退行性颈椎病相关神经病理性疼痛的机制与多模式治疗：现状与进展

Abstract

退行性颈椎病是一种常见的老年脊柱疾病，在其发展过程中，椎间盘逐渐退变、椎体骨质增生、椎间关节退化等结构性改变不仅直接影响神经结构，进而引起神经病理性疼痛；也会通过炎症因子的释放，进一步加剧疼痛的发生；此外，神经元兴奋性增加是神经病理性疼痛的重要病理机制之一。目前针对退行性颈椎病相关神经病理性疼痛的诊断与评估方法主要有临床评估、影像学检查(如X射线、计算机断层扫描、磁共振成像)、神经电生理检查(包括肌电图和神经传导速度测定)。其治疗手段主要包括药物治疗、物理治疗和手术治疗等，显示出较好的短期疗效。尽管当前多种治疗手段结合应用已取得一定效果，但长期疗效和安全性仍需进一步研究。个体化和多模式治疗策略对提高患者的生活质量至关重要，未来应继续探索疼痛机制和创新治疗技术，以优化临床管理。

神经病理性疼痛(neuropathic pain，NP)是一种由于神经系统损伤或功能障碍而引起的疼痛，与传统的因组织损伤或炎症引起的疼痛(如伤害性疼痛)有本质区别。NP的特征在于疼痛的产生是由神经本身的病变或病理改变导致的，这种疼痛可能是持续性的，伴随感觉异常或无明确的外部刺激。退行性颈椎病是一种常见的老年脊柱疾病，随着全球老龄化趋势的加剧，其在老年人群中的高发性日益凸显。据统计，全球范围内超过65岁的人群中，退行性颈椎病的患病率约为50%，而其中30%至50%的患者会出现NP的症状^[1]；中国60岁以上人群中退行性颈椎病的患病率已超过60%，且有20%至40%的患者同时伴有NP的表现^[2]。

退行性颈椎病的发展过程中，椎间盘逐渐退变、椎体骨质增生、椎间关节退化等病理变化会导致颈椎结构的改变，这些病理变化不仅限制了患者的运动能力，还可能导致颈椎的功能性损伤和神经系统的受压，进而引发NP^[1]。NP的典型表现包括颈部疼痛、肩背部疼痛、上肢放射性疼痛，有时还伴随手部麻木、无力等神经系统症状。这些症状不仅影响着患者的日常生活，还可能导致睡眠障碍、焦虑和抑郁等心理问题，严重影响患者的生活质量和健康状况^[3]。

综上，对于退行性颈椎病所引起的NP的研究和临床管理具有重要意义。本文旨在系统地总结该领域的研究进展，以期为临床实践提供科学依据，提高患者的生活质量和健康状况。

1. 退行性颈椎病的病理生理学

退行性颈椎病的病理生理变化主要包括椎间盘退变、关节突关节的骨关节炎、骨赘形成和椎管狭窄等，这些结构性改变是引起NP的重要原因^[4]。椎间盘退变导致的水分丢失和纤维环脆化，使椎间盘弹性和缓冲功能下降，进而引发炎症反应和神经根受压，导致NP^[4]。关节突关节的骨关节炎则通过软骨退变、滑膜炎和骨赘形成等途径引发小关节增生和局部神经敏感化，进一步导致疼痛^[5]。骨赘形成和椎管狭窄则通过压迫神经根和脊髓，直接引发NP，并与疼痛严重程度呈正相关^[6]。

此外，椎间盘退变和椎管狭窄的结构变化还可以通过影响肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor，TNF-α)和白细胞介素(interleukin，IL)-1等炎症因子的释放进一步加剧疼痛^[7]。椎动脉血流改变也与退行性颈椎病密切相关，血流障碍可能进一步刺激神经系统，导致疼痛加剧^[8]。植入物相关并发症如松动、移位或感染等问题则会进一步恶化NP^[8]。这些复杂的病理生理机制相互作用，共同导致退行性颈椎病患者出现顽固性和多样性NP。

2. NP的机制

2.1. 神经传导的改变

退行性颈椎病导致的神经根受压是引起神经传导改变的主要原因。研究^[9]表明，神经根受压可导致传导速度平均降低30%以上，传导阈值降低20%以上，直接影响疼痛信号的传递效率。这些异常进一步导致疼痛信号的异常放大和持续传递，因此在慢性疼痛患者中尤为显著。炎症介质如TNF-α和IL-1β在神经传导改变中扮演重要角色，其不仅直接损伤神经元及髓鞘，还通过激活神经胶质细胞和神经递质释放干扰神经传导过程^[10-11]。目前的研究热点集中在神经胶质细胞与神经元之间的相互作用改变神经信号传导的稳定性的机制，并探索通过调节这些细胞间的交互作用缓解疼痛的可能性。

2.2. 神经炎症反应

神经炎症反应在NP的发病机制中起关键作用。退行性颈椎病引起的组织损伤和退变可激活局部的免疫细胞和神经胶质细胞，释放大量TNF-α、IL-1β和IL-6等炎症介质^[12-13]。这些炎症介质通过与神经末梢受体结合，使神经纤维处于高敏感状态，从而放大疼痛信号^[13-14]。炎症介质还可以改变神经元膜的离子通道(如钾通道和钠通道)功能导致神经元的去极化和兴奋性增加^[15]。研究热点集中在炎症反应与神经元功能改变[特别是炎症因子引起钠通道(如Nav1.7和Nav1.8)过度表达]之间的分子机制，这些通道异常被认为是慢性疼痛的重要机制^[16]。此外，炎症引发的神经胶质细胞激活及其与神经元的相互作用是目前研究的重点方向，通过阻断细胞间的炎症信号通路减轻疼痛正在成为新型药物开发的热点^[17]。

2.3. 神经元兴奋性增加

神经元兴奋性增加是NP的重要病理机制之一。炎症介质和神经递质的异常释放会导致神经元膜电位不稳定，易产生动作电位，从而增强疼痛信号的频率和强度。国内研究^[14]显示，退行性颈椎病患者的脊髓胶质细胞激活显著增加，这些胶质细胞不仅释放炎症因子，还通过改变神经递质水平直接影响神经元兴奋性。特别是异常高表达的钠通道和钙通道使神经元易于去极化，从而加剧疼痛的发生和维持^[18]。神经胶质细胞的长期激活与慢性疼痛的持续密切相关，使针对神经胶质细胞的调控成为治疗NP的新靶点^[19]。当前研究热点包括探索神经元-胶质细胞的信号传导机制及开发靶向调节细胞间相互作用的药物以抑制神经元的过度兴奋^[20]。

3. 诊断与评估方法

3.1. 临床症状评估

据统计，约80%的退行性颈椎病患者伴有疼痛症状，其中近50%的患者疼痛程度较重^[21]。患者通常会出现颈部疼痛、放射至肩部或上肢的放射性疼痛、感觉异常、肌力减退及肌肉萎缩等症状。疼痛可能伴随着手臂或手指的麻木、刺痛或针刺感^[3]。在疼痛评估中，常用的评分工具包括DN4(douleur neuropathique 4)量表、简版DN4(short form of DN4，I-DN4)量表、LANSS(Leeds Assessment of Neuropathic Symptoms and Signs)量表、Pain DETECT (PD-Q)、神经病理性疼痛量表(Neuropathic Pain Questionnaire，NPQ)、ID疼痛量表(neuropathic pain screening tool，ID Pain)、视觉模拟评分法(visual analogue scale，VAS)和数字疼痛评分(numerical rating scale，NRS)等^[22]。在一项欧洲NP指南^[23]中，对纳入DN4量表的27项研究进行荟萃分析，汇总的DN4量表敏感度为89%，特异度为88%。中国台湾省在4个医疗中心开展了DN4量表汉化及验证工作，得到量表的敏感度为77.0%，特异度为78.0%^[3]。退行性颈椎病患者的平均VAS评分可达6.5分以上，严重影响生活质量。

3.2. 影像学检查

3.2.1. X射线

X射线可用于评估颈椎的结构和解剖变化，如椎间盘退变、椎间隙变窄和骨赘形成等。X射线对退行性颈椎病的诊断敏感度为60%至70%^[3]。

3.2.2. 计算机断层扫描

计算机断层扫描(computed tomography，CT)可提供更清晰的骨组织图像，对于骨赘形成和椎间关节炎等病变的评估更为准确^[3]。然而，相比磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)，CT对软组织的分辨率较低^[22]。

3.2.3. MRI

MRI对评估软组织结构和神经根受压的情况更为准确。MRI可以显示椎间盘的水肿、突出、突入及神经根受压的情况，但检查费用较高^[22]。

3.3. 神经电生理检查

3.3.1. 肌电图

肌电图通过记录肌肉在静息和收缩状态下的电活动，评估神经肌肉系统的完整性和功能状态。细针电极插入目标肌肉，检测运动单位动作电位(motor unit action potential，MUAP)，分析其形态、频率和振幅，以判断神经元与肌肉之间的连接和功能状态。肌电图的检测可以揭示神经根受压、神经元退变或肌肉病变的特征性改变，特别是对于鉴别神经源性和肌源性肌肉无力具有重要价值^[22]。该检查在神经根病变、NP、运动神经元病、外周神经病变等病理状态下尤为关键。

肌电图的适应证主要包括怀疑神经根受压导致的神经功能障碍、慢性NP及其他神经肌肉病变。操作过程中，通过细针电极直接记录肌肉电活动，检测不同收缩状态下的神经传导功能。其结果能够提供神经根病变的定位、损伤程度及神经传导功能的动态评估，为神经病变的诊断和治疗提供客观数据。然而，由于操作的侵入性及对技术要求高，肌电图需由经验丰富的临床神经电生理学专家进行，以保证结果的准确性和可靠性。

3.3.2. 神经传导速度测定

神经传导速度(nerve conduction velocity，NCV)测定通过测量神经对电刺激的反应时间和信号传导速度，评估外周神经的传导功能。NCV检测过程中，刺激电极和记录电极分别放置于神经的不同位置，通过电刺激诱发神经信号，并记录NCV、潜伏期和振幅等参数。正常情况下，NCV通常为50~60 m/s，NCV明显减慢或波幅降低提示神经纤维脱髓鞘或轴突损伤^[22]。该技术特别适用于评估神经根病变、周围神经病变(如腕管综合征、糖尿病神经病变)及鉴别中枢性与外周性神经损害。

NCV测定是一种非侵入性、可量化的神经功能检测工具，对Aα纤维传导功能的评估尤其敏感。然而，由于其主要检测大直径的快速传导纤维，对小直径的Aδ和C纤维敏感性较低，故对全面评估疼痛性病变有一定局限性^[22]。该方法适用于神经损伤的定位、评估神经病变的严重程度及监测治疗效果。NCV测定在临床上的应用不仅可以帮助诊断和鉴别神经病变类型，还能为制订个体化治疗方案提供重要的参考依据。

临床评估是简单易行的初步方法，但其主要依赖于患者主观描述和医生临床经验，对轻度或早期病变的诊断有一定局限性。影像学检查如X射线成本低廉、操作简便，但对软组织分辨率较差；CT提供更清晰的骨组织图像，尤其对骨赘形成等病变的评估更准确，但辐射剂量较大；MRI提供最准确的软组织结构评估，但费用昂贵。神经电生理检查包括肌电图和NCV测定，可评估神经功能状态，但需要专业技术操作，且可能对患者造成不适。可根据患者具体情况和临床需求选择合适的诊断方法，以全面评估退行性颈椎病后NP的严重程度，为制订个体化治疗方案提供重要参考(表1)。

表1.

NP常用的诊断与评估方法优缺点及选择

Table 1 Advantages, disadvantages and selection of commonly used diagnosis and assessment methods for NP

评估方法	优点	缺点	适用范围
临床症状评估	简便、快速、无创，常用量表(如DN4、VAS、NRS等)具有较高的敏感度和特异度，有助于初步鉴别NP	依赖患者主观描述和医生经验，受患者感知和情绪影响大，对轻度或非典型病变识别能力有限，难以量化神经根受压程度	门诊快速评估和病程监测，应结合影像学和电生理检查提高诊断准确性
X射线	操作简便、费用低廉，可显示椎间隙变窄、椎间盘退变、骨赘形成等骨性结构改变，适合初步筛查	对软组织分辨率低，难以评估神经根受压和软组织病变，诊断敏感度为60%~70%，易出现漏诊	早期筛查骨性病变，与其他影像学检查联合使用以补充软组织评估不足
CT	提供高分辨率的骨组织图像，对骨赘和椎间关节病变评估精准，可进行三维重建分析脊柱结构异常	对软组织分辨率不及MRI，辐射剂量较大，不适合频繁检查	骨性病变评估或术前解剖分析，需结合MRI进行综合评估软组织病变
MRI	对软组织分辨率高，可精确评估椎间盘退变、突出及神经根受压情况，是软组织和神经病变的金标准检查，且无辐射	检查费用较高，时间较长，对患者合作性要求高，特别是不适合幽闭恐惧症患者或带有金属植入物者	神经根受压、软组织异常评估及术前详细检查，是制订个体化治疗方案的重要依据
肌电图	可定量评估肌肉和神经功能状态，准确定位神经根受压程度，对NP的评估关键	操作复杂，需专业技术，检查可能引起不适感，尤其是针电极插入时的疼痛，对深部神经评估有限	明确神经根受压引起的功能障碍及疼痛严重程度，常与MRI联合用于诊断和疗效评估

评估方法	优点	缺点	适用范围
NCV测定	测量神经冲动传导速度和强度，精准评估神经功能损害部位和程度，特别适用于周围神经功能评估	主要检测Aα纤维，对Aδ纤维和C纤维敏感性低，无法全面反映所有神经纤维功能状态	明确神经损伤部位和程度，辅助诊断NP，对传导纤维的特异性较强

NP：神经病理性疼痛；DN4：Douleur Neuropathique 4量表；VAS：视觉模拟评分；NRS：数字疼痛评分；CT：计算机断层扫描；MRI：磁共振成像；NCV：神经传导速度。

4. 治疗手段

4.1. 保守治疗

4.1.1. 药物治疗

在NP药物管理中，抗惊厥药(如加巴喷丁、普瑞巴林、拉莫三嗪、奥卡西平)和抗抑郁药(如三环类抗抑郁药、5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂)为一线治疗药物^[24-25]，通过多种机制发挥止痛作用。抗惊厥药主要通过调节中枢神经系统中的离子通道(如钠通道和钙通道)以降低神经元的兴奋性，抑制异常神经传导和疼痛信号。例如，加巴喷丁和普瑞巴林通过抑制钙通道的α2δ亚基，减少兴奋性神经递质的释放，降低中枢敏化和疼痛信号的放大^[25]。拉莫三嗪则通过抑制电压门控钠离子通道，减少神经元的异常放电^[27]。最近的多中心随机对照研究^[28]表明，普瑞巴林在脊髓损伤(spinal cord injury，SCI)相关NP患者中能显著减少疼痛强度，提高生活质量，且其效果优于部分传统药物。此外，奥卡西平在新研究中显示了对电击痛、烧灼痛和麻木的改善效果，不良反应较其他抗惊厥药更为温和^[29]。

抗抑郁药则通过调节中枢单胺能系统，增加去甲肾上腺素和5-羟色胺的可用性，从而增强下行疼痛抑制通路的作用^[30]。三环类抗抑郁药如阿米替林和去甲替林能够通过抑制去甲肾上腺素再摄取，显著提高单胺能传递，有助于抑制疼痛信号的传递^[31]。多中心随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)^[32-33]显示，阿米替林对多种NP患者(包括糖尿病神经病变、SCI后NP等)均表现出良好疗效。然而，由于其抗胆碱能不良反应较强，在SCI患者中可能干扰肠道和膀胱功能，因此临床应用时需要权衡风险和收益^[34]。近年来，去甲替林和度洛西汀等新型抗抑郁药逐渐显现出更好的安全性和疗效，更适合长时间管理NP^[31]。

尽管这些药物在NP治疗中展现出显著的临床效果，但多中心RCT研究^[35]表明，患者对药物的反应个体差异较大，且耐受性和不良反应的管理仍是临床挑战。因此，个体化治疗方案和多模式干预(如药物联合治疗、心理干预和物理治疗)的整合尤为重要。最新研究强调了在选药时考虑患者的具体症状、合并症及个体差异，并通过动态调整治疗方案来优化疗效^[36]。未来的研究应继续探索更精准的靶向治疗方式和新型药物，以进一步改善NP的管理。其他药物包括非甾体抗炎药(nonsteroidal anti-inflammatory drug，NSAIDs)、镇痛药和肌肉松弛剂，用于减轻疼痛和炎症反应。药物治疗在缓解疼痛和炎症反应方面效果显著，但长期使用可能会引发消化道不良反应、心血管问题等不良反应。

4.1.2. 物理治疗

物理治疗如康复训练和牵引治疗，旨在加强颈部肌肉、改善姿势和姿势控制，减轻颈椎的负担^[37]。物理治疗可以改善颈部功能和姿势控制，但效果因人而异，有些患者可能出现暂时性不适或肌肉酸痛^[37]。

4.1.3. 颈部支具

颈部支具如颈托、颈枕等，有助于维持颈部稳定性，减轻疼痛和压力^[37]。使用颈部支具可能有助于稳定颈部并减轻疼痛，但长时间佩戴可能导致颈部肌肉萎缩和依赖^[38]。

4.1.4. 注射治疗

注射治疗包括局部椎间孔内注射、神经根周围注射、硬膜外注射等，主要使用皮质类固醇、局部麻醉剂、透明质酸等药物，目的是通过直接作用于病变部位，减轻局部炎症、降低神经敏感性和缓解疼痛。注射治疗的原理是利用皮质类固醇抑制炎症因子(如TNF-α、IL-1β)的释放，局麻药则通过阻断钠通道减缓神经传导，从而减轻疼痛症状。近年来，注射治疗的方案和药物选择不断优化，如高分子量透明质酸、富血小板血浆(platelet rich plasma，PRP)等新型注射材料的应用，为治疗提供了更多可能^[39]。近年来，国内外关于注射治疗NP的研究显示了其在短期内显著缓解疼痛的效果^[40-41]。多项RCT和系统评价^[42-43]指出，椎间孔内注射皮质类固醇可显著降低SCI及其他NP患者的疼痛评分，改善功能状态。美国一项RCT研究^[44]发现，硬膜外皮质类固醇注射在4~6周内显著缓解疼痛，减少了患者对口服镇痛药的依赖，且效果优于单纯的局麻药注射。另外，日本一项研究^[45]显示，PRP注射在改善椎间盘源性疼痛和神经根性疼痛方面具有较好的疗效，且因其自体来源，生物相容性高，不良反应少。

尽管注射治疗在短期内显示出良好的止痛和抗炎效果，但长期疗效和安全性仍存在争议。部分研究^[43]指出，反复注射可能引发软组织和神经结构的损伤，加重疼痛或导致其他并发症。此外，注射治疗存在部位感染、硬膜穿刺导致的低颅压头痛和偶发的神经损伤等风险。因此，注射治疗应谨慎选择适应证，并在无菌操作下进行。最新的研究^[43]建议，注射治疗应作为多模式疼痛管理的一部分，与其他药物和非药物疗法结合使用，以优化整体治疗效果。未来的研究需进一步探索注射材料和方案的创新，及其在长期管理NP中的地位和应用策略。

4.1.5. 神经电刺激

经典的脊髓电刺激(spinal cord stimulation，SCS)是通过闸门理论即刺激背柱支配感觉的粗纤维而抑制痛觉的细纤维达到缓解疼痛目的^[46]。运动皮质电刺激(motor cortex stimulation，MCS)和深部脑刺激(deep brain stimulation，DBS)治疗可用于脑卒中后疼痛、幻肢痛等，但文献[47]报道其疼痛的改善程度各不相同。脑岛后部刺激及扣带回前部刺激等新的技术还需要更多有效的证据来支撑^[47]。周围神经刺激(peripheral nerve stimulation，PNS)已经成为特定慢性顽固性NP患者一种有效的治疗方法^[48]。当疼痛是单神经或局灶性神经痛且保守治疗疗效不佳时，可选择PNS治疗。

4.2. 手术治疗

4.2.1. 颈椎前后路手术

对于严重的椎间盘突出或压迫神经根引起的疼痛，可采用经前路椎间盘切除或颈后路开门减压，减压后能够明显减轻神经根受压引起的疼痛，但手术存在一定风险，可能引发感染、出血和神经损伤等并发症，随着外科技术的提高，目前颈椎手术已被广泛应用^[49-50]。

4.2.2. 椎间融合术

对于椎间盘退变或骨赘形成引起的椎间关节炎，椎间融合术可减轻疼痛并稳定颈椎^[50]，但手术复杂度高，且可能导致术后并发症如假体移位和植入物松动^[51]。

4.2.3. 神经根减压术

对于神经根受压的患者，可进行神经根减压术以缓解疼痛和神经症状^[50]，但术后可能出现感染、血栓形成和神经损伤等并发症^[50]。

4.3. 介入治疗

介入治疗在退行性颈椎病导致的NP管理中发挥重要作用，其原理主要是通过物理或化学手段直接干预疼痛信号传导路径，减轻神经受压或破坏异常疼痛信号传导。常见的介入治疗包括神经阻滞(如射频消融、神经根周围注射)、椎间孔成形术和神经毁损等^[43]。神经阻滞通过局部注射麻醉剂、皮质类固醇或其他药物，阻断神经传导和降低神经敏感性，从而快速缓解疼痛。射频消融作为一种精确性高的神经阻滞技术，通过高频电流产生热效应来破坏病变神经，近年来已广泛用于顽固性神经痛的管理。椎间孔成形术则通过机械扩张或激光等手段扩大椎间孔，减轻神经根受压，尤其适用于神经根型颈椎病患者^[43]。脉冲射频和双极射频能够在降低组织损伤的同时提高止痛效果，使得介入治疗在退行性颈椎病变中的应用更加安全和有效^[52]。

介入治疗对退行性颈椎病引起的NP具有显著的短期缓解作用。一项国内的多中心RCT^[53]发现，射频消融使颈椎间盘突出引起的顽固性神经痛患者的疼痛评分显著下降，且有效率高于单纯药物治疗。国外研究^[54]也显示，射频消融在改善颈椎小关节病变患者的疼痛和功能方面具有持久效果，且减少了药物相关不良反应。此外，椎间孔成形术近年来在国内外得到广泛应用，一项国内研究^[55]表明，该术式对神经根型颈椎病患者的神经功能和疼痛缓解具有良好的疗效，术后恢复快且并发症少。尽管介入治疗在短期内展现出良好的止痛效果，但其长期疗效和安全性仍需进一步的随访和研究，以优化治疗方案并减少潜在的并发症。这些研究为退行性颈椎病患者提供了多样化的治疗选择，推动了个体化和精准疼痛管理的发展。

4.4. 综合治疗

根据患者具体情况和病情严重程度，综合运用保守治疗、手术治疗和介入治疗，以达到最佳的治疗效果。

5. 结 语

退行性颈椎病引起的NP复杂多样，常见治疗方式包括保守治疗、药物治疗和介入治疗。介入治疗如射频消融和椎间孔成形术在短期内显示出良好疗效，但长期效果和安全性尚需更多研究。综合多种治疗手段，根据个体化需求进行精准管理，是提升患者生活质量的关键。未来应聚焦疼痛机制研究和新型治疗技术的开发，以优化临床管理策略。

基金资助

重大疾病防治科技行动计划(2018ZX-01S-002)。This work was supported by the Science and Technology Action Plan for Major Disease Prevention and Control, China (2018ZX-01S-002).

利益冲突声明

作者声称无任何利益冲突。

作者贡献

庄见雄 文献检索，论文设计、撰写与修改；莫宜璋 文献检索与处理，论文撰写；邓棕元 文献处理，论文撰写；梁昌详 论文设计；尹东 论文设计、指导与修改。所有作者阅读并同意最终的文本。

原文网址

http://xbyxb.csu.edu.cn/xbwk/fileup/PDF/2024111840.pdf