Abstract
目的
总结GAMT基因变异所致肌酸缺乏综合征（creatine deficiency syndrome, CDS）的临床表现及遗传学特点。
方法
回顾性分析2020年12月—2024年12月中南大学湘雅医院儿童医学中心诊治的2例GAMT缺乏型CDS患儿的临床和遗传学资料。
结果
2例患儿均为婴幼儿期起病，GAMT基因均存在复合杂合变异，病例1表现为癫痫发作和智力障碍，病例2存在智力障碍及注意力缺陷多动障碍；2例患儿头颅磁共振波谱提示肌酸峰减低。肌酸治疗后病例1癫痫发作控制，2例患儿仍存在智力障碍及行为问题。截至2024年12月，国内共报道21例患者（包括本研究），国外报道115例。所有患者均有发育迟缓或智力障碍，66.9%（91/136）患者有癫痫发作，33.8%（46/136）患者存在运动障碍，36.8%（50/136）患者有行为问题，75.0%（102/136）患者接受肌酸治疗，癫痫发作及运动障碍可明显改善，认知改善不明显。
结论
GAMT缺乏型CDS罕见且临床表现不特异，及时诊断有助于针对性治疗，可部分改善预后。
Keywords: 肌酸缺乏综合征, GAMT基因, 智力障碍, 癫痫, 基因变异, 儿童
Abstract
Objective
To summarize the clinical manifestations and genetic characteristics of creatine deficiency syndrome (CDS) caused by GAMT gene mutations.
Methods
A retrospective analysis was conducted on the clinical and genetic data of two children diagnosed with GAMT deficiency-type CDS at the Children's Medical Center of Xiangya Hospital, Central South University, from December 2020 to December 2024.
Results
The two patients presented with symptoms in infancy, and both had compound heterozygous mutations in the GAMT gene. Case 1 exhibited seizures and intellectual disability, while Case 2 had intellectual disability and attention-deficit hyperactivity disorder. Magnetic resonance spectroscopy of cranial MRI in both patients indicated reduced creatine peaks. After creatine treatment, seizures in Case 1 were controlled, but both patients continued to experience intellectual disabilities and behavioral issues. As of December 2024, a total of 21 cases have been reported in China (including this study), and 115 cases have been reported abroad. All patients exhibited developmental delay or intellectual disabilities, with 66.9% (91/136) experiencing seizures, 33.8% (46/136) presenting with motor disorders, and 36.8% (50/136) having behavioral problems. Seventy-five percent (102/136) of patients received creatine treatment, leading to significant improvements in seizures and motor disorders, although cognitive improvement was not substantial.
Conclusions
GAMT deficiency-type CDS is rare and presents with nonspecific clinical features. Timely diagnosis facilitates targeted treatment, which can partially improve prognosis.
Keywords: Creatine deficiency syndrome, GAMT gene, Intellectual disability, Epilepsy, Gene mutation, Child
肌酸缺乏综合征（creatine deficiency syndrome, CDS）是一组因肌酸合成和转运障碍导致的先天性代谢性疾病，包括胍乙酸甲基转移酶（guanidinoacetate methyltransferase, GAMT）缺乏型、精氨酸甘氨酸脒基转移酶（L-arginine∶glycine amidinotransferase, AGAT）缺乏型和肌酸转运蛋白（creatine transporter, CRTR）缺乏型3种类型。GAMT缺乏型CDS是一种罕见的常染色体隐性遗传病，于1994年首次被报道［1］。截至2024年12月全世界已报道130余例，发病率为1/55万~1/264万［2］，发病年龄多在3个月至2岁。GAMT缺乏型CDS的临床主要表现为发育迟缓/智力障碍、癫痫、行为异常及运动障碍等［3］。该病目前在国内报道较少，不足20例，且患儿临床表现不特异，易漏诊或延迟诊断，早期针对性治疗可改善部分症状，提高患儿生活质量。因此，本文报道2例在中南大学湘雅医院儿童医学中心就诊的GAMT缺乏型CDS患儿并进行文献复习，探讨其临床及遗传学特点，以提高对该病的认识。
1. 资料与方法
1.1. 研究对象
回顾性分析2020年12月—2024年12月在中南大学湘雅医院儿童医学中心诊治的，经全外显子组测序（whole exome sequencing, WES）的2例GAMT基因变异所致CDS患儿的临床资料。本研究经我院医学伦理委员会批准（批号：202310892），并获得患儿监护人知情同意。
1.2. 资料收集
通过查阅病历记录、门诊复诊、电话随访收集患儿临床资料，包括：性别、起病年龄、发育情况、癫痫发作情况、行为异常、既往史、家族史、体格检查等一般资料，脑电图（electroencephalogram, EEG）、头颅磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）、头颅磁共振波谱（magnetic resonance spectroscopy, MRS）、尿有机酸检测及基因检测等辅助检查，治疗经过及预后转归。
1.3. 基因变异分析
征得父母知情同意后行基因检测。采集患儿及父母外周静脉血2 mL，乙二胺四乙酸抗凝，提取基因组DNA，进行WES检测。检测变异形式包括单核苷酸变异、小片段插入缺失变异、拷贝数变异。并对受检者表型相关的变异按照美国医学遗传学与基因组学学会（American College of Medical Genetics and Genomics, ACMG）指南［4］进行详细的变异致病性评级解读分析。
1.4. 文献复习
以“GAMT”“肌酸缺乏综合征”为关键词在万方数据知识服务平台、中国期刊全文数据库、中国生物医学文献服务系统进行中文文献检索；以“GAMT”“creatine deficiency syndrome”为关键词在在线人类孟德尔遗传数据库（https://www.omim.org/）、PubMed数据库、人类基因突变数据库（http://www.hgmd.cf.ac.uk）进行英文文献检索。检索时间均为建库至2024年12月。筛选出具有完整临床资料并经基因诊断为GAMT基因变异所致CDS的病例，系统性总结并分析所有病例的临床和遗传学特征。
2. 结果
2.1. 病例介绍
病例1，女性，6岁11个月，因发作性愣神3年余就诊。首次发作年龄为3岁余，表现为愣神，伴双眼向一侧斜视，持续数秒，具体发作频率不详，考虑诊断“癫痫”，给予左乙拉西坦治疗后，未见明显好转，予加用丙戊酸钠、吡仑帕奈，仍频繁发作，1个月发作数次。患儿系第1胎第1产，足月顺产，出生体重3.2 kg，出生史无异常。患儿3个月抬头，6个月独坐，12个月独走，15个月会发“baba”“mama”。就诊时就读小学一年级，会数数，可以唱简单儿歌，不会10以内加减法。体格检查：神志清楚，吐字不清，定位、定向可。无特殊面容，四肢自主活动，肌力、肌张力正常，腱反射正常引出，病理征阴性。辅助检查：4岁7个月格塞尔发育量表评估示发育水平中度缺陷，粗大运动发育商69.6，精细运动发育商60，应物能发育商44，言语能发育商34.7，应人能发育商47.1。头颅MRS示肌酸峰明显减低（图1A）。头颅MRI示右侧海马体积较对侧略小。EEG示枕区节律减慢（6~8 Hz混合节律），醒睡期广泛性或弥漫性2.5~3.5 Hz棘慢波、慢波；过度换气诱发4次不典型失神发作。
图1. 2例GAMT缺乏型CDS患儿的头颅MRS结果 A为病例1右侧基底节区MRS图像，肌酸峰（Cr）明显减低。B为病例2右侧顶叶MRS图像，红色曲线为拟合曲线，白色曲线为真正的波谱曲线，肌酸主峰（Cr）存在但减低。.
病例2，男性，7岁6个月，因发现智力发育落后6年余就诊。患儿9月龄定期体检提示智力发育稍落后，此后家长发现患儿行为幼稚、反应稍慢。4岁龄时表现多动且伴有注意力不集中，予补充赖氨酸、营养神经等治疗，未见明显好转。患儿系第1胎第1产，足月剖宫产，出生体重3 kg，出生史无异常。患儿6个月独坐，1岁4个月独走，1岁能会发“baba”“mama”，2岁半说短句，能听懂指令。体格检查：神志清楚，行为幼稚，吐词清楚，无特殊面容，四肢自主活动，肌力、肌张力正常，腱反射正常引出，病理征阴性。辅助检查：1岁9个月完善0~3岁婴幼儿发育量表结果示智力发育指数69，运动发育指数96，提示智力发育落后，运动发育中等水平。4岁1个月注意力缺陷多动障碍（attention deficit hyperactivity disorder, ADHD）评定量表示ADHD多动型。7岁5个月ADHD评定量表示ADHD混合型。6岁6个月韦氏学龄前儿童智力测试示语言智商63，操作智商70，总智商63。头颅MRI示右额叶异常信号，非特异性脑白质病变可能。头颅MRS示肌酸峰减低（图1B）。尿有机酸检测示胍乙酸/肌酐比值升高，为1 004.93 mmo1/mol肌酐（参考值：10~280 mmo1/mol肌酐），提示GAMT缺乏。EEG示枕区节律略减慢（7~8 Hz混合节律夹杂3.5~5 Hz慢波），醒睡期广泛性2~2.5 Hz棘慢波、慢波，前头部著。
2.2. 遗传学结果及分析
病例1 WES结果显示患儿GAMT基因存在复合杂合变异，分别为c.352G>T（p.Glu118*）变异和c.327+43G>A变异（NM_000156.6），前者来自父亲，后者来自母亲（图2）。c.352G>T（p.Glu118*）变异位于第3外显子，为无义变异，该变异导致CDS的致病机制为功能缺失，在线工具NMD Prediction Tool（https://nmdpredictions.shinyapps.io/shiny/）预测该变异可导致无义介导的信使RNA降解，且在人群数据库gnomAD中没有收录，依据ACMG指南评级为可疑致病性变异（PVS1+PM2）。c.327+43G>A变异位于第2外显子，为内含子区域变异，在人群数据库gnomAD中频率小于万分之一，预测软件SpliceAI预测供体位点丢失（donor loss）评分为0.7，高度提示该变异可能使剪切供体位点丢失，导致信使RNA异常剪切。且与c.352G>T构成复合杂合，依据ACMG指南评级为意义不明变异（PM2+PM3+PP3）。结合临床表现及相关辅助检查，本例患儿诊断为GAMT缺乏型CDS。
图2. 病例1及其家系成员WES结果 病例1 GAMT基因存在c.352G>T（p.Glu118*）和c.327+43G>A变异，前者来自患儿父亲，后者来自患儿母亲。灰色框内为变异位点。.
病例2 WES结果显示患儿GAMT基因存在复合杂合变异，分别为c.59G>C（p.Trp20Ser）变异和c.384C>G（p.His128Gln）变异（NM_138924），前者来自父亲，后者来自母亲（图3）。其中c.59G>C变异位于第1外显子，导致该基因编码的蛋白第20位色氨酸变为丝氨酸，为错义变异，体外功能实验显示该变异导致GAMT活性降低［5］，在人群数据库gnomAD中频率小于千分之一，综合注释依赖耗竭评分（combined annotation-dependent depletion, CADD）预测评分为31，罕见外显子组变体集成学习器（rare exome variant ensemble learner, REVEL）预测评分为0.94，对于编码区CADD>20或REVEL>0.8，依据ACMG指南评级为致病性变异（PS3+PM3+PM2+PP3）。c.384C>G变异位于第3个外显子，导致该基因编码的蛋白第128位组氨酸变为谷氨酰胺，为错义变异，在人群数据库gnomAD中没有收录，CADD预测评分为31，REVEL预测评分为0.587，根据ACMG指南该变异为意义不明的变异（PM2+PP3）。结合临床表现及相关辅助检查，本例患儿诊断为GAMT缺乏型CDS。
图3. 病例2及其家系成员WES结果 病例2 GAMT基因存在c.59G>C（p.Trp20Ser）和c.384C>G（p.His128Gln）变异，前者来自患儿父亲，后者来自患儿母亲。箭头所示为变异位点。.
2.3. 治疗及随访
病例1予左乙拉西坦［23.8 mg/（kg·d）］、丙戊酸钠［22.8 mg/（kg·d）］、吡仑帕奈［0.14 mg/（kg·d）］抗癫痫发作治疗，明确诊断后补充肌酸并逐渐加量至9 000 mg/d［428 mg/（kg·d）］，补充肌酸3个月后有2年余未再出现明显临床发作，末次复查4 h EEG示广泛性棘慢波，过度换气诱发1次失神发作。门诊规律复诊，末次随访时患儿就读小学三年级，生活可自理，交流合作，学习成绩差，注意力不集中。
病例2予补充肌酸并逐渐加量至10 000 mg/d［363 mg/（kg·d）］治疗，补充肌酸4个月后复查尿有机酸检验示胍乙酸/肌酐比值下降至399.35 mmo1/mol肌酐，定期于当地医院随诊，无癫痫发作，末次随访时患儿就读小学五年级，生活可自理，学习成绩较差，注意力不集中，情绪易激动。
2.4. 文献复习结果
共检索到国外病例报道文献33篇［5-12］，国内病例报道文献8篇［13-20］。国外已报道115例CDS患者，所有患者均有不同程度的发育迟缓，其中77例（67.0%）伴癫痫发作，44例（38.3%）有运动障碍，47例（40.9%）有行为问题，47例（40.9%）头颅MRI或MRS提示异常，25例（21.7%）EEG提示异常，81例（70.4%）接受肌酸治疗。国内已报道21例（包括本研究2例），所有患者均有不同程度的发育迟缓或智力障碍，其中14例（66.7%）伴癫痫发作，2例（9.5%）有运动障碍，3例（14.3%）有行为问题，13例（61.9%）头颅MRI或MRS提示异常，9例（42.9%）EEG提示异常，所有患者（100%）均接受肌酸治疗，见表1。
表1.
中国21例GAMT基因变异所致CDS患者的临床资料及基因变异信息
| 病例 | 文献 | GDD/ID | 癫痫发作 | 运动障碍 | 行为问题 | 头颅MRS/MRI异常 | EEG异常 | 肌酸治疗及剂量 | 变异位点 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | 本研究 | 有 | 有 | - | - | 有 | 有 | 有，428 mg/(kg·d） | c.352G>T(p.E118*)和c.327+43G>A |
| 2 | 本研究 | 有 | - | - | 有 | 有 | 有 | 有，363 mg/(kg·d） | c.59G>C(p.W20S)和c.384C>G (p.H128Q) |
| 3 | 唐海2016[13] | 有 | 有 | - | - | 有 | 有 | 有，- | c.242C>T(p.A81V) |
| 4 | 杨蕾2024[14] | 有 | - | - | - | 有 | - | 有，- | c.467C>A(p.A156D)和c.194T>C(p.L65P) |
| 5 | 宋冬梅2017[15] | 有 | 有 | - | - | - | 有 | 有，300 mg/(kg·d） | c.403G>A(p.D135N)和c.491dupG(p.V165Rfs*26) |
| 6 | 孙卫华2020[16] | 有 | - | - | - | 有 | - | 有，400 mg/(kg·d） | c.289delC(p.Q97Sfs*17)和c.392-1G>C |
| 7 | 闫丽红2021[17] | 有 | 有 | - | - | - | 有 | 有，- | c.327G>A(p.K109K) |
| 8 | 闫丽红2021[17] | 有 | 有 | - | - | - | 有 | 有，- | - |
| 9 | 闫丽红2021[17] | 有 | 有 | - | - | - | - | 有，- | - |
| 10 | 张勇刚2021[18] | 有 | 有 | - | - | 有 | 有 | 有，400 mg/(kg·d） | c.412C>T(p.P138S)和IVS4-1G>A |
| 11 | Sun 2023[19] | 有 | 有 | 有 | - | 有 | - | 有，400 mg/(kg·d） | c.564G>T(p.M188I)和c.491dupG(p.G164Afs*14) |
| 12 | Sun 2023[19] | 有 | 有 | - | - | 有 | - | 有，400 mg/(kg·d） | c.328-1G>A和c.403G>A(p.D135N) |
| 13 | Sun 2023[19] | 有 | 有 | - | - | 有 | - | 有，400 mg/(kg·d） | c.328-1G>A和c.114C>T(p.G38G) |
| 14 | Sun 2023[19] | 有 | - | - | - | 有 | - | 有，400 mg/(kg·d） | c.328-2A>G和c.115A>G(p.K39E) |
| 15 | Sun 2023[19] | 有 | 有 | - | - | 有 | - | 有，400 mg/(kg·d） | c.289delC(p.Q97Sfs*17)和c.392-1G>C |
| 16 | Sun 2023[19] | 有 | - | - | - | 有 | - | 有，400 mg/(kg·d） | - |
| 17 | Shen 2022[20] | 有 | 有 | - | 有 | - | 有 | 有，4 g/d | c.403G>A(p.D135N)和c.520T>C(p.W174R) |
| 18 | Shen 2022[20] | 有 | - | - | - | 有 | - | 有，2 g/d | c.134G>A(p.W45*)和c.316C>T(p.Q106*) |
| 19 | Shen 2022[20] | 有 | 有 | 有 | - | - | 有 | 有，3 g/d | c.491dup(p.V165Rfs*26)和c.403G>A(p.D135N) |
| 20 | Shen 2022[20] | 有 | - | - | 有 | - | - | 有，2 g/d | c.158_181+7del和c.181G>A(p.G61R) |
| 21 | Shen 2022[20] | 有 | 有 | - | - | - | - | 有，1.5 g/d | c.444_448del(p.F149Lfs*40)和c.520T>C(p.W174R) |
注：［GDD］全面发育迟缓；［ID］智力障碍；［MRS］磁共振波谱；［MRI］磁共振成像；［EEG］脑电图。-为文献中未提及或未描述。
截至2024年12月31日，人类基因突变数据库收录国内外已经报道的84种GAMT基因变异，包含41种错义变异，23种移码变异，9种无义变异，6种内含子区域变异，4种框内变异，1种同义变异。国内已报道病例中完成基因检测18例，其中错义变异12种，内含子区域变异6种，移码变异5种，无义变异3种，同义变异1种。GAMT基因最常见变异是c.327G>A（p.Lys109=），该变异影响GAMT基因第2外显子的剪接，导致44个核苷酸插入［21］；其次为c.59G>C（p.Trp20Ser）变异，Almeida等［5］研究发现该变异在葡萄牙人群中存在高携带率。
3. 讨论
CDS是由基因变异导致肌酸合成和/或转运障碍的一组遗传代谢性疾病。GAMT缺乏型CDS相对少见，GAMT基因位于染色体19p13.3上，包含6个外显子，编码含有236个氨基酸的GAMT，参与肌酸合成。GAMT基因变异导致GAMT缺乏，引起胍乙酸积累及肌酸合成障碍，肌酸对于高能量需求器官至关重要，大脑是CDS患者的主要受累器官。肌酸与神经递质类似，以兴奋毒性和动作电位依赖的方式释放，可以与N-甲基-D-天冬氨酸、γ-氨基丁酸A型等多种受体相互作用，并在中枢传递过程中发挥重要作用，因此被认为是一种神经调节因子［22］。中枢神经系统中肌酸的完全缺失或明显下降，会引起发育迟缓/智力障碍、癫痫发作、运动障碍、行为问题等神经系统症状［6］。
GAMT缺乏型CDS患儿同时具备临床表现及至少2种辅助检查，包括尿有机酸检测、头颅MRS以及基因检测结果即可诊断［7］。GAMT缺乏型CDS临床表现缺乏特异性及基因型-表型关联。本研究回顾136例GAMT缺乏型CDS患者，所有患者表现为不同程度的发育迟缓或智力障碍；66.9%患者出现癫痫发作。全面性强直或强直-阵挛发作和跌倒发作是最常见的发作类型，其次是肌阵挛发作和失神发作［8］。最常见的EEG改变包括背景减慢、多灶性尖波和广泛性慢棘慢波［9］。本研究中病例1主要表现为不典型失神发作，过度换气可诱发，癫痫发作控制后EEG异常仍存在；2例患儿EEG均表现为背景减慢及广泛性的慢棘慢波、慢波，与既往报道［8］相符，提示脑功能障碍。本研究中，33.8%患者有运动障碍，包括肌张力障碍、舞蹈症、共济失调等；36.8%患者有不同类型的行为异常，如ADHD、孤独症谱系障碍等。本研究2例患儿暂无明显运动障碍的表现，但均存在行为问题，需长期随访。头颅MRS显示肌酸峰明显降低或缺失为本病特征性改变［10］，患儿同时可存在MRI非特异性改变如苍白球T2高信号等［8］，本研究中2例患儿头颅MRS均提示肌酸峰减低，同时病例2尿有机酸检测示胍乙酸/肌酐比值显著升高，提示GAMT缺乏，对诊断具有重要提示意义。
本研究中病例1 GAMT基因存在复合杂合变异，其中c.352G>T变异可导致无义介导的信使RNA降解，c.327+43G>A变异SpliceAI剪接变异预测为中等可能，提示原有的供体剪接位点可能丢失，导致信使RNA序列的改变，进而影响蛋白质的功能，但需要进一步功能试验证实，且不能排除其GAMT基因存在其他变异类型。病例2 GAMT基因存在复合杂合变异，其中c.59G>C变异为已报道变异［5］，CADD评分及REVEL评分均提示可能具有强致病性，c.384C>G变异对RNA的编辑具有一定影响，可能会改变所编码的蛋白质功能。目前病例1的c.352G>T变异、c.327+43G>A变异及病例2的c.384C>G变异在人类基因突变数据库中暂未见收录，致病性有待进一步验证。
GAMT缺乏型CDS的治疗包括补充肌酸、鸟氨酸、苯甲酸钠以及限制精氨酸或蛋白质饮食［11］。补充肌酸治疗推荐剂量为400~800 mg/（kg·d）［18］。研究发现，大多数GAMT缺乏型CDS患儿在经治疗后行为、语言和日常生活技能方面都有所改善，有75%的患者补充肌酸治疗，可有效改善癫痫发作及运动障碍，但认知改善并不明显［12］。本研究中病例1癫痫发作好转，2例患儿仍存在学习困难及行为异常，需长期随访管理。
综上所述，GAMT缺乏型CDS是一种罕见但可治疗的神经系统疾病，早期诊治意义重大，因其非特异性的临床表现可能导致诊断及针对性治疗的延迟。因此，对于原因不明的发育落后/智力障碍、伴或不伴癫痫发作、运动障碍的患儿，怀疑本病时应进行肌酸代谢筛查、头颅MRS检测，并结合GAMT基因检测，以便早期确诊、分型和及时干预。
基金资助
中国抗癫痫协会“新锐酮学”研究项目基金（CX-A-2021-17）。
利益冲突声明
所有作者均声明不存在利益冲突。
作者贡献
赵婷婷负责资料收集、查阅资料、论文撰写；潘邹负责遗传学数据分析；钟建民负责部分病例资料收集；唐海云负责影像数据分析；尹飞、彭镜、陈晨负责论文设计、指导及修改。
参 考 文 献
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