早期诊断和治疗对于改善软骨发育不全患儿身高结局的意义和思考

Abstract

Achondroplasia (ACH) is a common skeletal dysplasia in children, primarily caused by mutations in the fibroblast growth factor receptor 3 (FGFR3) gene. These mutations disrupt the process of endochondral ossification in different types of bones, including long bones of the limbs and vertebrae. Children with ACH typically present with short stature and may experience severe multi-system complications. The diagnosis of ACH is based on typical clinical manifestations, imaging features, and genetic testing results. Treatment options mainly include pharmacological interventions and surgical procedures aimed at improving height, as well as symptomatic management for associated complications. This article discusses both prenatal and clinical diagnostic approaches for ACH, as well as treatment strategies focused on enhancing height, aiming to deepen the understanding of this condition.

软骨发育不全（achondroplasia, ACH）是一种罕见的常染色体显性遗传性骨病，全球患病率约为4.6/10万，累计影响36万余人^［1-2］。ACH由编码成纤维细胞生长因子受体3（fibroblast growth factor receptor 3, FGFR3）基因的致病性错义突变引起^［2］，该突变增强了负性调节骨骼生长的信号转导，过度抑制软骨细胞增殖与分化，干扰四肢长骨、椎骨等骨骼软骨内成骨过程，最终导致骨骼发育异常的临床表现^［3-4］。

非匀称性身材矮小是ACH的典型临床表现，ACH患儿的出生身长即已低于正常儿童。男性和女性ACH患儿平均出生身长分别为49.2 cm和48.4 cm，较正常儿童低1.22 SD和2 SD，1岁时分别较正常儿童低3.15 SD和3.33 SD。随着年龄增长，ACH患儿与正常儿童在身高方面的差距逐渐扩大，2岁时平均身高低于-4 SD，3~5岁时低于-5 SD，12岁时男性和女性患儿平均身高分别低于正常儿童标准-5.23 SD和-6.15 SD ^［5］。根据特定标准生长曲线，男性ACH患儿平均预测成人身高为130 cm（范围：120~145 cm），女性为125 cm（范围：115~137 cm），较正常人群平均身高低6~7 SD ^［6］。身材矮小对ACH患儿的行动独立性和社会适应能力产生显著影响，导致生活质量下降，并增加其遭受歧视和污名化的风险，社会心理问题也更严重^［7-8］。此外，ACH患儿整个生命周期存在罹患多系统并发症的风险，包括心血管、呼吸、神经、骨骼系统的并发症，以及耳鼻喉和视力问题，同时可能伴有全身性疼痛等症状^［9-10］。因此，及早诊断并给予早期治疗是ACH患儿的迫切需求，也是临床医生面临的重要课题。

1. ACH的早期诊断

1.1. ACH早期诊断具有挑战性，诊断易延误至儿童期

在欧洲，超过90%的ACH患儿可在产前及出生后0~1个月内确诊^［11］，相比之下，中国ACH确诊多延误至儿童期（1个月至14岁），产前及出生后0~1个月内确诊的比例仅为22.4%^［12］。我国ACH早期诊断率远低于欧洲，诊断技术的普及与应用不足是其主要原因。当前，我国产前诊断主要依靠B超进行初筛，经FGFR3基因检测确诊的比例仅占27%^［12］。

1.2. 提高ACH早期诊断率的有效措施

1.2.1. ACH的诊断标准更加深入和细化

2019年之前，国内外尚未制定ACH的临床诊断标准，通常将典型临床表现和/或影像学特征作为诊断依据^［3］。2020年，日本小儿内分泌学会（Japanese Society for Pediatric Endocrinology）发布软骨发育不全临床实践指南，该指南首次明确了ACH的诊断标准，提出诊断需综合考虑临床表现、影像学检查结果、鉴别诊断以及基因检测结果^［13］。随后，2021年中国发表了《软骨发育不全诊断及治疗专家共识》，其诊断原则与日本小儿内分泌学会指南基本一致，但对诊断标准进行了更为细致的补充和优化（表1）^［14-15］。

表1.

中国与日本的软骨发育不全诊断标准比较^［13-14］

项目	中国《软骨发育不全诊断及治疗专家共识》		日本软骨发育不全临床实践指南
	诊断性特征	提示性特征
临床表现	1.非匀称性矮小及四肢短小：身高<-3 SD，臂展/身高<0.96，双上或下肢肢根缩短 2.大头畸形伴前额突出：头围>1 SD 3.面中部发育不良，鼻梁扁平、鼻棘短小以及鼻前倾 4.手指短小和三叉戟形结构（即张开手指时，中指与无名指之间间距增宽）	1.小胸廓 2.髋关节和膝关节过度活动 3.婴儿期肌张力下降 4.婴儿期脊椎胸腰椎后凸畸形，走路后腰椎前凸 5.中耳功能障碍	1.肢根缩短导致的身材矮小，四肢明显缩短（身高<-3 SD，臂展/身高<0.96） 2.特征性面部形态（颅骨较大、前额突出、鼻梁扁平、面部中央发育不全、下颌骨相对突出）：头围>1 SD 3.三叉戟手
影像学检查	骨盆和股骨的单次前后位X线片： 1.方形髂翼 2.扁平、水平移位的髋臼 3.坐骨切迹明显变窄 4.典型的股骨近端透亮度增加 5.腰椎椎弓根间距变窄（在新生儿中罕见）	如有必要可行全身或一侧躯体骨骼检查： 1.四肢（正位）：短而坚固的管状（“长”）骨，长骨干骺端宽度大、不规则、呈杯状畸形（拔火罐） 2.头颅（正、侧位）：颅底缩短，面骨发育不全 3.手（正位）：三叉戟手，管状骨粗短，指骨近端和中段短	X线片检查结果： 1.四肢（正位）：管状骨粗短；长骨干骺端宽大，不规则，呈杯状畸形（拔火罐）；股骨颈缩短；股骨近端呈带状半透明；股骨远端骨骺呈反“V”形特征；腓骨比胫骨长（腓骨长度/胫骨长度）>1.1 2.脊柱（正、侧位）：腰椎椎弓根间距逐渐减小（椎弓根间距比L4/L1<1.0）（婴儿期不突出）；向后腰椎体凹陷 3.骨盆（正位）：坐骨切迹变窄；髂骨翼发育不全，呈矩形或圆形；髋臼顶部是平坦的，小骨盆的腔体类似于香槟酒杯 4.颅骨（正、侧位）：颅基短、面骨发育不全 5.手（正位）：三叉戟手，管状骨粗短
基因检测	FGFR3基因存在c.1138G>A(p.Gly380Arg)或c.1138G>C(p.Gly380Arg)变异		FGFR3基因存在Gly380Arg突变(c.1138G>A或c.1138G>C变异)

1.2.2. 超声与基因检测相结合可提高ACH产前阶段的检出率

超声是诊断疑似产前ACH的主要影像学手段^［16］。股骨缩短、股骨干骺角增宽、头围异常增大（超过第95百分位数）、鼻梁凹陷以及手部呈三叉戟状等超声指标可提示ACH^［11］。然而，上述特征多在妊娠26周后逐渐明显，导致超过半数的胎儿在妊娠晚期才被确诊^［6，17］。相比之下，计算机断层扫描（computed tomography, CT）能够显示超声无法成像的盆骨形态及椎管狭窄等解剖学影像^［11］。CT-3D影像下，胎儿胸廓狭窄、股骨近端骨骺异常及股骨弯曲等特征清晰可见^［18］，为加快诊断进程和提升诊断准确性提供了有力支持。与此同时，CT检查不可避免地伴随着辐射暴露，一般产前CT的平均辐射剂量指数约为5.9 mGy，远低于可能导致胎儿不良结局的最低暴露剂量（50~200 mGy）。因此，在法国、比利时及美国部分医疗机构中，CT已被视为常规产前检查手段^{［11，19］}。然而，我国对辐射安全更为谨慎，CT未被纳入产前常规检查项目^［20］。除上述影像学检查，妊娠期高度怀疑胎儿ACH的孕妇还可通过绒毛活检、羊水穿刺或脐静脉穿刺等手段获取胎儿DNA进行基因检测。一般推荐在孕12周时进行绒毛膜活检，孕16周时选择羊膜穿刺术^［2，6］。此外，研究人员探索了一种非侵入性检测手段作为羊膜穿刺术的替代方法，即从母体（非ACH患者）血液中提取胎儿游离DNA，检测其中的致病性FGFR3基因突变。该方法灵敏度和特异度良好，为ACH无创产前诊断提供了新的可能与帮助^［21］。

1.2.3. 在基因检测支持下进行临床和影像学检查是确诊出生后ACH的有效方法

ACH的出生后诊断相对简单，新生儿期即可观察到ACH典型临床特征，如躯干与四肢长短比例异常、大头畸形伴前额突出、四肢长骨近端缩短伴皮肤褶皱增多等，以及影像学表现，如骨盆异常伴方形髂翼、坐骨切迹狭窄和腰椎椎弓根间距变窄等。二者结合能确诊大多数ACH患儿^［2，11］。然而，对于早产儿或临床表现和/或影像学征象不典型的患儿，还需依靠基因检测明确诊断^［4，22］。Sanger测序或靶向基因变异分析作为常规检测手段被广泛采用，约98%的ACH患儿检出FGFR3基因c.1138G>A突变，1%的患儿检出FGFR3基因c.1138G>C突变^［3，14］。对于未能在常见突变位点检出异常的患儿，可能存在罕见致病性突变，建议对FGFR3基因其他区域进行扩增检测，以免出现漏诊的情况。

2. ACH的早期治疗

截至2024年，国际尚未形成ACH统一且标准化的治疗方案^［23］。临床治疗的核心目标是改善ACH患儿的身材矮小问题，从而减轻由此引起的功能受限^［7］。为实现这一目标，现已开展多种治疗方案，包括生长激素（growth hormone, GH）、分子靶向药物和肢体延长手术^［24］。深入了解和比较这些治疗方案在促进ACH患儿身高增长方面的优势与局限，对于未来提升ACH的临床管理水平具有重要意义。

2.1. GH干预可提高ACH患儿生长速度

ACH患儿出生时的身长即已低于正常儿童，且随着年龄增长，身高差距呈逐渐扩大的趋势，青春期时的生长速度显著低于同龄正常儿童^［25］。既往研究证据有力地支持了GH干预能有效提升ACH患儿的生长速度。73例平均年龄为6.2岁的ACH患儿经过1年GH治疗，身高增长速度从治疗前（3.9±1.2）cm/年升高至（7.2±1.4）cm/年（P<0.05）^［26］。经为期3年的重组人生长激素（recombinant human growth hormone, rhGH）治疗后，19例平均年龄为9.3岁的ACH患儿第1年身高增长速度达到（8.1±1.9）cm/年，第2年达到（6.2±1.7）cm/年，第3年维持在（4.8±2.2）cm/年^［27］。研究人员经研究发现，GH治疗所带来的身高增长速度与起始治疗年龄之间可能存在关联。年龄<3岁患儿的身高增长速度为（8.75±1.37）cm/年，高于年龄≥3岁患儿［（3.71±1.54）cm/年］^［28］。起始治疗年龄越早，生长反应可能越显著，然而，关于GH治疗的最佳起始年龄尚未建立统一共识。在改善身高方面，rhGH不仅可以在短期内显著提高ACH患儿的年化生长速度和身高，而且长期（超过24个月）治疗仍能持续产生积极影响。Meta分析结果证实，在558例基线身高标准差分数（height standard deviation scores, Ht-SDS）为-5.069 SDS的ACH患儿中，经过1年和2年的rhGH治疗后，Ht-SDS分别提升至-4.325 SDS和-4.073 SDS，5年内稳定维持在-3.941 SDS左右^［29］。在治疗剂量方面，ACH多采用与特纳综合征相似的药物剂量，推荐使用剂量为0.15 IU/（kg·d），一般不超过0.2 IU/（kg·d）^［30-32］。35例青春期前ACH患儿随机分配接受不同剂量的GH治疗5年，高剂量GH组［0.2 IU/（kg·d）］在身高增长速度、Ht-SDS以及坐姿Ht-SDS方面均优于低剂量GH组［0.1 IU/（kg·d）］，表明GH剂量依赖性增加能够显著提升ACH患儿的生长速度和Ht-SDS^［33］。在终身高方面，既往小样本研究显示8例平均年龄为5.2岁的男性患儿和14例平均年龄为5.5岁的女性患儿，分别在GH治疗（10.7±4.0）年和（9.3±2.5）年后，终身高增加3.5 cm和2.8 cm^［34］。GH对终身高的影响有待更多研究的进一步探索。在安全性方面，GH总体安全性良好，不良反应发生率低于3%^［35］。治疗期间，GH未加重ACH相关并发症，如脊髓受压、椎管狭窄或肢端肥大样症状^［29］。

目前，中国和日本均已正式批准GH用于治疗ACH相关适应证。一项针对中国ACH患儿身材矮小问题的多中心、开放性、单臂4期临床试验正在进行，将进一步为中国患儿群体提供GH治疗有效性和安全性的本土化证据。

2.2. 随着对ACH发病机制认识的不断深入，分子靶向药物取得良好进展

近年来，针对过度活跃的FGFR3受体及其下游信号通路的靶向药物逐渐兴起，包括靶向FGFR3配体（如FGFR3蛋白拮抗剂、成纤维细胞生长因子2抑制剂）、靶向FGFR3和下游信号通路的药物（如抗人FGFR3蛋白的IgG1单克隆抗体、FGFR1-3酪氨酸激酶抑制剂）等。这些针对ACH分子病因的新型药物大多处于临床前研究阶段，部分药物已在动物试验中展现出促骨骼生长的积极作用，但尚未进入人体试验^{［4，36-37］}，因此安全性及不良反应仍未可知。在诸多新兴疗法中，靶向C型利尿钠肽（C-type natriuretic peptide, CNP）受体即利尿钠肽受体B的药物展现出临床应用潜力。目前，已有2种CNP类似物成功进入临床试验阶段，并取得较好成果。一是vosoritide，研究证实可有效促进5岁及以上ACH患儿的生长速度，平均增加1.57 cm/年^［38］，连续治疗2年后，生长速度进一步提高至5.52 cm/年（基线为4.26 cm/年）。此外，该药物还能兼顾改善上/下半身比例问题^［39］。关于vosoritide在3~59月龄ACH婴幼儿中的用药情况已有相关研究报道。vosoritide治疗1年，不仅生长速度增加0.78 cm/年，身体比例、颅骨以及脑形态（涵盖枕骨大孔、脑室和脑实质的尺寸）也得到显著改善^［40］。vosoritide整体安全性和耐受性良好，是首个获批用于治疗ACH的特异性靶向药物^［41］。二是TransCon CNP，42例平均年龄为6岁的ACH患儿在不同剂量梯度下［6 μg CNP/（kg·周）、20 μg CNP/（kg·周）、50 μg CNP/（kg·周）、100 μg CNP/（kg·周）］治疗1年后，生长速度显著提高，并呈现出剂量依赖性增长趋势，且未加剧ACH患儿上/下半身比例问题^［42］。然而，鉴于当前治疗时长仅1年，高剂量TransCon CNP在成年后终身高获益方面的潜力以及长期安全性，仍有待更为深入的探索和验证。

2.3. 谨慎选择肢体延长术以提高ACH患儿的身高

肢体延长术作为一种治疗手段，常被应用于改善ACH患儿身材矮小及四肢短小的状况。具体而言，下肢延长术（涵盖股骨与胫骨延长）能实现股骨平均增长7.4 cm（范围：6~11 cm），胫骨平均增长7.1 cm（范围：6~10 cm），上肢延长术（即肱骨延长）可使肱骨平均增长7.7 cm（范围：6.5~10 cm）。该手术不仅实现身高和肢体的增长，还显著提升患儿的健康相关生活质量评分^［43］。然而，肢体延长术可能干扰骨的自然生长，表现为骨骺提前闭合，尤其以胫骨近端与股骨远端最为显著^［44］，而且相较于分期延长，双侧股骨胫骨同时延长对生理骨骺的干扰效应更大^［45］，可能进一步加剧ACH患儿的纵向生长障碍。与此同时，外科手术在临床应用中面临诸多问题，如治疗周期冗长、费用高昂，并且存在引发一系列严重术后并发症的风险，包括但不限于足下垂、腓总神经麻痹、膝关节与踝关节外翻畸形、骨折、骨骼延迟愈合或不愈合等^{［15，46-47］}。因此，在决定选择手术治疗时，必须严格掌握适应证。全球范围内，关于肢体延长术的适应证存在分歧。美国在临床实践中倾向于鼓励10岁以下患儿接受手术治疗，并强调需在患儿及其父母充分知情同意的前提下，进行全面的沟通与讨论^［46］。相比之下，日本则更为谨慎，考虑到患儿的自主决策能力，仅推荐该手术应用于12岁以上患儿，并要求在充分知情同意的基础上，由患儿自行决定是否接受手术^［13］。

3. 对ACH早期诊断和治疗的思考

ACH的症状复杂，涉及全身多个系统的并发症，给临床诊断工作带来了极大挑战。然而，得益于ACH的典型临床表现和影像学特征，大多数患儿有望实现准确诊断。随着产前诊断及基因检测技术的不断进步，越来越多的ACH患儿能够在出生前即被识别出来，这一进展对于显著降低此类遗传缺陷儿的出生率，提升优生优育的整体水平具有重要意义。

临床实践中，绝大多数ACH患儿接受GH治疗后，不仅短期内年化生长速度和身高有所改善，而且长期（超过24个月）身高增长的趋势得以持续。鉴于ACH发病率低，现有随访研究数量有限且时间距今较为久远，GH对ACH患儿终身高的影响还有待更新的长期研究数据进一步探索和验证。另一方面，新兴的分子靶向药物展现出良好的促生长潜力，期待新药物在疗效、安全性及依从性等方面取得突破，为ACH患儿提供更多、更有效的治疗选择。外科肢体延长术作为增加ACH患儿身高最直接的干预手段，需要由小儿整形外科医生、麻醉师、物理治疗师和儿科医生、护士组成多学科团队，在术前进行细致全面的会诊与综合评估，术后开展规范化的护理及康复措施。但由于手术技术要求严苛、风险较高以及诸多术后并发症，近年来国内研究报道较少。因此，ACH的外科治疗手段还需不断革新优化，以更好地满足临床需求。

综上，及早诊断并给予早期治疗对于改善ACH患儿的身高结局至关重要。尽管ACH临床特征清晰明确，但进一步通过基因检测明确突变类型及突变位点仍不可或缺。对于基因检测结果呈阴性的ACH病例，应警惕可能存在的其他未知基因变异或表型异常，可以通过分析患儿临床情况，结合实验室建议和家属意见，决定是否申请更全面的检测项目，如全外显子组测序等。持续深化ACH的病因学与发病机制研究，将为后续遗传咨询及家庭优生优育指导提供有力支撑。探索ACH的有效治疗方法是全球医疗团队致力于攻克的重要课题。GH作为临床应用已久的治疗药物，未来亟需开展更高质量、更严谨的临床研究，以全面评估其在ACH上的疗效与安全性。与此同时，不断创新的分子靶向药物及改良的外科手术，有望共同提升ACH的临床治疗和管理水平，帮助患儿尽早实现身高增长的理想目标。

利益冲突声明

作者声明不存在利益冲突。

作者贡献

李黎负责论文撰写；熊丰负责文章的构思、设计与修改。