Abstract
目的
探究不同救治态度对超早产儿（extremely preterm infants, EPI）生存现状的影响，评估积极救治患儿的死亡及严重并发症的发生情况及其高危因素。
方法
回顾性分析2016年1月1日—2023年12月31日出生并于生后24 h内入住南京医科大学附属妇产医院新生儿重症监护病房的EPI的围生期资料，分析救治态度对不同出生胎龄和出生体重人群死亡的归因风险，利用多因素logistic回归模型分析积极救治组死亡及严重并发症发生的危险因素。
结果
共纳入485例EPI。随着出生胎龄或出生体重的增加，消极治疗死亡归因风险比升高；积极治疗可明显改善出生胎龄≥24周的EPI生存现状。多因素logistic回归分析显示，出生胎龄较低、生后72 h内需机械通气是EPI死亡或合并严重并发症的独立危险因素（P<0.05)。
结论
积极救治可明显延长出生胎龄≥24周EPI的生存时间；出生胎龄较低、生后72 h内需机械通气与EPI不良生存结局密切相关。
Keywords: 积极治疗, 死亡, 并发症, 危险因素, 超早产儿
Abstract
Objective
To explore the impact of different treatment attitudes on the survival status of extremely preterm infants (EPIs) and evaluate the mortality and occurrence of severe complications in actively treated infants, as well as their risk factors.
Methods
A retrospective analysis was conducted on perinatal data of EPIs born between January 1, 2016, and December 31, 2023, who were admitted to the neonatal intensive care unit of Nanjing Women and Children's Healthcare Hospital within 24 hours after birth. The analysis focused on the attributable risk of mortality associated with different treatment attitudes in EPIs of varying gestational ages and birth weights. A multivariate logistic regression model was used to analyze the risk factors for mortality and severe complications in the actively treated group.
Results
A total of 485 EPIs were included. As gestational age or birth weight increased, the attributable risk of mortality with care withdrawal increased. Active treatment significantly improved the survival status of EPIs born at a gestational age of ≥24 weeks. Multivariate logistic regression analysis indicated that lower gestational age and the need for mechanical ventilation within 72 hours after birth were independent risk factors for mortality or severe complications in EPIs (P<0.05).
Conclusions
Active treatment can significantly extend the survival time of EPIs born at a gestational age of ≥24 weeks. Lower gestational age and the need for mechanical ventilation within 72 hours after birth are closely associated with poor survival outcomes in EPIs.
Keywords: Active treatment, Mortality, Complication, Risk factor, Extremely preterm infant
超早产儿（extremely preterm infant, EPI）是指出生胎龄（gestational age, GA）不满28周的新生儿［1］。EPI由于各器官发育极不成熟，易合并各系统严重并发症，病死率高，救治难度极大［2］。虽然随着围产医学技术的进步，我国EPI的救治存活率已有所提高［2-3］，但与发达国家相比，仍存在一定差距［4-6］。EPI常被归于“流产儿”范畴，导致许多EPI未能得到及时救治［7］。因社会经济压力及对未来生活质量的担忧，部分家长在救治态度上有所犹豫，甚至选择放弃，这直接影响了EPI的结局，成为救治痛点［2，8］。家属作为EPI的替代决策者通常是在高度不确定性、高情绪压力和高时间压力下做出决定，他们往往认为这是一种巨大的负担，是内疚和后悔的潜在根源。德国一项横断面研究［9］显示90.6%的受试孕妇认为医生的建议是重要的，因此我们有理由相信充分的产前咨询、产时及产后沟通是保证更多EPI获得救治的必要措施。
鉴于此，了解最新的国内外EPI救治水平、主要并发症发生率、住院费用、住院时长及预后等方面对产前咨询、医疗决策、临床管理等至关重要。医生以通俗易懂的方式向父母提供全面有效的信息，可一定程度上缓解焦虑，加强救治信心，增加医患信任感。本研究根据单中心真实世界临床数据回顾近8年来EPI不同救治态度下的存活情况，描述积极救治患儿死亡或严重并发症的发生情况，探索严重复合结局发生的危险因素，以期为EPI救治决策提供最新的数据支撑。
1. 资料与方法
1.1. 研究对象
本研究为回顾性队列研究。选取2016年1月1日—2023年12月31日南京医科大学附属妇产医院出生并于生后24 h内入住新生儿重症监护病房（neonatal intensive care unit, NICU）的EPI为研究对象。纳入标准：（1）诊断EPI［1］；（2）临床资料完整。排除标准：（1）严重先天性发育畸形；（2）临床资料不完整。脱落标准：（1）研究中途发现符合排除标准者；（2）EPI监护人撤回知情同意；（3）失访。本研究已通过我院伦理委员会审查［宁妇伦字（2016）73号］，所有研究对象均取得其监护者知情同意。
1.2. 研究方法
1.2.1. 资料收集
通过查阅电子病历系统收集患儿资料。（1）早产儿一般情况：GA、出生体重（birth weight, BW）、性别、受孕方式、多胎情况、分娩方式、是否小于胎龄儿（small for gestational age, SGA）、羊水情况、1 min及5 min Apgar评分；（2）母亲孕产期相关因素：母孕期年龄、妊娠期合并症（妊娠糖尿病、妊娠高血压、妊娠期甲状腺功能减退症、绒毛膜羊膜炎、胎膜早破）、产前用药情况（抗生素、类固醇激素、硫酸镁）；（3）临床资料：包括住院经过、治疗、生后72 h内需机械通气情况、矫正胎龄36周时的通气情况；（4）转归：出院（包括医嘱离院和自动出院）随访1个月存活或死亡；（5）并发症：脑室内出血（intraventricular hemorrhage, IVH）、支气管肺发育不良（bronchopulmonary dysplasia, BPD）、新生儿坏死性小肠结肠炎（necrotizing enterocolitis, NEC）、早产儿视网膜病变（retinopathy of prematurity, ROP）、败血症等；（6）辅助检查结果：腹部X线、头颅磁共振成像检查、血常规、C反应蛋白、头颅超声、超声心动图、血培养、眼底筛查等。
1.2.2. 定义及诊断标准
（1）SGA：BW低于同胎龄同性别新生儿平均体重的第10百分位数或平均体重2个标准差［10］。（2）IVH的诊断及分级、脑室周围白质软化（periventricular leukomalacia, PVL）定义参考第5版《实用新生儿学》［11］。（3）NEC诊断及分期参照贝尔分期［12］。（4）BPD诊断和分级标准参考美国国立儿童健康与人类发展研究所2018年诊断标准［13］。（5）ROP分期参照ROP国际分类法［14］。本研究中ROP包括出院后随访出现的ROP。（6）败血症：血培养或脑脊液培养阳性，并接受抗生素治疗或打算接受抗生素治疗5 d或更长时间［3］。（7）严重疾病复合结局：包括死亡、中重度BPD、IVH≥Ⅲ级/PVL、NEC≥Ⅱ期、ROP≥Ⅲ期和败血症。（8）无严重并发症存活：治愈、好转出院或转院、放弃治疗随访1个月存活且无严重并发症（包括中重度BPD、IVH≥Ⅲ级/PVL、NEC≥Ⅱ期、ROP≥Ⅲ期、败血症）［15］。（9）积极救治率=（积极救治患儿人数/总人数）×100%。（10）积极救治病死率=（积极救治组死亡人数/积极救治组总人数）×100%。（11）无严重并发症存活率=（无严重并发症存活人数/积极救治患儿人数）×100%。
1.2.3. 分组
（1）根据救治态度分为积极治疗组和消极治疗组。①积极治疗组定义：救治后治愈或好转出院；进行了最大程度的救治仍出现的难免死亡；或进行了最大程度的救治但患儿处于病情终末期（包括休克、弥散性血管内凝血、毛细血管渗漏综合征、新生儿NEC造成的多脏器衰竭、中重度BPD导致的呼吸衰竭），家属为减少患儿痛苦决定终止维持生命治疗。②消极救治组定义：医生评估后建议救治，且患儿未处于病情终末期，但家属出于经济因素或担心可能出现严重的后遗症等社会经济学原因考虑选择终止治疗自动出院者［2，16］。确定消极救治组后，采用倾向性评分法，按照1∶2的比例，确定积极救治组人群，使得两组间的基线资料均衡可比。
（2）根据结局分为无严重并发症存活组及严重疾病复合结局组［15］。
1.2.4. 统计学分析
采用SPSS 27.0统计软件对数据进行统计学分析。符合非正态分布的计量资料以中位数（四分位数间距）［M（P 25，P 75）］表示，组间比较采用Wilcoxon秩和检验；计数资料以频数及百分率或构成比（%）表示，组间比较采用 检验或Fisher确切概率法。采用修正泊松回归计算相对危险度（relative risk, RR），采用人群归因危险度（population attributable risk, PAR）评估消极治疗对病死率的影响。Pe代表暴露者在人群中的比例。PAR%=Pe（RR-1）/［Pe（RR-1）+1］×100%。基于EPI死亡时间（d）采用Kaplan-Meier法绘制各GA节段的生存曲线，通过Log-rank检验比较积极治疗组和消极治疗组之间生存时间的差异是否存在统计学意义。将单因素分析中P<0.2的变量纳入多因素比例风险Cox回归模型分析，计算消极治疗的风险比（hazard ratios, HR）及其95%可信区间（confidence interval, CI），在此之前采用Schoenfeld残差检验验证是否符合比例风险假设（PH假定）。将单因素分析中P<0.05的变量纳入多变量logistic回归模型中，计算RR及其95%CI。所有统计学检验均为双尾检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1. 倾向性评分匹配前后的一般特征
研究期间共有499例活产EPI，排除严重先天性发育畸形2例，信息不完整7例，脱落5例，最终纳入485例。根据不同救治态度分为积极治疗组（389例，80.2%）和消极治疗组（96例，19.8%），倾向性评分匹配后积极治疗组192例，消极治疗组96例，研究对象入选临床路径见图1。
图1. 研究对象入选临床路径图.
倾向性评分后分析显示，两组间只有产前使用类固醇激素比例的差异具有统计学意义（P<0.05），见表1。消极治疗组病例更多分布在更早的年份（图2）。如图3所示，积极治疗组在GA<24、24~24+6、25~25+6、26~26+6、27~27+6周的构成比分别是1.8%、9.5%、14.9%、27.5%、46.3%，而消极治疗组在相应GA的构成比分别为3.1%、15.6%、24.0%、33.3%、24.0%。积极治疗组BW<750、750~999、≥1 000 g的构成比分别是12.9%、47.6%、39.5%，而消极治疗组在相应BW的构成比分别为21.9%、60.4%、17.7%。
表1.
两组倾向性评分匹配前后的围产期特征比较
| 临床特征 | 倾向性评分匹配前 | 倾向性评分匹配后 | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 积极治疗组(n=389) | 消极治疗组(n=96) | /Z值 | P值 | 积极治疗组(n=192) | 消极治疗组(n=96) | /Z值 | P值 | |
| 孕母因素 | ||||||||
| 孕妇年龄 [M(P 25, P 75), 岁] | 30(28, 33) | 31(28, 35) | -0.91 | 0.364 | 30(28, 33) | 31(28, 35) | -1.30 | 0.194 |
| 辅助受孕 [n(%)] | 121(31.1) | 30(31.2) | 0.00 | 0.978 | 57(29.7) | 30(31.2) | 0.07 | 0.785 |
| 剖宫产 [n(%)] | 50(12.9) | 7(7.3) | 2.30 | 0.130 | 21(10.9) | 7(7.3) | 0.97 | 0.325 |
| 产前类固醇激素 [n(%)] | 360(92.5) | 72(75.0) | 24.35 | <0.001 | 164(85.4) | 72(75.0) | 4.69 | 0.030 |
| 产前24 h内使用抗生素 [n(%)] | 223(57.3) | 47(49.0) | 2.18 | 0.139 | 115(59.9) | 47(49.0) | 3.11 | 0.078 |
| 妊娠糖尿病 [n(%)] | 54(13.9) | 6(6.2) | 4.14 | 0.042 | 5(2.6) | 6(6.2) | 2.32 | 0.128 |
| 产前使用硫酸镁 [n(%)] | 256(65.8) | 47(49.0) | 9.33 | 0.002 | 100(52.1) | 47(49.0) | 0.25 | 0.617 |
| 妊娠高血压 [n(%)] | 5(1.3) | 0(0) | 0.54 | 0.588 | 2(1.0) | 0(0) | 0.59 | 0.554 |
| 绒毛膜羊膜炎 [n(%)] | 176(45.2) | 39(40.6) | 0.67 | 0.415 | 87(45.3) | 39(40.6) | 0.57 | 0.450 |
| 妊娠期甲状腺功能减退症 [n(%)] | 8(2.1) | 2(2.1) | 0.00 | 1.000 | 5(2.6) | 2(2.1) | 0.00 | 1.000 |
| 羊水污染 [n(%)] | 39(10.0) | 5(5.2) | 2.17 | 0.141 | 18(9.4) | 5(5.2) | 1.51 | 0.219 |
| 胎儿因素 | ||||||||
| GA [M(P 25, P 75), 周] | 26(25, 27) | 26(25, 26) | 4.08 | <0.001 | 26(25, 27) | 26(25, 26) | 1.12 | 0.263 |
| BW [M(P 25, P 75), g] | 940(810, 1 060) | 870(757, 980) | 3.98 | <0.001 | 860(760, 980) | 870(757, 980) | 0.01 | 0.994 |
| 男性 [n(%)] | 246(63.2) | 52(54.2) | 2.68 | 0.102 | 114(59.4) | 52(54.2) | 0.71 | 0.399 |
| 多胞胎 [n(%)] | 142(36.5) | 38(39.6) | 0.31 | 0.576 | 73(38.0) | 38(39.6) | 0.07 | 0.797 |
| SGA [n(%)] | 2(0.5) | 2(2.1) | 1.35 | 0.177 | 2(1.0) | 2(2.1) | 0.52 | 0.603 |
| 1 min Apgar 评分≤7分 [n(%)] | 201(51.7) | 65(67.7) | 8.00 | 0.005 | 135(70.3) | 65(67.7) | 0.20 | 0.651 |
| 5 min Apgar 评分≤7分 [n(%)] | 77(19.8) | 34(35.4) | 10.65 | 0.001 | 61(31.8) | 34(35.4) | 0.38 | 0.535 |
| 生后72 h内需机械通气 [n(%)] | 272(69.9) | 75(78.1) | 2.54 | 0.111 | 153(79.7) | 75(78.1) | 0.09 | 0.758 |
注：［GA］出生胎龄；［BW］出生体重；［SGA］小于胎龄儿。倾向性评分纳入因素：GA、BW、产前类固醇激素、妊娠糖尿病、产前硫酸镁、1 min Apgar评分≤7分和5 min Apgar评分≤7分。
图2. 不同入院年份积极救治组与消极救治组构成比.
图3. 不同救治态度组EPI的GA（图A）和BW（图B）构成比.
2.2. 倾向性评分匹配后救治态度在不同GA和BW人群的归因风险分析
在485例EPI中，积极治疗组死亡45例（11.6%），消极治疗组96例均死亡（100%）。基于修正泊松回归分析结果显示，消极治疗组的死亡风险明显高于积极治疗组，且随着GA或BW的增加，归因于消极治疗的死亡比明显上升（表2）。为进一步评估不同GA层内两组的生存时间是否差异有统计学意义，基于EPI的死亡时间（d）绘制各GA节段的生存曲线并使用Cox回归模型对结果进行多因素校正分析，如图4、表3所示，在GA<24周人群中，积极治疗组和消极治疗组之间生存时间差异无统计学意义（P>0.05）。然而，在GA≥24周人群中，积极治疗显著延长了生存时间。
表2.
倾向性评分匹配后不同GA和BW下消极治疗的归因风险分析
| 变量 | 病死率 [n/N(%)] | RR (95%CI) | P值 | Pe | PAR% | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 积极治疗组 | 消极治疗组 | |||||
| GA (周) | ||||||
| <24 | 4/7(57.1) | 3/3(100) | 1.750(0.921~3.324) | 0.464 | 0.429 | 24.3 |
| 24~24+6 | 9/32(28.1) | 15/15(100) | 3.556(2.043~6.187) | 0.003 | 0.625 | 61.5 |
| 25~25+6 | 6/38(15.8) | 23/23(100) | 6.333(3.039~13.199) | <0.001 | 0.793 | 80.9 |
| 26~26+6 | 11/63(17.5) | 32/32(100) | 5.727(3.348~9.798) | <0.001 | 0.744 | 77.9 |
| 27~27+6 | 3/52(5.8) | 23/23(100) | 17.333(5.779~51.993) | <0.001 | 0.885 | 93.5 |
| BW (g) | ||||||
| <750 | 12/40(30.0) | 21/21(100) | 3.333(2.076~5.351) | <0.001 | 0.636 | 59.8 |
| 750~999 | 18/111(16.2) | 58/58(100) | 6.167(4.040~9.412) | <0.001 | 0.763 | 79.8 |
| ≥1 000 | 3/41(7.3) | 17/17(100) | 13.667(4.598~40.625) | <0.001 | 0.850 | 91.5 |
注： n/N（%），其中n为死亡例数，N为观察例数。［GA］出生胎龄；［BW］出生体重。RR和95%CI使用修正泊森回归获得；Pe是指此胎龄/出生体重节段中归因于消极治疗的死亡百分比=消极治疗组死亡人数/消极治疗组死亡人数+积极治疗组死亡人数人口；PAR%=Pe（RR-1）/［Pe（RR-1）+1］×100%。
图4. 倾向性评分匹配后不同胎龄的Kaplan-Meier生存曲线特征分析.
表3.
倾向性评分匹配前后不同GA组救治态度间的比例风险Cox回归分析
| GA (周) | 倾向性评分匹配前 | 倾向性评分匹配后 | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| cHR(95%CI) | P值 | aHR(95%CI) a | P值 | cHR(95%CI) | P值 | aHR(95%CI) b | P值 | |
| <24 | 3.43(0.69~17.11) | 0.133 | 2.08(0.29~14.86) | 0.464 | 3.43(0.69~17.11) | 0.133 | 2.14(0.25~18.20) | 0.485 |
| 24~24+6 | 24.98(7.82~79.85) | <0.001 | 51.56(15.94~166.81) | <0.001 | 19.96(6.25~63.73) | <0.001 | 19.56(5.69~67.20) | <0.001 |
| 25~25+6 | 65.70(19.74~218.68) | <0.001 | 123.89(27.24~563.46) | <0.001 | 54.26(14.00~210.23) | <0.001 | 112.90(22.01~579.28) | <0.001 |
| 26~26+6 | 35.66(17.43~72.95) | <0.001 | 65.47(24.04~178.32) | <0.001 | 22.31(10.82~46.01) | <0.001 | 34.14(14.30~81.48) | <0.001 |
| 27~27+6 | 101.16(40.54~252.44) | <0.001 | 434.53(89.80~2 102.69) | <0.001 | 115.62(25.65~521.15) | <0.001 | 315.82(47.94~2 080.50) | <0.001 |
注：［GA］出生胎龄；［BW］出生体重。未调整风险比（crude hazard ratio, cHR）、调整后的风险比（adjusted hazard ratio, aHR）和95%CI使用Cox比例风险回归获得；a调整了BW、多胞胎、剖宫产、产前类固醇激素、产前24 h内使用抗生素、妊娠糖尿病、产前硫酸镁、羊水污染、1 min Apgar评分≤7分、5 min Apgar评分≤7分、生后72 h内需机械通气等变量；b调整了BW、多胞胎、产前24 h内使用抗生素、Apgar评分5 min≤7分、生后72 h内需机械通气等变量。
2.3. 积极治疗组和消极治疗组EPI的生存与严重并发症现状
如表4所示，随着GA增加，积极救治率及≥24周无严重并发症存活率逐渐上升，整体病死率及积极救治病死率逐渐下降。EPI总体病死率为29.1%，消极救治组EPI全部死亡，整体无严重并发症存活率为25.6%。排除放弃治疗死亡病例后，积极治疗病死率为11.6%，无严重并发症存活率为31.9%。中位住院天数为66天，中位住院花费为15.56万元；中重度BPD的发生率为42.9%，除GA<24周组外，出生胎龄越小，发病率越高；Ⅱ期及以上NEC的发病率为6.7%，其中GA26~26+6周组发病率最高；≥Ⅲ期ROP发病率为10.4%，GA越小，发病率越高。败血症、IVH≥Ⅲ级/PVL的发病率分别为11.3%、28.0%，其中出生胎龄24~24+6周组发病率最高。
表4.
积极治疗组与消极救治组中不同GA的死亡和严重并发症
| 变量 | GA<24周 | GA 24~24+6周 | GA 25~25+6周 | GA 26~26+6周 | GA 27~27+6周 | 合计 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 积极救治率 [n/N(%)] | 7/10(70.0) | 37/52(71.2) | 58/81(71.6) | 107/139(77.0) | 180/203(88.7) | 389/485(80.2) |
| 整体病死率 [n/N(%)] | 7/10(70.0) | 24/52(46.2) | 33/81(40.7) | 47/139(33.8) | 30/203(14.8) | 141/485(29.1) |
| 积极救治组 | ||||||
| 病死率a [n/N(%)] | 4/7(57.1) | 9/37(24.3) | 10/58(17.2) | 15/107(14.0) | 7/180(3.9) | 45/389(11.6) |
| 中重度BPD a [n/N(%)] | 2/7(28.6) | 22/37(59.5) | 34/58(58.6) | 55/107(51.4) | 54/180(30.0) | 167/389(42.9) |
| ≥Ⅱ期NEC a [n/N(%)] | 0/7(0) | 1/37(2.7) | 5/58(8.6) | 10/107(9.3) | 10/180(5.6) | 26/389(6.7) |
| ≥Ⅲ期ROP b [n/N(%)] | 1/3(33.3) | 6/31(19.4) | 8/48(16.7) | 8/94(8.5) | 13/169(7.7) | 36/345(10.4) |
| 败血症 a [n/N(%)] | 0/7(0) | 7/37(18.9) | 6/58(10.3) | 14/107(13.1) | 17/180(9.4) | 44/389(11.3) |
| IVH≥Ⅲ级/PVL c [n/N(%)] | 2/7(28.6) | 17/37(45.9) | 21/58(36.2) | 33/107(30.8) | 36/180(20.0) | 109/389(28.0) |
| 无严重并发症存活率 a [n/N(%)] | 1/7(14.3) | 2/37(5.4) | 11/58(19.0) | 25/107(23.4) | 85/180(47.2) | 124/389(31.9) |
| 住院时间 [M(P 25, P 75), d] | 17(2, 95) | 90(43, 102) | 78(65, 92) | 71(60, 84) | 60(52, 68) | 66(53, 82) |
| 住院费用 [M(P 25, P 75), 万元] | 6.97(1.49, 2.96) | 24.19(14.15, 28.29) | 19.64(16.04, 24.4) | 16.66(13.12, 20.55) | 13.07(11.37, 16.01) | 15.56(11.71, 20.40) |
| 消极救治组 | ||||||
| 病死率 d [n/N(%)] | 3/3(100) | 15/15(100) | 23/23(100) | 32/32(100) | 23/23(100) | 96/96(100) |
| 中重度BPD d [n/N(%)] | 0/3(0) | 0/15(0) | 0/23(0) | 1/32(3.1) | 1/23(4.3) | 2/96(2.1) |
| ≥Ⅱ期NEC d [n/N(%)] | 0/3(0) | 0/15(0) | 0/23(0) | 0/32(0) | 1/23(4.3) | 1/100(1.0) |
| ≥ Ⅲ期ROP [n/N(%)] | 0/0(0) | 0/0(0) | 0/0(0) | 0/0(0) | 0/0(0) | 0/0(0) |
| 败血症 d [n/N(%)] | 0/3(0) | 3/15(20.0) | 0/23(0) | 5/32(15.6) | 1/23(4.3) | 9/96(9.4) |
| IVH≥Ⅲ级/PVL c [n/N(%)] | 1/3(33.3) | 5/15(33.3) | 6/23(26.1) | 3/32(9.4) | 2/23(8.7) | 17/96(17.7) |
注：［GA］出生胎龄；［BPD］支气管肺发育不良；［NEC］新生儿坏死性小肠结肠炎；［ROP］早产儿视网膜病；［IVH］脑室内出血；［PVL］脑室周围白质软化。n/N（%）中n为阳性例数，N为观察例数。a示以积极治疗组患儿为分母；b示以存活患儿中总ROP筛查人数为分母；c示以完善头颅B超或头颅MRI人数为分母；d示以消极治疗组患儿为分母。
2.4. 积极治疗组严重疾病复合结局的危险因素分析
对积极治疗组患儿按照是否发生严重疾病复合结局进行分组，寻找与其发生相关的影响因素。单因素分析结果如表5所示，严重疾病复合结局组GA、BW<750 g、多胞胎、1 min Apgar 评分≤7分、5 min Apgar 评分≤7分、生后72 h内需机械通气等指标与无严重并发症存活组相比差异有统计学意义（P<0.05）。
表5.
EPI严重疾病复合结局高危因素的单因素分析
| 变量 | 无严重并发症存活组(n=124) | 严重疾病复合结局组(n=265) | /Z值 | P值 |
|---|---|---|---|---|
| 孕母因素 | ||||
| 孕妇年龄 [M(P 25, P 75), 岁] | 30(27, 33) | 30(28, 33) | 1.26 | 0.208 |
| 辅助受孕 [n(%)] | 35(28.2) | 86(32.5) | 0.70 | 0.401 |
| 剖宫产 [n(%)] | 18(14.5) | 32(12.1) | 0.45 | 0.503 |
| 产前类固醇激素 [n(%)] | 116(93.5) | 244(92.1) | 0.27 | 0.606 |
| 产前24 h内使用抗生素 [n(%)] | 64(51.6) | 159(60.0) | 2.43 | 0.119 |
| 妊娠糖尿病 [n(%)] | 17(13.7) | 37(14.0) | 0.00 | 0.946 |
| 产前硫酸镁 [n(%)] | 79(63.7) | 177(66.8) | 0.36 | 0.550 |
| 妊娠高血压 [n(%)] | 3(2.4) | 2(0.8) | 0.97 | 0.332 |
| 绒毛膜羊膜炎 [n(%)] | 52(41.9) | 124(46.8) | 0.80 | 0.370 |
| 妊娠期甲状腺功能减退症 [n(%)] | 2(1.6) | 6(2.3) | 0.00 | 1.000 |
| 羊水污染 [n(%)] | 10(8.1) | 29(10.9) | 0.78 | 0.378 |
| 胎儿因素 | ||||
| GA [M(P 25, P 75), 周] | 27(26, 27) | 26(25, 27) | -6.25 | <0.001 |
| BW <750g [n(%)] | 3(2.4) | 47(17.7) | 4.53 | <0.001 |
| 男性 [n(%)] | 81(65.3) | 165(62.3) | 0.34 | 0.560 |
| 多胞胎 [n(%)] | 32(25.8) | 110(41.5) | 8.99 | 0.003 |
| SGA [n(%)] | 0(0) | 2(0.8) | 0.00 | 1.000 |
| 1 min Apgar 评分≤7分 [n(%)] | 47(37.9) | 154(58.1) | 13.82 | <0.001 |
| 5 min Apgar 评分≤7分 [n(%)] | 12(9.7) | 65(24.5) | 11.73 | 0.001 |
| 生后72 h内需机械通气 [n(%)] | 54(43.5) | 218(82.3) | 60.21 | <0.001 |
注：［EPI］超早产儿；［GA］出生胎龄；［BW］出生体重；［SGA］小于胎龄儿。
将单因素分析中差异有统计学意义的因素纳入多因素logistic回归模型，结果如表6所示，较低GA、生后72 h内需机械通气是EPI死亡或合并严重并发症的独立危险因素（P<0.05）。
表6.
EPI严重疾病复合结局高危因素的多因素分析
| 变量 | 赋值 | 偏回归系数 | 标准误 | P值 | RR | 95%CI |
|---|---|---|---|---|---|---|
| GA (周) | 连续性变量 | -0.388 | 0.160 | 0.015 | 0.678 | 0.492~0.922 |
| 生后72 h内需机械通气 | 是=1, 否=0 | 1.270 | 0.273 | <0.001 | 3.562 | 2.097~6.116 |
| BW<750 g | 是=1, 否=0 | 1.200 | 0.651 | 0.065 | 3.321 | 1.055~14.761 |
| 多胞胎 | 是=1, 否=0 | 0.500 | 0.268 | 0.062 | 1.649 | 0.981~2.809 |
| 1 min Apgar 评分≤7分 | 是=1, 否=0 | 0.142 | 0.28 | 0.612 | 1.153 | 0.665~1.999 |
| 5 min Apgar 评分≤7分 | 是=1, 否=0 | 0.458 | 0.395 | 0.246 | 1.582 | 0.743~3.534 |
| 常量 | - | 9.732 | 4.276 | 0.023 |
注：［EPI］超早产儿；［GA］出生胎龄；［BW］出生体重。
3. 讨论
随着经济发展、复苏技术的改进以及新生儿重症监护水平的提高，我国EPI的救治存活率有所提高，近期和远期预后均有较大改善，但仍低于发达国家［17-18］，且不同医疗中心之间存在差异［2，19-20］。本研究纳入本中心8年间出生的EPI的临床数据，真实地反映了不同救治态度对EPI生存现状的影响，总体存活率为70.9%，积极救治率为80.2%，积极救治的患儿存活率可达88.4%，高于2010—2019年全国68个三级NICU的数据（积极救治率73.7%，总体存活率62.3%，积极救治的患儿中存活率84.5%）［2］。GA 22~25周EPI的积极救治率为71.3%，总体存活率为55.2%，GA 22~23、24、25周EPI存活率分别为30%、53.8%和59.3%，高于2019—2021年中国新生儿协作网（Chinese Neonatal Network, CHNN）的数据（GA 22~25周EPI的积极救治率为63.8%，总体存活率为40.7%，GA 22~23、24、25周存活率分别为20.5%、33.0%和48.3%）［21］，这在一定程度上归功于本中心近年来持续进行产房复苏管理、促进母乳喂养、控制院内感染等多个质量改进项目［22-24］。以上数据可以为产前咨询提供一定的循证医学信息基础，给家属提供救治信心，也提示我们目前的救治仍有一定的提升空间。
本中心19.8%的EPI因消极治疗自动出院，出院后全部死亡，进而影响了整体存活率。如表1所示，积极救治组和消极救治组间GA、BW、产前使用类固醇激素、产前使用硫酸镁、母妊娠期糖尿病、1 min及5 min Apgar评分的差异存在统计学意义，这种差异提示GA、BW及出生时的活力可能一定程度上影响EPI家属的救治决策，从而影响产前干预措施的实施。消极治疗组更多分布在早期年份，这从侧面反映出随着经济及医疗技术的发展，更多的家属对EPI秉持积极的救治态度，存活概率和预后是家属考虑的关键因素。本研究显示，积极治疗可明显延长GA 24周及以上EPI的生存时间。随GA的增加，积极救治存活率逐渐上升，病死率明显下降，消极治疗死亡归因风险比越高，这说明积极救治可以有效提高EPI的生存率，尤其GA 24~27周EPI，GA越大，积极救治的潜力越大。
除救治存活率外，生存质量是家属关注的另一个救治重点。CHNN全国25个省份的58家医院2019年的数据显示，积极治疗EPI中重度BPD、Ⅱ期及以上NEC、≥Ⅱ期ROP、败血症、IVH≥Ⅲ级/PVL的发生率分别为56.2%、7.0%、13.3%、13.9%、18.6%，无严重并发症存活率为23.7%［3］，本研究中上述相对应并发症的发生率分别为42.9%、6.7%、10.4%、11.3%、28.0%，无严重并发症存活率为31.9%，其中中重度BPD、Ⅱ期及以上NEC、败血症、≥Ⅲ期ROP的发生率低于全国数据，IVH≥Ⅲ级/PVL的发生率偏高，无严重并发症存活率高于全国数据。积极救治存活GA 22~25周EPI中17.7%未发生严重并发症，高于2019—2021年CHNN的数据（11.5%），但低于发达国家（42%）［25］。以上数据显示，本中心EPI的综合救治水平高于全国平均水平，但与发达国家相比仍有一定差距，因此在改善EPI生存质量方面，如何在降低消极救治率的同时，尽量减少积极救治EPI死亡或严重并发症的发生就显得尤为重要。本研究多因素logistic 回归分析显示GA较低、生后72 h内需机械通气是EPI严重复合结局的独立危险因素，积极救治可明显延长出生胎龄≥24周EPI的生存时间，这就提示我们通过实施一系列围产期措施降低早产风险、尽量延长妊娠孕周无疑是改善EPI结局的有效举措。
本研究存在以下不足之处：（1）本研究为回顾性单中心真实世界研究，样本量有限，研究结果仅能反映本中心的救治情况；（2）未纳入产房、手术室死亡或放弃治疗的EPI，同时也排除了24 h后入住NICU的EPI；（3）本研究EPI中IVH≥Ⅲ级/PVL的发生率较高，后续需针对性开展质量改进项目，进一步改善EPI预后情况；（4）消极治疗组严重并发症的发生率均低于积极治疗组，此部分数据与临床实践并不相符，考虑与消极治疗组患儿治疗时间短，尚未达到BPD诊断及ROP筛查时间，未达NEC发病高峰期有关，此类人群如果积极救治，严重并发症的发生率一定比目前的数据高。
综上所述，积极救治可明显改善GA 24周以上EPI的存活状态。GA低、生后72 h内需机械通气是发生严重复合结局的独立危险因素。这提示尽量延长胎儿孕周，并加强产前、产时、产后呼吸管理等可作为改善EPI生存质量的有效措施。
基金资助
国家自然科学基金面上项目（82271744）；江苏省卫生健康委员会省妇幼保健项目（F202309）；南京医科大学科技发展基金（NMUB20220094）；南京市卫生科技发展专项资金项目（YKK21160）。
利益冲突声明
所有作者声明不存在利益冲突。
作者贡献
李萌萌和钱苗参与课题设计、采集数据、统计分析数据、撰写文章；李萌萌、李书书、张敏参与分析数据；李萌萌参与查阅文献；韩树萍、钱苗、李书书和张敏参与修改和审阅文章内容，指导文章写作。
参 考 文 献
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