经口机器人手术在咽喉外科手术中的应用

Abstract

随着微创外科及快速康复外科理念的兴起，经口手术在咽喉外科占有越来越重要的地位，2009年美国食品药品监督管理局批准达芬奇手术机器人应用于经口机器人手术(transoral robotic surgery，TORS)，得益于其高清镜头、灵活精细操作，TORS在全球迅速推广并不断扩大TORS手术适应证，我国亦有专家学者尝试应用TORS治疗咽喉疾病，但我国同欧美国家相比TORS仍处于探索阶段。本文将对TORS在咽喉外科手术中的应用作简要综述。

在耳鼻咽喉-头颈外科领域，传统的开放手术可提供了良好的手术视野，有利于肿瘤切除和创面的处理，但由于其损伤较大，导致吞咽及言语功能障碍等后遗症，一定程度上降低了患者的生活质量。随着内镜及影像技术的快速发展，微创手术在多个领域迅速发展，打破了开放手术在肿瘤治疗方面的垄断局面。

达芬奇机器人于2000年获得FDA认证，凭借其高清放大3D手术视野、灵活精准的机械手臂被迅速在临床应用推广，广泛应用于普外科、胸心外科、泌尿外科及妇产科等领域。2003年经口机器人手术(transoral robotic surgery，TORS)首次于动物实施^[1]。2005年，McLeod等^[2]成功使用达芬奇机器人完成了经口会厌囊肿切除，开启了经口机器人在咽喉外科应用的新篇章。此后，国内外众多医疗机构尝试将经口机器人应用于咽喉外科，并取得了令人欣喜的成果。本文就TORS在咽喉外科手术中的应用作简要介绍。

1. TORS在呼吸睡眠暂停综合征中的应用

呼吸睡眠暂停影响着3%~7%的人群，是高血压、心肌梗死、中风的独立危险因素，增加了患者的死亡风险。阻塞性睡眠呼吸暂停(obstructive sleep apnea，OSA)的标准治疗是气道正压通气。持续气道正压通气(continuos positive airway pressure，CPAP)是极其安全的治疗措施，并可有效减少OSA并发症的发生。但是，并非所有患者都能耐受CPAP。过去10余年，CPAP技术的改善使得患者依从性有所提高，但对于不能耐受CPAP的患者，手术治疗是一个重要的选择。

2010年Vicini首次使用TORS进行舌根减容手术治疗OSA。在这项纳入10例患者的研究中，平均呼吸暂停低通气指数(apnea-hypopnea index，AHI)由38.3下降到20.6，平均埃普沃思嗜睡量表(Epworth sleepiness scal，ESS)评分由12.4下降到6.9^[3]。2012年该课题组纳入20例患者的研究显示，OSA患者通过TORS舌根减容术，其AHI、ESS、夜间最低血氧饱和度均明显改善，尽管该研究在术前均行预防性气管切开以防气道并发症的发生，但所有患者在术后13 d全部拔除气切套管，且无严重术后并发症的发生^[4]。Friedman等^[5-6]研究认为TORS手术无需术前行预防性气管切开。多项研究显示，TORS舌根减容术同其他手术方式比较(如低温舌根消融术、内镜下舌中线切除术等)具有同样的安全性，且可能具有更好的疗效。接受TORS治疗的患者除了AHI、ESS、夜间最低血氧饱和度改善外，血清同型半胱氨酸、C反应蛋白、血压等也得到明显改善，提示患者可能会有更好的心血管预后^[7]。

TORS治疗OSA手术安全性高，多项研究报道常见并发症为：出血、疼痛、吞咽困难、咽腔狭窄和味觉障碍等^[8-9]，多数可经保守治疗好转，未见严重并发症发生。有学者尝试应用术中超声协助舌根减容，研究显示应用术中超声的患者手术时间更短，术中、术后出血更少，且具有更好的AHI改善^[10-11]。Paker等^[12]研究显示TORS治疗OSA对长期吞咽功能有负面影响，主要问题是咽部食物残留，该结论与之前研究结论略有矛盾，可能和不同研究中心术者手术方式不同有关，仍需进一步研究确认。

随着对OSA病理生理学认识的发展，上气道刺激疗法(upper airway stimulation，UAS)开始应用于OSA治疗，其主要通过刺激舌下神经使相应肌肉收缩达到扩张上气道的目的。一项回顾性队列研究显示接受UAS治疗患者的AHI改善率、住院日、非预期再住院率均明显优于TORS患者，展示了UAS良好的安全性及效果可靠性^[13-14]。UAS作为一种创伤更小的疗法有望取代TORS在OSA治疗中的地位，但不同手术方式也可能起到互补作用。

TORS治疗OSA的最佳适应证总结如下：PSG显示中-重度OSA(AHI≥15)；无法耐受CPAP治疗；阻塞部位以舌根为主(Friedman分级：3~4级)；患者张口度好，具有良好的舌根暴露。

2. TORS在口咽恶性肿瘤中的应用

2009年，Moore发表了第1篇TORS应用于口咽恶性肿瘤的前瞻性研究，研究纳入肿瘤分期T1~T4的45例患者，所有患者通过TORS完成了肿瘤的彻底切除，未出现严重并发症，证明了TORS在治疗口咽恶性肿瘤的有效性、安全性^[15]。HPV(-)口咽癌在生物学特点上与HPV(+)具有很大不同，HPV(-)肿瘤患者具有更强的治疗抗性，有学者聚焦于TORS治疗HPV(-)的早期口咽癌患者，亦能获得良好的预后结果，可作为HPV(-)口咽癌患者治疗选择之一^[16]。TORS适用于早期口咽恶性治疗，多项文献研究显示TORS治疗早期口咽癌患者具有良好的安全性和肿瘤预后^[17-18]，同非经口机器人手术治疗比较，TORS患者具有更长的生存期，更低的阳性切缘率和接受更少的辅助治疗^[19]。Meta分析研究显示与传统开放手术比较，TORS可提高口咽癌患者的无病生存期，减少皮瓣修复组织缺损率，这可能因为TORS精细手术操作使得正常组织结构得以保留，很少出现颈动脉暴露或穿透性缺损^[20]。

Park等^[21]对80例T3、T4期口咽恶性肿瘤施行了TORS，评估了TORS在中晚期口咽恶性肿瘤患者中应用效果。研究中13例患者仅接受手术治疗，28例接受了术前新辅助放疗，39例接受术前同步放化疗，所有患者最终接受了TORS。最终病理检查示66例患者切缘阴性，14例切缘阳性，切缘阳性的患者术后均接受同步放化疗或放疗。患者5年总体生存率为88.8%，5年疾病特异生存率为89.9%。该研究确定了TORS在T3、T4口咽恶性肿瘤患者中应用的可能性及有效性，患者有望通过TORS彻底切除肿瘤，依据最终病理结果决定是否需术后放化疗，从而提高晚期口咽恶性肿瘤患者的总体生存率及无病生存率，在无手术禁忌的前提下，局部晚期口咽恶性肿瘤不应成为TORS禁忌证^[21]。一项前瞻性研究显示，Ⅲ、Ⅳ期HPV(-)口咽癌患者接受TORS显著减少了气管切开比例，缩短了住院时间及拔除气切套管时间，并且部分患者可以避免化疗或减少后续放疗剂量，降低了急性或远期治疗毒性，有助于获得更好的功能预后^[22]。另有研究比较了不同部位口咽恶性肿瘤切缘阳性率，同发生于扁桃体的恶性肿瘤比较，舌根恶性肿瘤无论是术中切缘阳性率还是最终病理切缘阳性率均相对较高，且切缘阳性多发生于舌根恶性肿瘤深部切缘。考虑扁桃体恶性肿瘤多行扁桃体切除术，而舌根恶性肿瘤对肿瘤浸润深度难以明确界定所致^[23]。我国近年来也有TORS治疗口咽恶性肿瘤的研究报道，已取得满意疗效，证实了TORS治疗口咽恶性肿瘤的疗效及安全性^[24-26]。

TORS在治疗口咽恶性肿瘤中常见并发症为术后出血、血肿、咽瘘、感染等，同其他手术术后最常见并发症出血不同，目前报道TORS治疗口咽恶性肿瘤最常见并发症为咽瘘，发生率为1%~6%，大部分咽瘘患者仅依靠换药及抗感染治疗得以痊愈，小部分患者需手术修补，研究显示TORS术后出现相关并发症的概率明显小于接受开放手术患者^[20,27]。

目前TORS已被头颈外科医师广泛应用于口咽恶性肿瘤治疗，良好暴露是影响手术的关键因素。Gaino等^[28]通过测量颈围、张口度，联合改良Mallampati分级构建了诺莫图，综合得出咽评分，依据咽评分预测TORS中口咽部暴露情况，该预测模型仍需要大规模研究验证其准确性。

TORS治疗口咽恶性肿瘤的最佳适应证总结如下：T1、T2期的口咽恶性肿瘤，尤其是肿瘤局限于扁桃体窝尚未侵犯周围组织结构的患者；张口度良好，可以实现肿瘤部位的充分暴露。目前越来越多的研究显示，部分T3-4患者及局部复发患者通过TORS亦可获得良好的肿瘤学预后。

3. TORS在喉及下咽恶性肿瘤中的应用

Weinstein等^[29-30]在犬模型上证实TORS可完成声门上喉切除术后，该研究团队率先在3例患者身上完成了TORS声门上部分喉切除术，拉开了TORS在治疗早期声门型及声门上型喉癌序幕。该研究3例受试患者均为声门上型鳞状细胞癌(T2-3N0M0)，所有患者均顺利完成手术，在术后5周内吞咽功能完全恢复。Kayhan^[31]和Ozer等^[32]分别在早期声门型喉癌和早期声门上型喉癌实施TORS，手术均彻底切除病变，手术出血量均小于20 mL，大部分患者在手术当天或术后第1天恢复饮食，证明了TORS治疗早期声门上型和声门型喉癌的安全性和可靠性。Karabulut等^[33]研究显示，与传统开放声门上喉部分切除术比较，TORS患者可更快经口进食，并拥有更短的平均住院日，2组的术后并发症、总生存时间、疾病特异生存时间比较差异无统计学意义。

Ansarin等^[34]将TORS和经口激光显微手术(transoral laser microsurgery，TLM)治疗声门上型喉癌进行了对比，两者在安全性及疗效上并无明显差异，在暴露完全的患者中，由于TLM操作过程中需要不断调整喉镜以获得更好的视野，TORS更容易做到肿瘤的整块切除。TORS相对于TLM，患者吞咽困难更加明显，且需要更长时间鼻饲饮食，考虑是TORS过程中单极电刀热损伤相对于激光更大一些。Vicini等^[35]成功为3例TLM暴露困难的患者实施了TORS手术，这得益于机器人角度内镜的应用。因此，为获得更好的暴露，要求术者充分评估患者情况，进而选择合适的手术方式。

虽然声门水平并不是达芬奇机器人的最佳操作部位，但仍有文献报道TORS治疗早期声门型喉癌的疗效。Kayhan等^[31]回顾性分析了48例接受TORS治疗早期声门型喉癌患者的肿瘤学结局，该研究的平均随访时间为(65.6±16.6)个月，其总体生存率为97.9%，无病生存率为89.6%，显示了较好的治疗疗效。同传统经口喉癌手术相比，达芬奇机器人可获得更为宽阔的手术视野，加之角度内镜的应用使其在处理累及前联合病变具有独特优势。一项纳入22例累及前联合早期声门型喉癌患者的研究显示，患者接受TORS治疗5年总体生存率为93.8%，而在接受放疗治疗复发后的患者中，TORS仍是保留器官功能的重要选择之一^[36]。虽然目前部分研究报道显示了TORS在治疗声门型喉癌方面具有良好的肿瘤学预后，但TORS同TLM比较并无绝对优势，使得其在声门型喉癌治疗的应用仍有一定争议。下咽癌作为头颈肿瘤中预后较差的肿瘤，人们对其治疗的探索从未停止。在早期下咽癌治疗中，由于TLM同传统开放手术相比具有相似的预后，且具有更少并发症，TLM成为更受欢迎的功能保全手术。但其也有一定弊端：由于支撑喉镜的管状视野，对肿瘤总体暴露欠佳，导致评估肿瘤切除安全界相对困难，并且很难做到肿瘤的整块切除。TORS通过角度镜可完整暴露肿瘤，使得整块切除成为可能。一项纳入56例患者的研究对比了传统根治手术和TORS的疗效，其中26例接受开放手术，30例接受TORS，研究显示两者之间总体生存率和无病生存率差异无统计学意义。TORS在平均住院日、平均拔管时间、经口进食时间都明显优于开放手术^[37]。Park等^[38]研究TORS治疗下咽癌的远期肿瘤、功能预后，发现早期下咽癌和中晚期下咽癌5年疾病特异性生存率分别为100%和74%，并且具有更快的功能恢复和更少的术后并发症。

在现有研究中，大多认为中晚期喉癌、下咽癌是TORS禁忌证，近年来，也有部分学者开始尝试将TORS应用于治疗中晚期咽喉恶性肿瘤。Park等^[39]对部分T3、T4的喉癌下咽癌患者进行新辅助化疗+TORS+个性化辅助治疗。3年疾病特异性生存率为82.4%，3年无病生存率为69.48%。大部分患者均术后成功拔除气管插管、恢复经口进食。2013年首次报道TORS于尸体进行全喉切除术^[40]，此后少数学者开始尝试经口全喉切除手术，从目前发表的研究显示，TORS行全喉手术具有良好的安全性，但手术时间长于开放手术可能会限制TORS在全喉切除中的应用^[41-43]。LAWSON等^[44]将TORS行全喉切除总结为5步：①暴露颈部行气管切开术，离断喉部并于颈部游离上端气管；②经口游离喉部并凝闭切断双侧喉上动脉；③经口取出喉体；④口内吻合咽腔黏膜；⑤颈部气管造瘘。上述研究显示了TORS在中晚期咽喉恶性肿瘤应用的可能，扩大了TORS的应用范围，但因研究样本量较小，且缺乏对照及前瞻性研究，TORS在中晚期咽喉恶性肿瘤的治疗应用中还需慎重及进一步考量。

尽管目前TORS已被证明是治疗喉及下咽恶性肿瘤的安全可靠的方式，但其仍有潜在并发症风险，术中并发症包括牙齿或唇部损伤及大出血，术后并发症有出血、气道阻塞、舌体麻木、吞咽及发声障碍，而喉狭窄和吞咽障碍是可能出现的晚期术后并发症^[45]。尽管有关研究报道上述并发症发生率并不高，但仍需引起临床医师的关注。

TORS治疗喉癌、下咽癌的最佳适应证：患者张口度良好，可以实现病变部位的充分暴露；T1~2期喉癌，尤以声门上喉癌最为适宜TORS；无甲状软骨侵犯，至少一侧环杓单位功能良好。

4. TORS在复发鼻咽癌中的应用

目前根治性放疗仍是初治鼻咽癌的标准治疗，由于放疗技术的发展及化疗的加入，鼻咽癌的治疗结局得到了极大的改善，但仍有10%~22%的患者因肿瘤复发需要接受再次治疗，复发鼻咽癌患者接受再程放疗肿瘤控制结局欠佳，且具有显著的放疗毒副作用，头颈医师尝试通过挽救性鼻咽切除治疗局部复发鼻咽癌。传统的开放手术径路包括上颌骨外翻、经腭入路以及面中掀翻入路等，开放手术往往手术创伤大、并发症多，且局部功能影响较大。近年来随着内镜技术的发展，外科医师尝试内镜下手术治疗，在尽量减少创伤的前提下实现复发肿瘤的彻底切除。随着TORS在口咽、喉及下咽应用疗效的证实，专家学者也开始尝试将TORS应用于鼻咽部病变的切除。Ozer等^[46]首先于尸体标本上验证了TORS进行鼻咽切除的可行性，Wei等^[47]率先发表了TORS进行复发鼻咽癌切除的病例报道。Tsang等^[48]报道了一项纳入12例患者的研究，该研究通过TORS切除局部复发鼻咽癌，手术通过中线裂开软腭向两侧牵拉并咬除部分硬腭骨质以实现鼻咽部的良好暴露，其中5例联合经鼻内镜手术实现肿瘤的完整切除，2例联合鼻内镜技术使用鼻中隔黏膜瓣修复组织缺损，结果显示TORS治疗复发鼻咽癌2年局部控制率为86%，2年总体生存率为83%，展示了TORS治疗复发鼻咽癌的良好肿瘤学结局。2021年该团队更新发表了TORS治疗复发鼻咽癌的长期疗效，该研究纳入31例患者，随访时间为2.9~131.0个月(中位38.0个月)，5年局部控制率、总体生存率、无病生存率分别为85.1%、55.7%、69.1%，具有较高的局部控制率^[49]。黄晓明教授纳入了33例复发鼻咽癌患者的研究同样也展示了TORS治疗复发鼻咽癌的确切疗效，研究报道1、3年总生存率分别为97.0%、92.9%，无局部复发率分别为97.0%、91.7%，同时该研究改进了鼻咽部暴露方式，通过双侧前鼻孔插入10f导尿管悬吊软腭，丝线悬吊悬雍垂向后上牵拉以显露鼻咽部，避免了软腭裂开，减少了腭瘘的发生^[50]。目前，由于机器人缺乏触觉反馈，术中难以确认颈内动脉位置，因此累及颈内动脉往往被认为是TORS禁忌证，但Shi等^[51]最新报道TORS治疗累及颈内动脉的复发鼻咽癌患者，手术效果良好、随访满意，该手术操作风险较高、难度较大，仍需慎重选择。

Tsang等^[49]报道了1例患者术后出现了颈内动脉的大出血，1例因术后水肿出现了严重窒息缺氧，3例出现腭瘘。黄晓明教授报道术后并发症以头痛、腭咽功能不全、鼻腔干燥多见，另有1例患者因吞咽困难出现吸入性肺炎，1例出现鼻咽闭锁^[50]。尤其是术后发生颈内动脉大出血、窒息仍需引起充分重视，虽然发生率不高，但一旦发生后果则极其严重。TORS治疗复发鼻咽癌也有其不足之处，达芬奇机器人机械臂相对鼻咽部狭窄空间来说仍显笨重；手术机器人缺乏触觉反馈，难以通过触觉了解周围组织结构；在侵犯骨质时，达芬奇机器人缺乏骨处理相关工具，目前往往需要联合鼻内镜切除受侵犯骨质。

TORS治疗复发鼻咽癌的最佳适应证总结如下：鼻咽腔内局部复发肿瘤；肿瘤距离颈内动脉至少1 cm；患者张口度良好；未侵犯到斜坡骨髓，若侵及蝶窦底可联合鼻内镜下手术切除。

5. 展望

基于目前研究，TORS在头颈肿瘤治疗方面展现良好的治疗结果，具有更好的功能保留及更短的恢复时间，同样获得良好的肿瘤预后。然而，TORS研究仍多为回顾性研究，缺乏高质量随机对照研究，手术机器人价格昂贵，除了购买手术机器人设备费用，外科医师操作培训、每年不菲的维护费用也限制了其在临床的应用。TORS并不是完全安全的，术后出血、误吸所致吸入性肺炎、吞咽困难、呼吸困难都是常见并发症，严重者甚至危及生命，这些并发症发生率会随着手术医生经验的增加而逐渐下降，因此术前必须加强对操作机器人手术的外科医生的培训。

目前TORS手术应用机器人多为达芬奇手术机器人，其数个机械臂相对于口咽、喉咽等狭窄空间仍显笨重，且相对人手缺乏触觉反馈。多家公司正在积极研发手术机器人应用平台。达芬奇机器人也针对管腔操作空间研发了Da Vinci Sp，其为一种单臂可弯曲机器人系统，可以蛇形移动，单臂内含有4个通道，机械臂可以自由伸出和回缩，另外还有一个高清3D摄像头，可以完成夹持、切割、电凝止血、结扎等操作。Flex^®手术系统更是专门针对管腔空间研发的手术机器人系统，除了高清摄像头及柔性机械臂外，更是添加了达芬奇手术系统所缺乏的触觉力学反馈，已通过FDA批准应用于临床。目前Flex^®系统已有报道应用于咽喉部良恶性肿瘤切除，和所有经口手术相同，影响手术效果最重要的因素是病变部位的暴露，相对于达芬奇手术系统，其机械臂占用空间更少，有更多的空间给予手术实施，从目前相关报道来看，Flex^®系统可以较好地完成咽喉部位病变的切除，但由于相关研究较少，对于肿瘤来说目前随访时间较短，难以对远期肿瘤预后形成客观评价，因此需要更多高质量研究去证实肿瘤预后^[52]。

目前我国医用机器人也进入快速发展阶段，部分手术机器人已获批上市并应用于临床，单孔机器人也在临床试验阶段，有望实现手术机器人领域的弯道超车。随着新型机器人研发及机器人手术系统的普及，TORS可能会被更多的应用于临床，且手术费用也会相对降低至患者可承受范围，但TORS手术疗效及远期预后仍需要高质量、大样本、多中心随机对照研究进一步阐明。

Funding Statement

国家重点研发计划(No：2017YFB1302905)