干预性组织重塑策略在瘢痕防治中的应用

Abstract

有效的瘢痕防治仍然是外科领域的一个临床难题，而理念创新和技术进步将成为其突破的关键所在。尽管组织重塑是伤口愈合过程中的重要一环，但自然愈合的结果往往伴随着瘢痕的形成，其根本的原因在于天然的组织重塑效果欠佳。笔者提出了用于瘢痕防治的干预性组织重塑策略，即采用点阵激光和离子束、药物和生物活性因子以及组织再生方法人为干预伤口愈合的自然进程，使其在一定程度上向组织再生模式转变，达到天然重塑所不能及的完美效果。根据已有的文献报道和笔者的临床实践经验，该文对干预性组织重塑策略在瘢痕防治领域的可应用范围进行述评，并提供相关的临床案例作为佐证，以期引起广大同行的关注和进一步的临床实践验证，为解决瘢痕这一临床难题起“抛砖引玉”的作用。

组织重塑（tissue remodeling）是指对现有组织进行重构，使细胞成分、ECM的组成和结构等发生改变，以适应新的生理或病理需求的过程。伤口愈合过程是一个典型的组织重塑过程，而其中某个阶段的自然进程被打断后，可能导致病理性瘢痕形成。自然状态下，机体组织重塑涉及细胞（如巨噬细胞、内皮细胞、表皮细胞和Fb等）、各类生长因子和细胞因子、ECM（如胶原和透明质酸等）、基质金属蛋白酶及其抑制剂。伤口愈合的生物学过程包括组织碎片或感染物的清除、细胞增殖与迁移、ECM的降解与再生、组织血管化和组织结构重建，这些生物学功能通过协同作用来恢复皮肤的正常结构。哺乳动物的皮肤不具有完全再生能力且其被修复后的组织未得到彻底重塑，这一特性可以导致瘢痕组织形成，甚至可能发展为病理性瘢痕^[1-3]。

干预性组织重塑（interventional tissue remodeling）是指通过人为干预的手段来强化组织重塑的作用，从而达到天然重塑所不能及的完美效果，并有效改善伤口或瘢痕外观及阻断病理性瘢痕的进程，达到治愈目的^[4-6]。

1. 常用干预性组织重塑技术手段

1.1. 物理方法治疗技术

（1）激光技术^[7-10]。二氧化碳点阵激光技术是最常用的治疗瘢痕的激光技术，可以重构伤口或瘢痕的组织结构，使其更趋向正常皮肤结构^[11-14]。祛红激光技术包括强脉冲光和脉冲染料激光技术，通过损伤伤口或瘢痕组织中的内皮细胞和小血管，从而减轻伤口或瘢痕过度血管化^[15]。离子束是另一种常用光电技术，其利用射频激发的微等离子体在皮肤组织上产生多重的、可控的、微穿透的热损伤通道，作用类似于点阵激光^[16-17]。（2）硅凝胶和硅胶膜。硅凝胶和硅胶膜可以形成人工表皮屏障，防止皮肤水分蒸发^[18-19]。（3）压力治疗。常用的压力治疗方法包括穿戴压力衣以及局部加压装置，其可通过力学作用促进瘢痕重塑^[20-26]。（4）伤口物理减张装置，如减张胶布或减张器，可通过减少伤口的张力来重塑伤口组织^[27]。

1.2. 生物材料技术

常用的生物材料包括可以用于组织再生的组织工程支架材料^[2]，被广泛用于创面修复和瘢痕预防的水凝胶材料^[28]，可促进创面愈合和减少瘢痕的生物活性材料如生物玻璃、活性离子^[29-30]。

1.3. 传统药物治疗

糖皮质激素是最常用的瘢痕治疗药物，具有抗炎和使瘢痕萎缩的作用，是重塑瘢痕的重要治疗手段。5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）是常用的抗肿瘤药物，对病理性瘢痕的重塑也有重要作用^[31]。

1.4. 组织再生治疗

（1）生长因子和细胞因子。血小板源性生长因子、TGF-β等在组织重塑中发挥关键作用，可刺激Fb的增殖和迁移，同时促进胶原蛋白的合成。IL-1和TNF-α在适当浓度下可以促进组织修复和重塑^[32]。（2）干细胞及其衍生物。可采用间充质干细胞或诱导多能干细胞分化的细胞，或这些细胞的衍生物进行组织再生治疗^{[2，28，33-36]}。

1.5. 手术治疗

通过瘢痕切除、环钻切除术、瘢痕内核切除或针刀分离粘连等来阻断病理性瘢痕进程或改变瘢痕的组织结构，可达到干预组织重塑的目的^[37-39]。

2. 干预性组织重塑的作用靶点和相关机制

由于干预手段多样，其作用靶点及潜在机制也各有不同，大致可以分为以下几个方面。

2.1. 再生治疗作用靶点

再生治疗通过各种方式调控伤口局部的免疫和炎症反应，特别是抑制巨噬细胞分泌炎症因子和促进巨噬细胞从M1型向M2型转化，从而促进组织再生。其中最常用于干预性组织重塑的再生治疗的是干细胞及其衍生物^{[2，28，33-36]}。

2.2. 光电治疗作用靶点

二氧化碳点阵激光通过点阵模式气化瘢痕组织并促进新的组织再生来改善原来的瘢痕组织结构和减轻过度的组织血管化，其机制包括改变细胞因子分泌，促进基质金属蛋白酶的分泌，从而促进胶原的重塑和重新排列^[11-14]。离子束以点阵热效应的模式和类似于二氧化碳点阵激光的作用机制来重构瘢痕组织结构^[16-17]。脉冲染料激光（波长585、595 nm）和强脉冲光（波长500~1 200 nm）的靶点均为血红蛋白，通过选择性光热作用导致血管凝固闭塞。前者为单波长激光，穿透作用强，适用于深层血管的治疗；后者为宽光谱的强脉冲光，作用相对温和，适用于浅层血管的治疗^[15]。

2.3. 再生生物材料

再生生物材料主要提供适合组织再生的微环境，包括物理特性（如适合组织再生的湿度、软硬度和细胞生长空间）和化学特性（如ECM成分或负载的细胞因子）。这些微环境因素作用于机体细胞，从而促进组织再生^[2，28]。

2.4. 传统药物作用靶点

糖皮质激素可通过作用于免疫细胞和Fb，抑制炎症反应、细胞增殖和胶原合成。5-FU则主要靶向Fb和血管内皮细胞，抑制瘢痕增生和瘢痕内血管生成^[31]。

3. 干预性组织重塑策略在瘢痕防治领域的可应用范围

近年来，通过人为干预伤口组织或早期瘢痕进行瘢痕防治的重要性已经逐渐在整形外科、烧伤外科和皮肤外科等专业领域得到认可，并用于临床实践^[5-6]。然而，这一策略仍然有待进一步完善，包括理论概念的提出和相关技术的开发和应用。故此，笔者提出“干预性组织重塑策略”用于瘢痕防治的理念，并围绕自己近期开展的临床工作，以病案实例介绍该策略在瘢痕防治领域的可应用范围。

3.1. 伤口早期干预性组织重塑预防瘢痕形成

传统瘢痕预防多采用被动性措施，比如硅凝胶、减张或压力治疗，由于这些方法无法改变伤口愈合的自然过程，故瘢痕预防效果欠佳。

干预性组织重塑策略预防瘢痕则化被动为主动，通过物理、药物和组织再生技术手段进行积极和主动的干预，可以改变伤口愈合后瘢痕形成的自然生物学过程，并令伤口愈合模式向组织再生转化^[2，31]。原则上，伤口愈合结局无外乎是瘢痕形成和皮肤完全再生2个极端^[40]，干预性组织重塑便是诱导伤口愈合过程向皮肤再生方向演变。

时效窗口期对伤口组织重塑疗效至关重要。早期重塑干预可以有效改变伤口组织愈合过程中的生理或病理过程，并通过重构组织结构来促进组织再生。原则上，伤口愈合后2周~3个月是较为关键的窗口期，超过6个月后，则形成瘢痕组织并出现组织肥厚、增宽、隆起和充血，错失了组织重塑的有效时段，治疗效果通常不佳。因此，应该积极提倡伤口早期干预的理念，并将干预性组织重塑手段用于治疗中。以下案例可以进一步佐证这一理念的临床实施效果。

3.1.1. 儿童面部外伤伤口早期干预防治瘢痕的临床效果观察

患儿女，2岁，鼻部玻璃切割伤外院缝合术后1周于笔者单位就诊。伤口长2.5 cm，自鼻背下部右侧斜行跨越鼻尖部至左侧鼻翼，缝合粗糙，伤口缘轻度错位、高低不平。就诊即刻，行拆线+1次二氧化碳点阵激光治疗，后续外用伤口减张胶布；伤后3周，行低浓度复方倍他米松注射液（7 mg/mL，取0.5 mL溶于1 mL的体积分数2%利多卡因注射液）微量注射；伤后9周，行第2次二氧化碳点阵激光治疗；伤后13周，在局部麻醉下采用小针刀松解皮下粘连，改善伤口缘对合不整；伤后17周，行第3次二氧化碳点阵激光治疗。此后3个月复诊，见患儿鼻部伤口部位平整，鼻外形和结构完全恢复正常，仅见鼻背部细小白色线状瘢痕。患儿家属对治疗效果表示满意，结束治疗。见图 1。

图 1.

对儿童面部外伤伤口行早期干预防治瘢痕的效果。1A.鼻部玻璃切割伤外院缝合术后1周，可见鼻背下部线状伤口，缝合粗糙，伤口缘轻度错位、高低不平；1B.伤后35周，3次二氧化碳点阵激光和1次小针刀松解皮下粘连治疗后，鼻部伤口部位平整，鼻外形和结构完全恢复正常

Effects of early intervention on the prevention and treatment of scars in a child with facial traumatic wounds

3.1.2. 伤口精细缝合与离子束重塑伤口预防面部瘢痕形成的临床效果观察

面部外伤后的瘢痕形成是困扰成年患者的常见问题，而伤口缝合的精细程度直接影响伤口愈合后的瘢痕外观。对于伤口的瘢痕处理，一直存在“等待伤口愈合后6个月再行干预性治疗”的传统观念，常导致愈合后的伤口形成明显的瘢痕组织。将被动等待改为积极的早期重塑干预可以形成截然不同的愈合结局，从而满足患者对“社交无痕”愈合结果的期待。离子束采用射频激发的微等离子体热效应，以点阵模式重塑伤口组织，具有疗效明确和色素沉着不明显等优点，可以成为干预性组织重塑的良好工具^[16-17]。

患者男，58岁，就诊前3.5 d跌倒在水泥台阶上，导致左侧面部裂伤，在外院行单层粗线缝合。于笔者单位就诊时见伤口缝合粗糙，随即拆除缝线，重新清创，并采用5-0的聚二氧环己酮缝合线行伤口真皮层减张缝合，采用6-0的聚二氧环己酮缝合线行伤口表皮层精细对合缝合，伤口缝合后外观平整且对合良好。术后伤口外用减张胶布，5 d后拆线。拆线后2周，行第1次离子束治疗。2个月后见瘢痕外观明显改善，行第2次离子束治疗。第2次治疗后2个月，伤口瘢痕基本消除，患者对治疗效果表示满意，遂停止治疗。见图 2。

图 2.

联合应用精细缝合与离子束综合组织重塑干预成人早期面部伤口的效果。2A.左侧面部裂伤后3.5 d，外院缝合较为粗糙；2B.清创重新缝合后即刻外观，伤口平整且对合良好；2C.拆线后2周，即刻给予首次离子束治疗；2D.首次离子束治疗后2个月，瘢痕外观明显改善，即刻给予第2次离子束治疗；2E.第2次离子束治疗后2个月，伤口瘢痕基本消除

Effects of combined use of fine suturing and microplasma for comprehensive tissue remodeling and intervention of adult facial wounds in the early stage

3.1.3. 综合干预性组织重塑措施防治瘢痕的重要性

如前所述，干预性组织重塑涉及多个方面，需要物理、药物和生物等多种技术手段的协同运用。同时，伤口或瘢痕组织的重塑治疗并非一蹴而就，而是一个较为漫长的治疗过程。只有通过持续的综合干预，才能逐渐将伤口或瘢痕组织改造成类似正常皮肤的组织结构，进而改善愈合伤口的外观。此外，对于有瘢痕倾向的患者，还需要考虑口服药物来改善瘢痕增生体质。因此，综合干预性组织重塑措施对瘢痕的有效防治至关重要。

患者女，35岁，因交通事故导致面部皮肤切割伤，伤后即刻于外院行伤口缝合。伤后2周来笔者单位就诊，体格检查见额部至鼻背下部长约8 cm纵向愈合伤口，另见面部数条细小已愈合的切割伤口。就诊当日，对患者给予口服环氧合酶2抑制剂（塞来昔布胶囊）2周以减轻伤口局部的炎症反应；同时采用口服积雪苷片3个月，改善患者的瘢痕体质。此外，还建议患者使用减张胶布联合硅凝胶治疗6个月。外伤后3周，伤口局部出现瘢痕增生倾向，给予局部注射低浓度5-FU联合复方倍他米松注射液，控制瘢痕增生。伤后5周开始行光电治疗，其中对额鼻部伤口行离子束治疗，其余细小伤口行二氧化碳点阵激光治疗。伤后9周，实施第2次离子束和二氧化碳点阵激光治疗。伤后17周，伤口外观有改善，继续行第3次光电治疗。伤后25周，可见伤口瘢痕明显改善，额鼻部仍有瘢痕痕迹，行第4次离子束治疗。伤后33周，额鼻部伤口瘢痕外观进一步改善，但仍可见纤细瘢痕痕迹，行第5次离子束治疗。伤后41周，治疗区域瘢痕几乎肉眼不可见，达到“社交无痕”状态，患者对治疗效果表示满意，遂结束治疗。见图 3。这一案例的治疗结果，提示较长时间的持续综合干预性组织重塑治疗是获取良好治疗效果的关键。

图 3.

联合应用口服药物、局部注射、离子束和二氧化碳点阵激光长期综合重塑干预成人早期面部伤口的效果。3A.伤后2周，见额鼻部纵向愈合伤口和面部数条细小伤口；3B.伤后17周，已经接受药物口服、局部药物注射和2次光电治疗，伤口外观有改善，即刻给予第3次光电治疗；3C.伤后25周，第3次光电治疗后8周，伤口瘢痕外观明显改善，即刻给予第4次离子束治疗；3D.伤后33周，第4次离子束治疗后8周，额鼻部伤口瘢痕外观进一步改善，但仍可见纤细瘢痕痕迹，即刻给予第5次离子束治疗；3E.伤后41周，第5次离子束治疗后8周，治疗区域瘢痕几乎肉眼不可见

Effects of combined use of oral medicine, drug injection, microplasma, and carbon dioxide fractional laser for long term comprehensive remodeling and intervention of adult facial wounds in the early stage

3.2. 陈旧性瘢痕的重塑治疗

如前所述，干预性组织重塑技术用于瘢痕预防贵在早期干预，一旦形成瘢痕组织，则光电治疗等非手术治疗手段往往难以有效重构瘢痕组织结构。环钻切除术是近年来发展起来的一种瘢痕治疗技术，其灵感来源于皮肤的病理活体组织检查，该技术在皮肤外科领域被广泛用于病理性瘢痕的治疗^[37-39]。其基本原理是通过在瘢痕组织上密集钻孔，取走约50%的瘢痕组织，待孔中的组织再生后，可再次钻取剩余的瘢痕组织。如此，新生组织将取代原先存在的瘢痕组织，并利用此窗口期采用综合干预方法重塑创面或瘢痕组织。笔者基于同样的治疗机制对陈旧性瘢痕进行重塑治疗。

患者女，29岁，面部烫伤后陈旧性瘢痕27年。就诊时见右面颊部陈旧性瘢痕伴色素沉着，近鼻处局部瘢痕隆起质硬和轻度挛缩。就诊当日于局部麻醉下行右面颊部瘢痕环钻切除术，其中隆起挛缩部分采用直径2 mm钻头、其余部分采用直径1 mm钻头。术后1周，可见洞口尚未闭合。术后1个月，钻孔闭合，瘢痕明显平复、色泽显著改善，给予二氧化碳点阵激光治疗进一步重塑愈合创面组织，并后期随访。见图 4。

图 4.

环钻切除术重塑患者面部烫伤后陈旧性瘢痕的效果。4A.就诊时见右面颊部陈旧性白色瘢痕，表面凹凸不平；4B.环钻切除术后即刻外观；4C.环钻切除术后1个月，见瘢痕趋平整，色泽明显改善

Effects of punch excision surgery on tissue remodeling of mature scars in a patient after facial burn

3.3. 病理性瘢痕的重塑治疗

病理性瘢痕如瘢痕疙瘩或增生性瘢痕，可因遗传基因、不良饮食生活习惯及局部感染、异物或张力等因素而持续发展，表现为组织充血、增生隆起，并伴有疼痛和瘙痒，或出现瘢痕挛缩导致的功能障碍。药物（如糖皮质激素和5-FU）注射常用于抑制瘢痕增生。然而，临床上常见糖皮质激素过量注射导致局部和周围皮肤萎缩的病例，其主要原因是糖皮质激素可以诱导胶原酶生成，从而降解真皮胶原纤维。如果能较好地把握糖皮质激素这一特性，则可将其用作病理性瘢痕组织重塑的工具^[31]。具体方法是通过动态调节药物剂量，形成缓慢的胶原降解和重塑再生过程，并在组织平复后停止使用，从而达到将病理性瘢痕改建为类似于正常皮肤外观的组织。5-FU作为抗细胞增殖药物对病理性瘢痕向类似正常皮肤组织结构转化起关键作用。

患者女，53岁，胸部自发性瘢痕疙瘩28年，于外院行冷冻和糖皮质激素注射治疗无效，就诊前3年增长迅速，疼痛和瘙痒症状明显。于笔者单位就诊时见胸部10 cm×3 cm大小、厚约3 mm的片状瘢痕疙瘩，充血明显、质硬。不同于前期的治疗，本次治疗首先采用了低浓度5-FU局部注射控制细胞增殖和抑制组织充血，后续再联合5-FU和曲安奈德2种药物局部注射，并动态调整注射药物剂量和注射间隔时间。经过逐步治疗，瘢痕疙瘩组织最终被重塑为接近正常皮肤外观的皮肤组织，具体治疗情况详见该病案报道^[31]。整个治疗过程耗时3年，患者病情基本稳定，未有复发。见图 5。该患者被要求每1~2年随访1次，必要时局部注射药物预防瘢痕疙瘩复发。患者如此随访10年瘢痕疙瘩无复发，后未再复诊。

图 5.

长期药物注射重塑治疗患者胸部瘢痕疙瘩的效果。5A.就诊时，可见片状瘢痕疙瘩充血明显；5B.低浓度5-氟尿嘧啶和曲安奈德交替注射26周后，瘢痕疙瘩发展得到有效控制；5C.继续药物注射8周后，瘢痕趋于平复；5D.进一步调整注射药物浓度重塑瘢痕4个月后，见部分区域瘢痕明显重塑（红色箭头）；5E.继续降低浓度和延长注射间隔期进行重塑治疗9个月后，重塑区域进一步扩展（红色箭头）；5F.停药14个月后随访，大部分瘢痕区域重塑为类似正常皮肤外观（红色箭头）

Effects of long-term drug injection remodeling therapy on chest keloids in a patient

注：图片来自文献[31]

从严格定义角度而言，常用的瘢痕手术治疗（如切除术或改型术等）不属于瘢痕重塑治疗范畴。然而，近年来应用较为广泛的环钻切除术则可以被认为是一种组织重塑治疗方法，主要是因为其通过组织钻孔而部分改造了瘢痕组织的结构。事实上，瘢痕疙瘩是环钻切除术在皮肤外科和整形外科领域最常见的适应证^[37-39]。瘢痕疙瘩环钻切除术治疗的可能作用机制包括：（1）瘢痕减容。通过调整钻头的直径和孔间距，可以取走50%以上的瘢痕组织；反复数次后可以基本去除原来的瘢痕疙瘩组织，而用新生组织进行替代，从而促使瘢痕疙瘩平复和软化，向正常组织转化。（2）破坏瘢痕疙瘩内部的血管网和组织供血，从而促使瘢痕疙瘩细胞凋亡和组织萎缩。（3）破坏瘢痕疙瘩组织内相邻细胞的相互沟通和协同作用，从而有效抑制瘢痕疙瘩的进展。原则上，病理性瘢痕的环钻切除术重塑治疗需要施行数次方能获得满意的疗效。同时，还需要辅以放射治疗以及光电治疗来抑制手术后的血管增生和瘢痕复发。

环钻切除术适应证多为全身弥散性和多发性瘢痕疙瘩，这些瘢痕疙瘩因数量多、分布广，难以逐一手术切除。此外，大型片状或块状瘢痕疙瘩彻底切除后无法原位缝合，需要进一步行皮片或皮瓣移植修复创面也是环钻切除术良好的适应证。理论上，需要尽量避免皮片或皮瓣移植所导致的医源性供区瘢痕疙瘩形成，而环钻切除术为此类瘢痕疙瘩的手术治疗提供了很好的可行方案。

患者男，21岁，右下颌瘢痕疙瘩4年，且有增长趋势。于笔者单位就诊时体格检查见右下颌区域存在多处散在瘢痕疙瘩，面积过于广泛，无法通过切除后原位缝合的方式进行治疗，故采用环钻切除术治疗。在局部麻醉下，采用直径2、3 mm钻头联合行环钻切除术。术后1个月，瘢痕疙瘩体积明显缩小，充血减轻，质地趋平软，患者自述疼痛和瘙痒症状明显改善，但外观上仍稍有隆起。因此，再行环钻切除术，并同时辅以电子线放射治疗。第2次环钻切除术后2个月，患者右下颌区域瘢痕疙瘩完全平复，色泽和质地接近正常皮肤，随后，给予二氧化碳点阵激光治疗重塑治疗区域表面组织结构，每4周1次，连续2次。激光治疗后2个月复诊，患者治疗区域基本平复，色泽和质地接近正常皮肤，局部无充血、疼痛和瘙痒症状，亦无瘢痕疙瘩复发。见图 6。患者对治疗结果表示满意，目前仍在随访观察中。

图 6.

联合应用环钻切除术与点阵激光综合重塑患者右下颌瘢痕疙瘩的效果。6A.就诊时见右下颌区域有多个散在瘢痕疙瘩，表面凹凸不平；6B.第1次环钻切除术后1个月见瘢痕疙瘩趋平，但仍有凹凸不平外观，即刻给予第2次环钻切除术；6C.第2次环钻切除术后2个月，瘢痕疙瘩基本平复，但仍有钻孔痕迹，即刻给予二氧化碳点阵激光治疗；6D.激光治疗后2个月，瘢痕已完全去除，治疗区域完全平复，色泽接近正常皮肤

Effects of combined application of punch excision surgery and fractional laser on comprehensive tissue remodeling of right mandibular keloids in a patient

4. 小结

瘢痕作为一个传统的临床难题，其预防和治疗技术在过去数十年中鲜有重大进展。近10年来，随着光电技术、新型药物和组织再生技术的发展，瘢痕防治技术取得较大进步。组织重塑是广泛存在于机体各类组织中的生理学现象，伤口愈合过程便是典型代表。干预性组织重塑则是通过人为手段将这一自然现象进行放大，实现有效的瘢痕防治效果。随着未来生物、医药和物理技术的不断进步和整合，该治疗策略有望彻底解决当前伤口愈合后的瘢痕形成以及病理性瘢痕治疗的临床难题，并扩展至众多组织纤维化疾病的治疗中。

Biography

刘伟, Email: liuwei_md@126.com

Liu Wei, Email: liuwei_md@126.com

Funding Statement

国家自然科学基金面上项目（81671921）

General Program of National Natural Science Foundation of China (81671921)