输血依赖型地中海贫血患者生长障碍和内分泌功能的监测及干预

Abstract

Transfusion-dependent thalassemia (TDT) is a severe genetic chronic hemolytic disease, and growth retardation is a common clinical feature in patients with TDT. Due to the need for regular blood transfusions, these patients often experience iron overload, which leads to various endocrine dysfunctions, including abnormalities in the growth hormone/insulin-like growth factor axis, hypothyroidism, hypoparathyroidism, hypogonadism, adrenal insufficiency, and decreased bone density. This paper reviews the clinical monitoring and intervention measures for growth disorders and related endocrine functions in patients with TDT, providing references for clinicians.

地中海贫血（简称地贫）是一组以血红蛋白（haemoglobin, Hb）中珠蛋白肽链合成障碍为特征的遗传性异质性疾病^［1］，根据临床症状严重程度和是否需要定期输血，将其分为输血依赖型地贫（transfusion-dependent thalassemia, TDT）和非输血依赖型地贫。TDT是指需要终身依赖输血才能维持生命，如不予输血，将发生严重并发症和早期死亡。TDT包括重型β地贫、重型Hb E/β地贫、非缺失型Hb H 病和重型α地贫等^［2］。我国地贫发病率以南部最高，北方地区发病率较低。

儿童、青少年是TDT主要患病人群^［3］。TDT临床表现包括生长发育迟缓，面容及骨骼改变，铁沉积致多脏器功能损伤，以及合并多种内分泌并发症^［4］，给患者带来长期的负面影响，严重影响患者的生活质量。目前TDT患者主要的治疗方案为长期输血，因长期输血可导致继发性铁过载^［5-6］，常需配合祛铁治疗。人体内分泌腺对铁沉积极为敏感，如过量的铁沉积在垂体组织中，可能导致垂体细胞的氧化应激和细胞损伤，从而影响激素的合成和分泌^［7-9］，导致多种内分泌功能障碍。因此，内分泌功能的监测和干预是TDT患者长期管理的重点之一。本文梳理了TDT患者生长障碍及相关内分泌功能的临床监测、干预，供临床医生参考。

1. TDT患者的生长模式

文献报道，TDT患者矮身材的发生率达50%~88%^［5，10］。随着年龄的增长，TDT患者矮身材风险逐渐增加。据报道，≥10岁的TDT患者年龄别身高Z评分，显著低于<10岁者^［11］；≥12岁患者矮身材的发生风险，较<12岁的患者增加7.71倍^［12］。关于TDT患者生长迟缓的起始年龄尚无统一结论^［12］。大多数TDT患者在儿童早期具有正常的生长，4~8岁生长速度开始落后，逐渐出现骨龄延迟^［13］，躯干短小；9~10岁后，生长速度显著降低；随着青春期生长突增的失败，生长迟缓进一步严重^{［6，13-14］}。因此，有研究将TDT患者的生长迟缓分为3个阶段^［15］，不同阶段导致生长迟缓的主要病因也不同。第1阶段，起病的早期，生长迟缓的主要原因包括缺氧、贫血、无效红细胞生成和营养等因素。而在第2阶段，生长迟缓主要的原因是由于铁过载，致生长激素（growth hormone, GH）-胰岛素样生长因子（insulin-like growth factor, IGF-1）轴的功能障碍，和其他潜在的内分泌并发症。研究发现，12%~54%的TDT矮身材患儿存在生长激素缺乏症（growth hormone deficiency, GHD），与GH-IGF-1生长轴功能障碍有关^［14］。在第3阶段，10~11岁后，青春期延迟或停滞，TDT患者缺乏生长突增是导致生长迟缓的重要因素^［15］。

2. TDT患者的内分泌功能障碍

无效造血和长期输血可导致TDT患者体内铁过载，过载的铁极易氧化，使细胞膜发生脂质过氧化反应，形成有毒的活性氧，从而导致靶器官细胞功能障碍、凋亡和坏死^［8，16］。在国内通常输注的红细胞中，1单位是200 mL全血制备，含铁100 mg。由于人体缺乏有效的生理机制来清除体内过量的铁，当输血累积超过10~20个单位，患者将可能面临铁过载的风险^［17］。

在长期输血中，衰老的输血红细胞会被网状内皮巨噬细胞吞噬，使得不稳定的细胞铁被释放到血浆中，与转铁蛋白结合。转铁蛋白结合饱和后，非转铁蛋白结合的铁通过钙通道被转运到心肌、肝、胰岛、脑垂体等组织器官，引起器官功能受损，尤其是内分泌腺体对铁沉积敏感，铁过载常引起多种内分泌并发症^［8］。与此同时，骨髓的无效造血常导致胃肠道铁吸收增加，铁不能有效应用于红细胞生成，而沉积在各组织器官^［18］。

垂体前叶功能对儿童生长发育至关重要，而垂体前叶对自由基氧化应激尤为敏感^［9］。垂体铁过载使垂体和/或下丘脑功能受损，导致GH-IGF-1轴失调、促性腺激素分泌障碍等内分泌功能紊乱。据报道，约26.6%的TDT患者出现GHD^［5］，甲状腺功能减退症的发病率为6%~35%^［19］，性腺功能减退的发病率为50%~100%^［19］。临床上，TDT患者表现为生长迟缓、青春期延迟和/或性腺功能减退，而性激素在青春期生长突增中发挥了重要作用。因此，TDT患者除了青春期前的生长迟缓，还缺乏正常的生长突增^［20］。垂体和/或下丘脑功能缺陷，还可导致促甲状腺激素（thyroid-stimulating hormone, TSH）分泌不足，增加甲状腺功能减退症发生风险，进一步导致生长速度减慢^［9］。因此，临床上，TDT患者常见的多种垂体内分泌功能障碍，包括GH-IGF-1轴异常伴生长迟缓、糖代谢异常、甲状腺功能减退症、甲状旁腺功能减退、肾上腺功能不全、青春期延迟和性腺功能减退。也有研究认为，可将地贫合并内分泌疾病，描述为地中海贫血性内分泌疾病，以概括这一复杂的病症^［7］。随着病程的延长，TDT患者由于代偿机制导致弥漫性骨髓增生、黄骨髓向红骨髓再转化、骨质减少和病理性骨折。患者骨骼的表现包括骨量减少、粗小梁、骨扩张、滑膜炎、关节积液和干骺端发育不良，导致骨骼畸形、身材矮小等，而上述骨骼并发症对TDT患者的生长也产生了长期的影响^［21］。

此外，TDT患者的内分泌并发症也可能导致生育问题，例如铁过载、含铁血黄素沉着症引起的低促性腺激素性性腺功能减退症，肝脏疾病、慢性缺氧、糖尿病、锌缺乏引起的性腺功能减退症等^［22］。同时，造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplantation, HSCT）作为TDT患者的治愈性方案，包含具有已知性腺毒性的化疗药物，由此引发的、对患者未来生育力产生负面的影响，也受到越来越多的关注^［23］。

3. TDT患者生长发育评估及内分泌功能监测

3.1. 生长发育评估

目前国内尚没有关于儿童TDT患者生长发育监测的指南或共识。2022年地中海贫血国际联合会发布的TDT管理指南^［19］建议，每6个月通过准确测量身高、体重来评估患者的生长情况，评估的内容包括身高、体重、体重指数、坐高、生长速度，并将测量结果绘制在相应的曲线图上；并详细评估以下临床信息：是否身材矮小或生长速度慢，是否具有其他垂体激素缺乏症的体征，以及是否合并其他可能导致生长迟缓的疾病，如营养不良、慢性肝病、慢性心力衰竭的临床体征。当TDT患者出现以下情况，考虑出现生长障碍：（1）矮身材或严重矮身材（身高≤-2 SD或-2.5 SD）；（2）身高低于遗传靶身高-1.5 SD以下，且生长速度≤-2 SD或连续2年≤-1.5 SD；（3）间隔6个月评估身高≤-2 SD，且生长速度≤-1 SD，或2岁以上儿童1年内身高下降0.5 SD；（4）非矮身材，但1年内生长速度≤-2 SD或连续2年≤-1.5 SD ^［24］。

青春期发育的评估建议从约12岁开始，每6个月进行1次青春发育评估，包括评估Tanner分期、睾丸体积测量（男性）和生长速率测量，直到青春期发育完成。如男性TDT患者14岁后，仍然没有青春期发育迹象（睾丸体积<4 mL），或在自发性青春期开始后6~12个月内，没有青春期进展，提示青春期发育障碍。如女性TDT患者出现以下情况之一，提示青春发育障碍：13岁后仍无乳房发育；或自发进入青春期6~12个月后，无青春期进展，乳房发育4年后，仍没有出现月经初潮；16岁时仍未出现月经初潮。在青春期延迟的情况下，建议进行促黄体激素（luteinizing hormone, LH）、卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone, FSH）、雌二醇（女性）、总睾酮（男性）、催乳素、IGF-1以及TSH、游离甲状腺素（free thyroxine, FT4）测定，完善骨龄评估和女性患者盆腔超声扫描，以协助诊断。但需注意与体质生长和青春期延迟以及低促性腺激素性腺功能减退症相鉴别^［24］。

3.2. 内分泌功能监测

TDT患者需要监测的内分泌功能包括生长激素、性腺功能、甲状腺功能、甲状旁腺功能、胰岛功能以及骨骼代谢相关内分泌功能检测等。

GH评估：当出现生长速率减慢，身高低于同性别和年龄参考人群平均身高2 SD或低于第3百分位数，或比父母中位身高SDS低1 SD，需进一步评估GH的分泌^［25］。

性腺功能的筛查：建议对存在原发性闭经（16岁时无月经初潮）、继发性闭经（既往月经规律伴无月经≥3个月，或既往月经不规律伴无月经≥6个月）和月经过少（每年<9个周期）的女性患者每6个月筛查1次，测量血浆FSH、LH和雌二醇水平，并进行盆腔超声检查。而所有成年的男性患者应每年进行1次性腺功能减退筛查，测量睾酮和促性腺激素（FSH、LH）水平。性腺功能减退症患者需进一步完善不孕症、不育症筛查^［24］。

甲状腺功能的筛查：建议不迟于9岁开始进行筛查，通常每年监测1次，但对于铁沉积相关指标不理想的患者，建议每6个月复查1次^［24］。建议以TSH和血清FT4水平作为筛查指标，若TSH升高、FT4低，表明存在原发性甲状腺功能减退；若FT4低、TSH水平低或正常，至少两次，且排除其他原因，可诊断中枢性甲状腺功能减退症^［24］。

甲状旁腺功能的筛查：建议从10岁开始每年筛查1次^［24］，筛查指标包括血清钙、血磷、血碱性磷酸酶。在低血清钙和高血磷的情况下，还应测量甲状旁腺激素水平^{［13，24］}。若表现为低血清钙、高血磷和低甲状旁腺激素水平，可诊断甲状旁腺功能减退症。大多数患者病情较轻，严重的病例可能会出现手足抽搐、癫痫发作或心力衰竭^［25］。

胰岛功能的评估：建议从10岁开始，10~18岁期间，每2年进行1次胰岛功能评估，之后每年进行1次^［24-25］。空腹血糖测定是最有效、最直接的方法。在空腹血糖受损（空腹血糖100~125 mg/dL，即5.6~6.9 mmol/L）、严重或持续的铁超载、存在肥胖等其他危险因素的情况下，建议通过口服葡萄糖耐量试验进行筛查，并通过C肽检查了解胰岛功能。胰岛素抵抗指数作为胰岛素抵抗的评价指标^［24-25］。当出现以下情况时提示糖尿病：典型疾病症状，单次空腹血糖>200 mg/dL（>11.1 mmol/L）；至少两次空腹血糖>126 mg/dL（>7.0 mmol/L）；口服葡萄糖耐量试验后2 h血糖>200 mg/dL（>11.1 mmol/L）。口服葡萄糖负荷后2 h血糖在140~199 mg/dL（7.8~11.1 mmol/L）之间，诊断为葡萄糖耐量减低或葡萄糖耐量受损^［24］。

骨质疏松的评估：建议从青春期开始，每年检查1次^［26］。目前双能X线吸收测定法是测量骨密度的金标准，可在髋关节、腰椎和桡骨远端进行^［26-27］。当骨密度低于相应年龄正常平均值2.5 SD时可诊断骨质疏松症^［26］。但儿童骨质疏松症的诊断不应仅基于骨密度标准，还需要综合考虑临床病史，如有临床意义的骨折史、低骨密度（Z评分低于-2.0）^［25］。

4. TDT患者内分泌功能障碍的干预

4.1. 矮身材TDT患者的促生长治疗

当输血和铁螯合剂治疗无法改善线性生长时，可考虑重组人生长激素（recombinant human growth hormone, rhGH）治疗，对于改善生活质量方面有积极的作用^［28］。国外指南中，对于合并GHD的地贫患者，建议rhGH以0.025~0.035 mg/（kg·d）的剂量给药，每晚1次，治疗至接近成人身高，即生长速度<2 cm/年（持续至少9个月），或在女孩骨龄>13岁、男孩骨龄>14岁时 ^［24-25］。国内地贫相关指南及共识尚未对此类患者使用rhGH治疗、停药做出明确推荐。对于合并GHD的地贫患者，参照《中国儿童生长激素缺乏症诊治指南》^［29］的建议，青春期前患儿使用rhGH的起始剂量建议为0.1 U/（kg·d），青春期后建议为0.1~0.15 U/（kg·d）；如选择长效rhGH，起始剂量为0.2 mg/（kg·周），根据临床反应（生长速度）调整剂量。

4.2. TDT患者其他内分泌功能障碍的个体化治疗

甲状腺功能异常的治疗：亚临床甲状腺功能减退症在TDT患者中常见^［7］，根据个性化评估，给予监测或治疗方案^［24］。诊断为原发性甲状腺功能减退和中枢性甲状腺功能减退的患者，应及时开始替代治疗，左旋甲状腺素片作为首选药物^［24］。

青春期发育障碍/性腺功能减退的治疗：青春期激素治疗建议男童不早于14岁或骨龄12岁、女童不早于13岁或骨龄11岁。对于青春期延迟的男性患者，推荐长效制剂庚酸睾酮、丙酸睾酮或环戊丙酸睾酮；女性患者推荐低剂量雌二醇治疗，透皮给药最佳。通过定期评估第二性征发育情况、身高增长、睾酮水平或子宫和卵巢超声（每3~6个月1次），以及骨龄（每年1次）来监测治疗的反应^［24］。

甲状旁腺功能异常的治疗：旨在预防低钙血症引起的并发症，管理的主要目标为控制症状，维持血清钙、磷在正常范围内，维持24 h尿钙<7.5 mmol/d（<300 mg/d）、钙磷乘积<55 mg/dL（<4.4 mmol/L）以下^［13］。建议高钙、低磷饮食^［25］，补充骨化三醇和钙剂是首选治疗方法^［25］。对于血清磷水平持续较高者，可考虑使用磷酸盐结合剂^［13］。

胰岛功能异常的治疗：推荐首选生活方式指导^［24］；同时强化铁螯合治疗，有助于恢复β细胞功能^［13］。对于存在胰岛素抵抗的患者，可采用口服二甲双胍治疗。对于确诊为糖尿病的TDT患者，建议口服二甲双胍治疗，并根据临床症状、有无分解代谢的体征、血糖和C肽水平，综合评估是否给予胰岛素强化治疗^［24］。

骨质疏松的治疗：包括补充钙和维生素D、铁螯合剂、激素替代和双膦酸盐治疗，鼓励患者积极参与户外活动^［26］。建议TDT患者从12岁开始补充钙500~1 000 mg/d，补充维生素D 400~800 IU/d^［25］。双膦酸盐应与钙和维生素D同时给药，疗程不应超过2年（尚缺少超过2~3年的治疗经验）^［26］。

4.3. TDT患者生育力保护

HSCT是彻底治愈地中海贫血的有效方法，但移植前的预处理主要采用全身照射、细胞毒药物以及免疫抑制剂治疗，可造成卵泡或睾丸组织严重损伤，导致不可逆性的生育力丧失。因此，生育力保存对于提高患者未来生活质量尤为重要，对于拟接受HSCT治疗的患者，移植前应进行生育力保存^［30］，目前主要的措施包括卵巢组织冷冻、睾丸组织冷冻保存以及预处理方案的优化^［31-32］，但自体冻融组织移植的有效性有待更多的数据及病例来证实。2022年，国内报道了首例通过自体冻融卵巢组织移植，成功诱导青春期，恢复患者的生殖内分泌功能的病例^［30］。研究表明，使用抗胸腺细胞球蛋白替代传统预处理方案，可在不影响移植效果的同时降低性腺毒性^［32］。

5. 总结与展望

TDT是一种慢性溶血性疾病，生长障碍和多种内分泌功能紊乱是TDT患者常见的临床特征，由于长期输血仍然是目前大部分TDT患者的主要治疗手段，由此导致的铁沉积，以及铁沉积引发的多种内分泌并发症是诊治的重点。临床中需要规律地监测患者的生长发育，通过输血管理的精细化、祛铁药物治疗、铁过载监测技术的进步，更好地指导祛铁治疗，达到早期干预和预防并发症的目的。

TDT患者的管理需要多学科的紧密协作，制定全面的治疗方案，内容包括输血、祛铁治疗、生长发育评估、内分泌功能监测等，对于防止TDT严重并发症、改善预后、提高患者生活质量有着积极的意义。随着基因治疗的发展，将来有望实现TDT患者的一次性治愈^［33］，同时也避免长期输血引起的铁沉积，以及由此引发的多种内分泌功能障碍。

利益冲突声明

所有作者声明无利益冲突。

作者贡献

范歆负责文稿撰写及文献检索和整理；黄逸云负责文献检索。