficácia quanto os custos a curto e longo prazo após o transplante renal. Realizou-se uma análise farmacoeconômica do mundo real para discutir uma nova estratégia de terapia de indução com dose única de 3 mg/kg de r-ATG em comparação à ausência de indução em receptores de transplante renal com baixo risco de perda do enxerto.

Evidências do mundo real têm o potencial de impulsionar pesquisas sobre sistemas de saúde e fornecer evidências para o controle efetivo de estudos futuros, esclarecendo de que forma fatores como ambientes clínicos, prestadores de serviços de saúde e atributos do sistema de saúde influenciam os efeitos e desfechos do tratamento. Ao aplicar essas evidências, é possível obter insights pertinentes a populações mais amplas, superando o que poderia ser alcançado em ambientes de pesquisa especializados. Até o momento, não existe uma análise farmacoeconômica do mundo real sobre o uso da terapia de indução com timoglobulina em receptores de transplante renal no Brasil.

O objetivo deste estudo foi determinar a razão de custo-efetividade incremental relativa à prevenção de episódios de rejeição aguda dentro do primeiro ano pós-transplante, bem como a razão de custo-efetividade incremental relacionada à sobrevida do enxerto renal em 1, 4 e 10 anos pós-transplante, sob a perspectiva do sistema público de saúde brasileiro.

O grupo de indução com r-ATG demonstrou maior efetividade ao evitar 172 episódios de rejeição aguda. A razão de custo-efetividade incremental para esse desfecho foi de US$ 14.750 por episódio de rejeição aguda evitado. A análise de sensibilidade, representada pela curva de aceitabilidade de custo-efetividade, mostrou que, com uma disposição a pagar de aproximadamente US$ 1.111, houve uma probabilidade de 100% de que a r-ATG fosse custo-efetiva em comparação ao grupo sem indução. No Brasil, não existem pesquisas dedicadas à definição de um ponto de corte para a disposição a pagar. Entretanto, a diretriz local recomenda que a análise inclua intervalos de curva de aceitabilidade até o valor de uma a três vezes o produto interno bruto (PIB) per capita do país por QALY. No Brasil, o último valor do PIB per capita foi de US$ 7.946,87, refletindo uma faixa aceitável de disposição a pagar por episódio de rejeição aguda evitado²⁰.

A análise de custo-efetividade da sobrevida do enxerto revelou um ganho de efetividade de 0,01, 0,06 e 0,16 anos na sobrevida do enxerto no grupo de indução com r-ATG, respectivamente em 1, 4 e 10 anos após o transplante, sendo dominante nos períodos de 4 e 10 anos. A análise de sensibilidade mostrou uma disposição a pagar de aproximadamente US$ 6.000 e US$ 8.000 para uma probabilidade de 80% de que o uso de r-ATG seja custo-efetivo.

A análise de sensibilidade unidirecional no ano 1 mostrou que a rejeição aguda e a infecção/doença por CMV são as variáveis mais críticas no modelo, relacionadas aos riscos e benefícios da terapia com r-ATG.

No Brasil, o transplante renal é reembolsado por meio de um valor fixo para um pacote de serviços, incluindo cirurgia, materiais hospitalares e medicamentos; no entanto, o montante não cobre todos os custos envolvidos. Dois tipos de terapia de indução estão listados nesse reembolso: r-ATG (Thymoglobulina^®) e basiliximabe (Simulect^®), um anticorpo anti-receptor de IL-2. De acordo com a prática local e as evidências científicas, a r-ATG é utilizada em receptores de transplante renal com baixo e alto risco de perda do enxerto.

Análises anteriores investigaram outros aspectos farmacoeconômicos da indução com timoglobulina. Um estudo realizado nos Estados Unidos avaliou, sob a perspectiva dos pagadores, o custo-efetividade incremental entre vários agentes e abordagens para o tratamento imunossupressor precoce em receptores estratificados por risco: sem indução, IL2-RA, r-ATG e alemtuzumabe. Gharibi et al.²¹ estimaram custos cumulativos, sobrevida do enxerto e a razão de custo-efetividade incremental (RCEI - custo por ano adicional de sobrevida do enxerto) dentro de três anos após o transplante entre 19.450 receptores de transplante renal de doador falecido, com o Medicare como principal pagador de 2000 a 2008¹⁹. Eles segmentaram a coorte do estudo em indivíduos de alto risco (idade > 60 anos, painel de reatividade de anticorpos > 20%, etnia afro-americana, KDPI > 50%, tempo de isquemia fria > 24 horas) e indivíduos de baixo risco (aqueles sem fatores de risco, constituindo 15% da coorte). Os principais achados revelaram a não indução como a abordagem menos efetiva e mais onerosa. A r-ATG e o alemtuzumabe foram considerados mais custo-efetivos em todos os limiares de disposição a pagar no grupo de baixo risco, especialmente nos limiares mais elevados (US$ 100.000 e US$ 150.000). Notavelmente, o grupo r-ATG apresentou curvas de aceitabilidade de custo-efetividade consideravelmente favoráveis (abrangendo 80% dos receptores) em ambos os grupos de risco no limite de US$ 50.000 (excluindo aqueles com idade > 60 anos). Além disso, somente a indução com r-ATG demonstrou um benefício de sobrevida do enxerto em relação à categoria sem indução (razão de risco de 0,91; intervalo de confiança de 95% de 0,84 a 0,99) em uma análise de regressão multivariada de Cox²¹.

Morton et al.²² avaliaram a razão de custo-efetividade da terapia de indução com anticorpo anti-receptor de IL-2 (basiliximabe) em comparação com a terapia padrão sem indução ou anticorpo policlonal (r-ATG). O desfecho de efetividade definido nesse estudo foi a sobrevida, obtendo anos de vida salvos e anos de vida ajustados pela qualidade (QALYs). Em comparação com a terapia padrão sem indução, o basiliximabe oferece um ganho de 0,21 anos de vida salvos e 1,42 QALYs, com uma economia de custos ao longo de 20 anos de mais de US$ 79.302 por paciente tratado. Os benefícios incrementais do basiliximabe em relação à indução com r-ATG foram de 0,35 anos de vida salvos e 0,20 QALYs, com um custo incremental de US$ 5.144 por paciente. A razão de custo-efetividade incremental do basiliximabe em comparação com a r-ATG foi de US$ 14.803 por anos de vida salvos e US$ 25.928 por QALYs²².

Outra pesquisa realizada em três centros alemães avaliou a relação custo-efetividade das terapias de indução com r-ATG versus basiliximabe em receptores de transplante renal. O custo médio total do tratamento por paciente até o primeiro ano após o transplante foi de € 62.075 e € 59.767 para o grupo r-ATG versus basiliximabe (p < 0,01). A terapia com r-ATG apresentou custos de tratamento semelhantes aos do basiliximabe no segundo ano, com uma previsão de economia cumulativa de custos de tratamento de € 4.259 com r-ATG em comparação com o basiliximabe no décimo ano pós-transplante. A média de anos de vida ajustados pela qualidade (QALYs) por paciente para um ano foi de 0,809 versus 0,802 para r-ATG e basiliximabe, respectivamente (p = 0,38), com QALYs cumulativos de 6,161 e 6,065 por paciente no décimo ano²³.

Este estudo é limitado por seu desenho de centro único, atributos demográficos específicos da população transplantada e características únicas do sistema público de saúde brasileiro. Consequentemente, a generalização dos achados para populações atendidas por outros sistemas de saúde pode ser um desafio. O modelo foi desenhado a partir da perspectiva do SUS e não da perspectiva da instituição. Portanto, os custos não cobertos pelos pacotes de reembolso do SUS não foram considerados. Alguns aspectos importantes dessa população não foram considerados no modelo farmacoeconômico, como a incidência de nefropatia por poliomavírus BK, doença linfoproliferativa pós-transplante (DLPT) e readmissão hospitalar por citopenia. No entanto, a reprodutibilidade e a análise das experiências clínicas e dos desfechos dos pacientes podem ser viáveis dentro de sistemas de saúde locais e estruturas de reembolso em outros países.

Em resumo, uma dose única de 3 mg/kg de r-ATG é uma terapia de indução custo-efetiva, prevenindo episódios de rejeição aguda e conferindo ganho de sobrevida em longo prazo após o transplante.

Material Suplementar

O seguinte material online está disponível para este artigo:

Tabela s1^{(52.5KB, pdf)} – Custos anuais (US$) de imunossupressão por paciente.

Tabela s2^{(52KB, pdf)} – Incidência de eventos clínicos incluídos no modelo de Markov após 4 anos.

Tabela s3^{(69.9KB, pdf)} – Análise univariada.

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PERMALINK

Real-world cost-effectiveness analysis of thymoglobulin versus no induction therapy in kidney transplant recipients at low risk of graft loss

Adrieli Barros Bessa

Marina Pontello Cristelli

Claudia Rosso Felipe

Renato Demarchi Foresto

Marcelo Cunio Machado Fonseca

Jose Medina Pestana

Helio Tedesco-Silva

Roles

Abstract

Background:

Methods:

Results:

Conclusion:

Introduction

Methods

Setting and Location

Target Population

Table 1. Demographic characteristics.

Study Perspective

Comparators

Time Horizon

Discount Rate

Outcomes and Measurement of Effectiveness

Resource use and Treatment Costs

Table 2. Total average costs per group (US$).

Model Choice and Structure

Figure 1. Model structure of health-related events in renal transplant recipients.

Table 3. Incidence of clinical events included in the Markov model.

Sensitivity Analysis

Results

Cost-Effectiveness Analysis

Table 4. Cost-effectiveness analysis of avoided acute rejection episodes in the first year after kidney transplantation.

Table 5. Cost-effectiveness analysis of graft survival in 1, 4, and 10 years after kidney transplantation per patient.

Probabilistic Sensitivity Analysis

Figure 2. Cost-effectiveness acceptability curve for avoided acute rejection episodes in the first year after kidney transplantation.

Figure 3. A. Cost-effectiveness acceptability curve of graft survival in 4 years after kidney transplantation. B. Cost-effectiveness acceptability curve of graft survival in 10 years after kidney transplantation.

Annual Cost Analysis

Figure 4. Annual costs for outcomes in r-ATG versus no induction group. Dark color bars represent the r-ATG group and bright color bars represent the no induction group.

Discussion

Supplementary Material

References

Análise de custo-efetividade do mundo real da timoglobulina versus ausência de terapia de indução em receptores de transplante renal com baixo risco de perda do enxerto

Adrieli Barros Bessa

Marina Pontello Cristelli

Claudia Rosso Felipe

Renato Demarchi Foresto

Marcelo Cunio Machado Fonseca

Jose Medina Pestana

Helio Tedesco-Silva

Roles

Resumo

Introdução:

Métodos:

Resultados:

Conclusão:

Introdução

Métodos

Cenário e Localização

População-Alvo

Tabela 1. Características demográficas.

Perspectiva do Estudo

Comparadores

Horizonte de Tempo

Taxa de Desconto

Desfechos e Medição da Efetividade

USO de Recursos e Custos de Tratamento

Tabela 2. Custos médios totais por grupo (US$).

Escolha e Estrutura do Modelo

Figura 1. Estrutura do modelo de eventos relacionados à saúde em receptores de transplante renal.

Tabela 3. Incidência de eventos clínicos incluídos no modelo de Markov.

Análise de Sensibilidade

Resultados

Análise de Custo-Efetividade

Tabela 4. Análise de custo-efetividade dos episódios de rejeição aguda evitados no primeiro ano após o transplante renal.

Tabela 5. Análise de custo-efetividade da sobrevida do enxerto em 1, 4 e 10 anos após o transplante renal por paciente.

Análise de Sensibilidade Probabilística

Figura 2. Curva de aceitabilidade de custo-efetividade para episódios de rejeição aguda evitados no primeiro ano após o transplante renal.

Figura 3. A. Curva de aceitabilidade de custo-efetividade da sobrevida do enxerto em 4 anos após o transplante renal. B. Curva de aceitabilidade de custo-efetividade da sobrevida do enxerto em 10 anos após o transplante renal.