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. 2024 Jul 1;121(6):e20230825. [Article in Portuguese] doi: 10.36660/abc.20230825
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Torsemida em Comparação com Furosemida no Tratamento da Insuficiência Cardíaca: Uma Revisão Sistemática e Metanálise de Ensaios Clínicos Randomizados

Larissa Teixeira 1,✉, Nicole Felix 1, Denilsa D P Navalha 2, Rafael Ferreira 3, Mariana RC Clemente 4, Thiago Madeira 5, Alleh Nogueira 6, Lucas Tramujas 7
PMCID: PMC12080595  PMID: 39046046

Resumo

A furosemida é o diurético mais utilizado para o tratamento de sintomas de sobrecarga de volume em pacientes com insuficiência cardíaca. Dados recentes sugerem que a torsemida pode ser superior à furosemida neste contexto. No entanto, ainda não é claro se isso se traduz em melhores resultados clínicos nesta população.

Avaliar se a torsemida é superior à furosemida no contexto da insuficiência cardíaca.

Realizamos uma revisão sistemática e metanálise de estudos clínicos randomizados (ECRs) comparando a eficácia da torsemida em comparação com a furosemida em pacientes com insuficiência cardíaca. PubMed, Embase e Web of Science foram as bases de dados pesquisadas em busca de estudos elegíveis. Os desfechos de interesse foram internações por todas as causas, internações por insuficiência cardíaca (IIC), internações por todas as causas cardiovasculares, mortalidade por todas as causas, e melhoria de classe da NYHA. Parâmetros ecocardiográficos também foram avaliados. Foi aplicado um modelo de efeitos aleatórios para calcular as razões de risco (RR) e as diferenças médias (DM) com intervalos de confiança (IC) de 95% e nível de significância de 0,05.

Foram incluídos 12 ECRs, envolvendo 4.115 pacientes. A torsemida reduziu significativamente a IIC (RR de 0,60; IC de 95%, 0,43-0,83; p=0,002; I2=0%), internação por causas cardiovasculares (RR de 0,72; IC de 95%, 0,60-0,88; p=0,0009; I2=0%), e melhora da fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) (DM de 4,51%; IC de 95%, 2,94 a 6,07; p<0,0001; I2=0%) em comparação com a furosemida. Não houve diferença significativa no número de internações por todas as causas (RR de 0,93; IC de 95%, 0,86-1,00; p=0,04; I2=0%), mortalidade por todas as causas (RR de 0,98; IC de 95%, 0,87-1,10; p=0,73; I2=0%), melhora da classe NYHA (RR de 1,25; IC de 95%, 0,92-1,68; p=0,15; I2=0%), ou mudança de classe NYHA (DM de -0,04; IC de 95%, -0,24 a 0,16; p=0,70; I2=15%) entre os grupos.

A torsemida reduziu significativamente as internações por insuficiência cardíaca e causas cardiovasculares, melhorando também a FEVE.

Palavras-chave: Insuficiência Cardíaca, Inibidores de Simportadores de Cloreto de Sódio e Potássio, Furosemida

Introdução

A insuficiência cardíaca é uma condição altamente prevalente, associada a alta morbidade, mortalidade e carga econômica global.1-3 A furosemida é o diurético mais comumente usado para aliviar os sintomas de sobrecarga de volume em pacientes com insuficiência cardíaca.1,4 No entanto, dados recentes apontam potenciais benefícios da torsemida nesse mesmo contexto, mostrando resultados promissores no alívio sintomático e na redução de internações por insuficiência cardíaca (IIC).5-10

Embora a torsemida e a furosemida sejam ambos diuréticos de alça com mecanismos semelhantes, suas propriedades farmacocinéticas distintas podem conferir à torsemida uma maior biodisponibilidade, maior ligação às proteínas e uma meia-vida mais longa.1,9 Além disso, estudos demonstraram que a torsemida é capaz de atenuar a remodelação do ventrículo esquerdo (VE) em maior grau do que a furosemida em pacientes com insuficiência cardíaca crônica.10-13 No entanto, ainda não está claro se essas diferenças se traduzem em melhores resultados clínicos para essa população de pacientes.

Metanálises anteriores compararam torsemida com furosemida em pacientes com insuficiência cardíaca, produzindo resultados conflitantes. No entanto, tais metanálises incluíram estudos observacionais e dados de curto prazo, o que pode introduzir vieses de seleção e confusão, além de limitar a generalização de seus resultados para o cenário de longo prazo.5,6,14 Com isso em mente, nosso objetivo é realizar uma revisão sistemática e metanálise de estudos clínicos randomizados (ECRs) comparando torsemida com furosemida em pacientes com insuficiência cardíaca, buscando avaliar os resultados de eficácia com um período mínimo de acompanhamento de três meses.

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Métodos

Esta revisão sistemática e metanálise foi conduzida conforme as diretrizes dos Preferred Items for Systematic Reviews and Meta-analyses (PRISMA) 2020 e o Cochrane Handbook of Systematic Reviews of Interventions.15,16 Como tal, seu protocolo foi registrado prospectivamente no Banco de Dados do Registro Prospectivo Internacional para Revisões Sistemáticas (PROSPERO) sob o número de protocolo CRD42023402131.

Estratégia de pesquisa e extração de dados

Pesquisamos sistematicamente as bases de dados PubMed, Embase e Web of Science desde o início até junho de 2023 usando os seguintes termos de pesquisa: "torsemide", "torasemide" "furosemide", "heart failure", "cardiac failure", "chronic heart failure", "HF", "CHF", "RCT", "random", "randomly", "randomized", "randomization", e "trial". Nenhum filtro ou limitação de idioma foi aplicado à nossa pesquisa. A estratégia de pesquisa exata é exibida na primeira seção do Apêndice Complementar.

Além disso, realizamos uma busca retroativa tipo "bola de neve" para estudos elegíveis adicionais, usando revisões de literatura anteriores, metanálises e estudos incluídos. De forma independente, dois autores (L.T. e D.N.) realizaram a pesquisa e três (L.T., D.N. e M.C.) realizaram a extração dos dados seguindo critérios pré-definidos e avaliação de qualidade. Eventuais conflitos foram resolvidos por consenso.

Critério de elegibilidade

Restringimos a inclusão de artigos a esta metanálise aos seguintes critérios de elegibilidade: (1) ECRs; (2) comparação de torsemida com furosemida; (3) inclusão de pacientes com insuficiência cardíaca; (4) acompanhamento mínimo de três meses. Foram excluídos: (1) estudos que não relatam qualquer um dos nossos desfechos de interesse; (2) subanálise dos estudos incluídos; e (3) estudos cruzados.

Endpoints e subanálises

Nossos desfechos clínicos de interesse foram mortalidade por todas as causas, internações por todas as causas, internações por insuficiência cardíaca (IIC), internações cardiovasculares e melhora da classe da New York Heart Association (NYHA). Outros desfechos analisados foram peso corporal, níveis de NT-proBNP, medidas de pressão arterial sistólica (PAS) e pressão arterial diastólica (PAD) e parâmetros ecocardiográficos, como FEVE, índice de massa ventricular esquerda (IMVE) e volume diastólico final do ventrículo esquerdo (VDFVE).

Avaliação de qualidade e análise de sensibilidade

A qualidade dos ECRs foi avaliada utilizando a ferramenta da Colaboração Cochrane, para avaliar o risco de viés em estudos randomizados (RoB-2), que classifica os estudos em termos de risco de viés alto, baixo ou pouco claro em cinco domínios: seleção, desempenho, detecção, atrito e viés de relatórios.17 Além disso, os potenciais efeitos de pequenos estudos (viés de publicação) foram avaliados por meio de análise de gráficos de funil, que mostram a distribuição gráfica de estudos com pesos semelhantes em relação aos seus erros padrão.18

Também avaliamos a influência individual dos estudos, removendo sequencialmente cada ECR e reanalisando os dados restantes (análise do tipo "leave-one-out" ou de exclusão). A dominância do estudo foi atribuída ao ECR sempre que os valores p do tamanho do efeito agrupado ao remover o estudo mudaram de significativo para não significativo, ou vice-versa.19

Análise estatística

Usamos o Review Manager 5.4. e R versão 4.2.1 (R Foundation for Statistical Computing, Viena, Áustria) para todas as análises estatísticas.20,21 Aplicamos um modelo de efeitos aleatórios de Mantel-Haenszel para agrupamento das razões de risco (RR) com intervalos de confiança (IC) de 95%, um nível de significância de 0,05 para endpoints binários, além de um modelo de efeitos aleatórios de variância inversa para agrupar diferenças médias (DM) com IC de 95% e um nível de significância de 0,05 para dados contínuos para comparar os efeitos dos tratamentos. O teste Cochrane Q e estatística I foram utilizados para avaliar a heterogeneidade entre os estudos; valores de p ≤ 0,10 foram considerados significativos para heterogeneidade.

Resultados

Seleção e características dos estudos

Conforme ilustrado na Figura 1, nossa pesquisa inicial produziu 623 resultados. Após a remoção dos registros duplicados e a triagem de títulos e resumos, 156 estudos permaneceram elegíveis para revisão de texto completo. Destes, 12 ECRs foram incluídos. A idade média da população agrupada variou de 63 a 75,1 anos. As características individuais do estudo são exibidas na Tabela 1.

Figura 1. Fluxograma PRISMA de triagem e seleção de estudos.

Figura 1

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Tabela 1. Características basais dos estudos incluídos.

Características basais DROP-PIP 2017 KASAMA 2006 LOPEZ 2004 LOPEZ 2007 LOPEZ 2009 MULLER 2003 MURRAY 2001 NOE 1999 STROUPE 2000 TORAFIC 2011 TORNADO 2019 TRANSFORM-HF 2023
Características do estudo
População do estudo ICFEp + DM2 ICC ICC ICC ICC ICC ICC ICC ICC ICC IC ICAD
Número de pacientes, n (T/F) 35 (17/18) 40 (20/20) 36 (19/17) 22 (11/11) 24 (12/12) 237 (122/115) 234 (113/121) 240 (103/137) 193 (93/100) 155 (77/78) 40 (16/24) 2859 (1431/1428)
Doses do medicamento (mg) (T/F) 5/20 4-8/20-40‡ 10-20/ 20-40‡ 10-20/ 20-40‡ 10-20/ 20-40‡ 10/40 72 ± 76/ 136 ±122* 59/133* N/A 10/40 70/100* 1:2-4§
Tempo médio de acompanhamento (meses) 9 6 8 8 8 9 12 6 12 7,3 3 30
Características dos pacientes
Sexo feminino, n (%) 15 (43) 11 (27,5) 8 (22,2) 5 (22,7) 4 (16,6) 135 (57) 123 (52,6) 107 (44,6) 123 (63,7) 65 (41,9) 9 (22,5) 1055 (37)
Idade (anos)* 68,7 ± 8,1 68 ± 7,5 63 ± 2,9 64 ± 4,0 66,5 ± 9,3 73,8 ± 10,6 64 ± 11 75,1 63 ± 12 68,7 ± 10,6 66 [51-88]b 64,4 ± 14
Etiologia da IC, n (%)
CPI NA 0 (0) 9 (25) 5 (22,7) 3 (12,5) NA NA NA NA NA 20 (50) 808 (28,2)
CPH NA 10 (25) 21 (58,3) 17 (77,3) 17 (70,8) NA NA NA NA NA 5 (12,5) NA
CPNI† NA 30 (75) 6 (16,7) 0 (0) 0 (0) NA NA NA NA NA 9 (22,5) NA
Classe da NYHA, n (%)
I-II 22 (63) 15 (37,5) 13 (36,1) 7 (31,8) NA NA NA NA NA 144 (92,9) NA NA
III-IV 13 (37) 25 (62,5) 23 (63,9) 15 (68,2) NA NA NA NA NA 11 (7,1) NA NA
Terapia de base para IC, n (%)
Betabloqueador 22 (63) 19 (47,5) 36 (100) 22 (100) 20 (83,3) NA 48 (20,5) NA NA 67 (43,2) 34 (89) 2246 (78,5)
IECA ou BRA 16 (46) 40 (100) 36 (100) 22 (100) 20 (83,3) NA 190 (81,2) NA NA 75 (48,4) 33 (87) 1243 (43,5)
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Esta tabela inclui dados de toda a população do estudo. Foi adotado um nível de significância de 0,05. IECA: inibidor da enzima conversora de angiotensina; ICAD: insuficiência cardíaca aguda descompensada; BRA: bloqueador dos receptores da angiotensina; ICC: insuficiência cardíaca crônica; ICC: insuficiência cardíaca congestiva; CMP: cardiomiopatia; F: furosemida; IC: insuficiência cardíaca; CPH: cardiopatia hipertensiva; ICFEp: insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada; CPI: cardiopatia isquêmica; ARM: antagonistas dos receptores mineralocorticoides; NA: não disponível; CPNI: cardiopatia não isquêmica; NYHA: New York Heart Association; DP: desvio padrão; T: Torsemida; DM2: diabetes mellitus tipo 2.

*

Dados expressos em média ou média ± DP.

†

Dados expressos em mediana [intervalo interquartil].

‡

Intervalo de doses;

§

Proporção de doses; // Inclui outras etiologias além de DIH e CPH, como cardiomiopatia dilatada ou insuficiência valvar aórtica.

Análise agrupada dos estudos incluídos

Em pacientes com insuficiência cardíaca, a torsemida reduziu significativamente as internações cardiovasculares e IIC em comparação com a furosemida. Não houve diferenças significativas entre os grupos no número de internações por todas as causas (Figura 2).

Figura 2. A torsemida reduziu significativamente (A) as IIC e (B) internações cardiovasculares quando comparadas à furosemida. Não houve diferença significativa no número de (C) internações por todas as causas entre os grupos.

Figura 2

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Não houve diferenças significativas entre os grupos de tratamento em termos de mortalidade por todas as causas, melhora de ≥ 1 classe NYHA, ou mudança da classe basal da NYHA (Figura 3).

Figura 3. Não houve diferenças significativas entre os grupos em relação a (A) mortalidade por todas as causas, (B) melhora de ≥ 1 classe NYHA, e (C) mudança na classe NYHA.

Figura 3

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Não houve diferença significativa entre os grupos em termos de peso corporal, PAS e PAD (Figura 4).

Figura 4. Não houve diferenças significativas entre os grupos em relação a (A) peso corporal, (B) pressão arterial sistólica e (C) pressão arterial diastólica.

Figura 4

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Quanto aos parâmetros ecocardiográficos, a torsemida melhorou significativamente a FEVE (DM de 4,51%; IC de 95%, 2,94 a 6,07; p<0,001; I2=0%; Figura 1a complementar) em comparação com a furosemida. Não houve diferenças entre os grupos no VDFVE (DM de -16,06; IC de 95%, -34,32 a 2,21; p = 0,08; I2 = 0%; Figura 1b complementar) ou IMVE (DM de -4,70 g/m2; IC de 95%, -10,18 a 0,79; p=0,09; I2=9%; Figura 1c complementar).

Não houve diferenças significativas entre os pacientes tratados com torsemida e furosemida em relação aos níveis de NT-proBNP (DM de -226,86 pg/mL; IC de 95%, -443,69 a -10,02; p=0,04; I2=0%; Figura 2 complementar).

Avaliação de qualidade e análise de sensibilidade

Dois ECR foram rotulados como de alto risco de viés.4,22 Nove foram rotulados como contendo algumas preocupações,7,8,11,13,23-27 e um foi rotulado como de baixo risco de viés,28 conforme ilustrado na Figura 5. A análise de sensibilidade de exclusão para o desfecho de IIC produziu resultados consistentes, não mostrando dominância do estudo (Figura 3 complementar). A análise do gráfico de funil para o desfecho de IIC não encontrou distribuição assimétrica dos estudos em relação aos seus erros padrão (Figura 4 complementar).

Figura 5. Avaliação do risco de viés para estudos clínicos randomizados.

Figura 5

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Discussão

Nesta metanálise de 12 ECRs, comparamos a torsemida com a furosemida em 4.115 pacientes com insuficiência cardíaca. A torsemida foi associada a (1) uma redução de 28% nas internações cardiovasculares, (2) uma redução de 40% nas IIC, e (3) uma melhora na FEVE em comparação com a furosemida. Não foi observada diferença significativa entre os grupos em relação a (4) internações por todas as causas, (5) mortalidade por todas as causas, (6) melhoria da classe NYHA, (7) peso corporal, (8) PAS, (9) PAD, (10) parâmetros ecocardiográficos de IMVE e VDFVE e (11) níveis de NT-proBNP.

Pacientes com insuficiência cardíaca aguda descompensada frequentemente apresentam sintomas de sobrecarga de volume, responsáveis por aproximadamente dois terços das internações hospitalares relacionadas à insuficiência cardíaca e comumente respondem à terapia diurética.8,28 As diretrizes atuais de insuficiência cardíaca recomendam diuréticos de alça para o tratamento da retenção de líquidos na dose mais baixa possível para manutenção da euvolemia.29,30 Embora a furosemida seja o diurético mais comumente usado na prática clínica, não existem recomendações claras sobre qual diurético de alça deve ser considerado como tratamento de primeira linha.4,29,30

Nesse sentido, a torsemida demonstrou melhores características farmacocinéticas e farmacodinâmicas em relação à furosemida em pacientes com insuficiência cardíaca, apesar de seus custos mais elevados.1,9,10 Na verdade, ECRs anteriores sugeriram superioridade da torsemida em termos de melhora funcional e social devido à melhor tolerabilidade e diminuição de aspectos de inconveniência, como o número de micções.7,22,23 Esses aspectos podem melhorar a adesão do paciente à terapia e podem ser um dos fatores que contribuem para a diminuição das descompensações da insuficiência cardíaca e das IIC,5-10 levando assim a uma potencial redução de custos de internação para o sistema de saúde.10,23

Nossos resultados mostraram uma redução significativa de internações cardiovasculares e IIC com tratamento com torsemida. Dois mecanismos principais podem contribuir para este achado. Em primeiro lugar, o aumento da biodisponibilidade e uma meia-vida mais longa da torsemida levam a efeitos mais rápidos e mais duradouros, e a uma micção menos frequente em comparação com a furosemida, o que pode conferir uma melhor tolerabilidade global.1 Em segundo lugar, a ação da torsemida na ativação neuro-hormonal e seus efeitos antialdosterona atingíveis podem ter impacto na remodelação do VE e nas alterações fibróticas com resultante redução de sintomas, internações e potencial menor mortalidade,31 embora nossos achados não tenham conseguido demonstrar uma melhora funcional da NYHA e menor mortalidade em comparação com a furosemida (Figura 3). A torsemida também foi associada a uma melhora na FEVE em comparação com a furosemida, o que é um resultado promissor, especialmente para o subconjunto de pacientes com insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida (ICFEr).

Metanálises anteriores avaliaram essa comparação. Nossos resultados corroboram os achados de nenhuma diferença significativa na mortalidade por todas as causas e uma taxa significativamente menor de IIC.5,6,14,31 No entanto, não encontramos resultados significativos em relação à melhora da classe NYHA, o que diverge em relação aos resultados de estudos anteriores, incluindo estudos observacionais.5,6 Em uma metanálise prévia, a melhoria da classe NYHA foi impulsionada por dados observacionais, não significativos no subgrupo de ECR.6 Vale ressaltar que duas metanálises recentes foram publicadas sobre este tópico, uma que incluiu ECRs e estudos observacionais32 e outra que incluiu apenas ECRs,33 também demonstrando uma redução nas IIC e na internação por todas as causas e nenhuma diferença significativa na mortalidade por todas as causas.32 Nossa metanálise expandiu os resultados clínicos e avaliou outros parâmetros não previamente agrupados, como resultados ecocardiográficos e laboratoriais. No entanto, resultados publicados conflitantes com estes resultados destacam a necessidade de estudos clínicos adicionais para melhor avaliar esta comparação.

Nosso estudo possui algumas limitações. Em primeiro lugar, apesar de estender o período de acompanhamento para além das metanálises anteriores, a maioria dos estudos incluídos ainda apresentou períodos de acompanhamento relativamente curtos. Em segundo lugar, vários estudos incluídos empregaram desenhos abertos,4,7,8,22-24 potencialmente introduzindo vieses tanto dos participantes como dos investigadores. Em terceiro lugar, alguns dos estudos incluídos tinham amostras relativamente pequenas,7,22,23,25 o que poderia limitar a precisão das estimativas. No entanto, esta restrição de estudos individuais também destaca a necessidade de combiná-los por meio de uma metanálise para reforçar o poder estatístico das métricas resumidas. Em quarto lugar, a ausência de dados individuais ao nível de paciente nos impediu de realizar subanálises baseadas em fatores que influenciam o endpoint de internação e de realizar análises de subgrupos de acordo com classificações distintas de insuficiência cardíaca. Como as classificações de insuficiência cardíaca variaram substancialmente entre os estudos, não tivemos acesso aos dados individuais dos pacientes ou aos dados agrupados conforme as classes de insuficiência cardíaca, dificultando a avaliação de uma potencial heterogeneidade dos efeitos do tratamento. Por fim, não foi possível realizar uma análise completa dos resultados ecocardiográficos para VDFVE e VSFVE devido aos relatórios incompletos dos estudos individuais.

Conclusão

Em contraste com os pacientes que receberam furosemida, aqueles com insuficiência cardíaca submetidos à terapia com o diurético torsemida demonstraram melhorias significativas na fração de ejeção do ventrículo esquerdo e reduções no número de internações por insuficiência cardíaca e por causas cardiovasculares. No entanto, não foram identificados impactos discerníveis sobre o número de internações por todas as causas, mortalidade por todas as causas, classe funcional, peso corporal, pressão arterial sistólica e diastólica, níveis de NT-proBNP, índice de massa ventricular esquerda ou volume diastólico final do ventrículo esquerdo. Dada a possibilidade de efeitos clinicamente relevantes para resultados nulos, estudos adicionais serão necessários para atingir uma comparação mais abrangente sobre estes medicamentos.

*Material suplementar

Para informação adicional, por favor, clique aqui.

Footnotes

Fontes de financiamento

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

Vinculação acadêmica

Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.

Aprovação ética e consentimento informado

Este artigo não contém estudos com humanos ou animais realizados por nenhum dos autores.

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Torsemide versus Furosemide in the Treatment of Heart Failure: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials

Larissa Teixeira 1,✉, Nicole Felix 1, Denilsa D P Navalha 2, Rafael Ferreira 3, Mariana RC Clemente 4, Thiago Madeira 5, Alleh Nogueira 6, Lucas Tramujas 7

Abstract

Furosemide is the most used diuretic for volume overload symptoms in patients with heart failure (HF). Recent data suggested that torsemide may be superior to furosemide in this setting. However, whether this translates into better clinical outcomes in this population remains unclear.

To assess whether torsemide is superior to furosemide in the setting of HF.

We performed a systematic review and meta-analysis of RCTs comparing the efficacy of torsemide versus furosemide in patients with HF. PubMed, Embase, and Web of Science were searched for eligible trials. Outcomes of interest were all-cause hospitalizations, hospitalizations for HF (HHF), hospitalizations for all cardiovascular causes, all-cause mortality, and NYHA class improvement. Echocardiographic parameters were also assessed. We applied a random-effects model to calculate risk ratios (RR) and mean differences (MD) with 95% confidence intervals (CI) and a 0.05 level of significance.

12 RCTs were included, comprising 4,115 patients. Torsemide significantly reduced HHF (RR 0.60; 95% CI, 0.43-0.83; p=0.002; I2=0%), hospitalization for cardiovascular causes (RR 0.72; 95% CI, 0.60-0.88; p=0.0009; I2=0%), and improved LVEF (MD 4.51%; 95% CI, 2.94 to 6.07; p<0.0001; I2=0%) compared with furosemide. There was no significant difference in all-cause hospitalizations (RR 0.93; 95% CI, 0.86-1.00; p=0.04; I2=0%), all-cause mortality (RR 0.98; 95% CI, 0.87-1.10; p=0.73; I2=0%), NYHA class improvement (RR 1.25; 95% CI, 0.92-1.68; p=0.15; I2=0%), or NYHA class change (MD -0.04; 95% CI, -0.24 to 0.16; p=0.70; I2=15%) between groups.

Torsemide significantly reduced hospitalizations for HF and cardiovascular causes, also improving LVEF.

Keywords: Heart Failure, Sodium Potassium Chloride Symporter Inhibitors, Furosemide

Introduction

Heart failure (HF) is a widely prevalent condition associated with high morbidity, mortality, and economic burden worldwide.1-3 Furosemide is the most used diuretic for the relief of volume overload symptoms in patients with HF.1,4 Recent data suggested potential benefits of torsemide in this setting, with promising results on symptomatic relief and reduced hospitalizations for heart failure (HHF).5-10

Although torsemide and furosemide are loop diuretics with similar mechanisms, their different pharmacokinetic properties may render torsemide with greater bioavailability, a higher degree of protein binding, and a longer half-life.1,9 In addition, torsemide has been shown to attenuate left ventricular (LV) remodeling to a greater extent in patients with chronic HF as compared with furosemide.10-13 However, whether this translates into better clinical outcomes in this patient population remains unclear.

Previous meta-analyses compared torsemide versus furosemide in patients with HF, yielding conflicting results. Nonetheless, they included observational studies and shorter-term data, potentially introducing selection bias and confounding as well as limiting the generalizability of its results in the long-term setting.5,6,14 Herein, we aimed to perform a systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials (RCTs) comparing torsemide versus furosemide in patients with HF for efficacy outcomes with a minimum follow-up of three months.

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Methods

This systematic review and meta-analysis was conducted in accordance with the Preferred Items for Systematic Reviews and Meta-analyses (PRISMA) 2020 guidelines and the Cochrane Handbook of Systematic Reviews of Interventions.15,16 As such, its protocol was prospectively registered with the International Prospective Register for Systematic Reviews (PROSPERO) database under protocol number CRD42023402131.

Search strategy and data extraction

We systematically searched PubMed, Embase, and Web of Science from inception to June 2023 using the following search terms: ‘torsemide,’ ‘torasemide,’ ‘furosemide,’ ‘heart failure,’ ‘cardiac failure,’ ‘chronic heart failure,’ ‘HF,’ ‘CHF,’ ‘RCT,’ ‘random,’ ‘randomly,’ ‘randomized,’ ‘randomization,’ & ‘trial.’ No filters or language limitations were applied to our search. The exact search strategy is displayed in the first section of the Supplemental Appendix.

We also performed a backward snowballing search for additional eligible studies using previous literature reviews, meta-analyses, and included studies. Independently, two authors (L.T. and D.N.) performed the search, and three (L.T., D.N., and M.C.) conducted the data extraction following predefined criteria and quality assessment. Eventual conflicts were resolved through consensus.

Eligibility criteria

We restricted inclusion in this meta-analysis to the following eligibility criteria: (1) RCTs; (2) comparing torsemide with furosemide; (3) enrolling patients with HF; (4) with a minimum follow-up of three months. We excluded (1) studies not reporting any of our outcomes of interest, (2) subanalysis of included trials, and (3) crossover trials.

Endpoints and sub-analyses

Our clinical outcomes of interest were all-cause mortality, all-cause hospitalizations, hospitalizations for HF (HHF), cardiovascular hospitalizations, and New York Heart Association (NYHA) class improvement. Other outcomes analyzed were body weight, NT-proBNP levels, systolic blood pressure (SBP) and diastolic blood pressure (DBP) measures, and echocardiographic parameters such as left ventricular ejection fraction (LVEF), left ventricular mass index (LVMI) and left ventricular end-diastolic volume (LVEDV).

Quality assessment and sensitivity analysis

Quality assessment of RCTs was performed using the Cochrane Collaboration’s tool for assessing risk of bias in randomized trials (RoB-2), in which studies are graded as high, low, or unclear risk of bias in five domains: selection, performance, detection, attrition, and reporting biases.17 Furthermore, potential small study effects (publication bias) were evaluated through funnel plots analysis of the graphical distribution of studies with similar weights against their standard errors.18

We also assessed the individual influence of the studies by sequentially removing each RCT and reanalyzing the remaining data (leave-one-out analysis). Study dominance was assigned to the study whenever pooled effect size p-values when removing the study changed from significant to non-significant, or vice-versa.19

Statistical analysis

We used Review Manager 5.4. and R version 4.2.1 (R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria) for all statistical analyses.20,21 We applied a Mantel-Haenszel random-effects model to pool risk ratios (RR) with 95% confidence intervals (CI) and a 0.05-level of significance for binary endpoints, as well as an inverse variance random-effects model to pool mean differences (MD) with 95% CI and a 0.05-level of significance for continuous data to compare treatments effects. Cochrane Q test and I statistics were used to assess between-study heterogeneity; p-values ≤ 0.10 were considered significant for heterogeneity.

Results

Study selection and characteristics

As depicted in Figure 1, our initial search yielded 623 results. After removing duplicate records and conducting title and abstract screening, 156 studies remained eligible for full-text review. Of these, 12 RCTs were included. The pooled population’s average age ranged from 63 to 75.1 years. Individual study characteristics are displayed in Table 1.

Figure 1. PRISMA flow diagram of study screening and selection.

Figure 1

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Table 1. Baseline characteristics of included studies.

Baseline characteristics DROP-PIP 2017 KASAMA 2006 LOPEZ 2004 LOPEZ 2007 LOPEZ 2009 MULLER 2003 MURRAY 2001 NOE 1999 STROUPE 2000 TORAFIC 2011 TORNADO 2019 TRANSFORM-HF 2023
Study characteristics
Population of study HFpEF + T2DM CHF¶ CHF CHF CHF CHF CHF CHF¶ CHF¶ CHF HF ADHF
Number of patients, n (T/F) 35 (17/18) 40 (20/20) 36 (19/17) 22 (11/11) 24 (12/12) 237 (122/115) 234 (113/121) 240 (103/137) 193 (93/100) 155 (77/78) 40 (16/24) 2859 (1431/1428)
Medication doses (mg) (T/F) 5/20 4-8/20-40‡ 10-20/ 20-40‡ 10-20/ 20-40‡ 10-20/ 20-40‡ 10/40 72 ± 76/ 136 ±122* 59/133* N/A 10/40 70/100* 1:2-4§
Mean time of follow-up (months) 9 6 8 8 8 9 12 6 12 7.3 3 30
Patient characteristics
Female sex, n (%) 15 (43) 11 (27.5) 8 (22.2) 5 (22.7) 4 (16.6) 135 (57) 123 (52.6) 107 (44.6) 123 (63.7) 65 (41.9) 9 (22.5) 1055 (37)
Age (years)* 68.7 ± 8.1 68 ± 7.5 63 ± 2.9 64 ± 4.0 66.5 ± 9.3 73.8 ± 10.6 64 ± 11 75.1 63 ± 12 68.7 ± 10.6 66 [51-88]b 64.4 ± 14
HF etiology, n (%)
IHD NA 0 (0) 9 (25) 5 (22.7) 3 (12.5) NA NA NA NA NA 20 (50) 808 (28.2)
HHD NA 10 (25) 21 (58.3) 17 (77.3) 17 (70.8) NA NA NA NA NA 5 (12.5) NA
NIHD† NA 30 (75) 6 (16.7) 0 (0) 0 (0) NA NA NA NA NA 9 (22.5) NA
NYHA class, n (%)
I-II 22 (63) 15 (37.5) 13 (36.1) 7 (31.8) NA NA NA NA NA 144 (92.9) NA NA
III-IV 13 (37) 25 (62.5) 23 (63.9) 15 (68.2) NA NA NA NA NA 11 (7.1) NA NA
Background HF therapy, n (%)
Beta-blocker 22 (63) 19 (47.5) 36 (100) 22 (100) 20 (83.3) NA 48 (20.5) NA NA 67 (43.2) 34 (89) 2246 (78.5)
ACEi or ARB 16 (46) 40 (100) 36 (100) 22 (100) 20 (83.3) NA 190 (81.2) NA NA 75 (48.4) 33 (87) 1243 (43.5)
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This table includes data from the entire study population. A 0.05-level of significance was adopted. ACEi: angiotensin-converting enzyme inhibitor; ADHF: acute decompensated heart failure; ARB: angiotensin receptor blocker; CHF: chronic heart failure; CHF¶: congestive heart failure; CMP: cardiomyopathy; F: furosemide; HF: heart failure; HHD: hypertensive heart disease; HFpEF: heart failure with preserved ejection fraction; IHD: ischemic heart disease; MRA: mineralocorticoid receptor antagonists; NA: not available; NIHD: non-ischemic heart disease; NYHA: New York Heart Association; SD: standard deviation; T: torsemide; T2DM: type 2 diabetes mellitus.

*

Data expressed in mean or mean ± SD.

†

Data expressed in median [interquartile range].

‡

Range of doses;

§

Dose ratio; // Included etiologies other than IDH and HHD, such as dilated cardiomyopathy or aortic valve insufficiency.

Pooled analysis of included studies

In patients with HF, torsemide significantly reduced cardiovascular hospitalizations and HHF as compared with furosemide. There were no significant differences between groups in all-cause hospitalizations (Figure 2).

Figure 2. Torsemide significantly reduced (A) HHF and (B) cardiovascular hospitalizations when compared to furosemide. There was no significant difference in (C) all-cause hospitalizations between groups.

Figure 2

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There were no significant differences between treatment groups in terms of all-cause mortality, improvement of ≥ 1 NYHA class, or change from baseline NYHA class (Figure 3).

Figure 3. There were no significant differences between groups regarding (A) all-cause mortality, (B) improvement of ≥ 1 NYHA class, and (C) change in NYHA class.

Figure 3

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There was no significant difference between groups in terms of body weight, systolic blood pressure and diastolic blood pressure (Figure 4).

Figure 4. There were no significant differences between groups in (A) body weight, (B) systolic blood pressure, and (C) diastolic blood pressure.

Figure 4

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As for echocardiographic parameters, torsemide significantly improved LVEF (MD 4.51%; 95% CI, 2.94 to 6.07; p<0.001; I2=0%; Supplemental Figure 1a) as compared with furosemide. There were no differences between groups in LVEDV (MD -16.06; 95% CI, -34.32 to 2.21; p=0.08; I2=0%; Supplemental Figure 1b) or LVMI (MD -4.70 g/m2; 95% CI, -10.18 to 0.79; p=0.09; I2=9%; Supplemental Figure 1c).

There were no significant differences between torsemide and furosemide-treated patients with regard to NT-proBNP levels (MD -226.86 pg/mL; 95% CI, -443.69 to -10.02; p=0.04; I2=0%; Supplemental Figure 2).

Quality assessment and sensitivity analysis

Two RCTs were labeled as high risk of bias.4,22 Nine were labeled as some concerns,7,8,11,13,23-27 and one was labeled as low risk of bias,28 as depicted in Figure 5. The leave-one-out sensitivity analysis for the outcome of HHF yielded consistent results, showing no study dominance (Supplemental Figure 3). Funnel plot analysis for the outcome of HHF found no asymmetrical distribution of studies against their standard errors (Supplemental Figure 4).

Figure 5. Risk of bias assessment for randomized clinical trials.

Figure 5

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Discussion

In this meta-analysis of 12 RCTs, we compared torsemide with furosemide in 4,115 patients with HF. Torsemide was associated with (1) a 28% reduction in cardiovascular hospitalizations, (2) a 40% reduction in HHF, and (3) an improvement in LVEF as compared with furosemide. No significant difference was observed between groups regarding (4) all-cause hospitalizations, (5) all-cause mortality, (6) NYHA class improvement, (7) body weight, (8) SBP, (9) DBP, (10) echocardiographic parameters of LVMI and LVEDV and (11) NT-proBNP levels.

Patients with acute decompensated HF often present with volume overload symptoms, responsible for approximately two-thirds of HF-related hospital admissions and commonly responsive to diuretic therapy.8,28 Current HF guidelines recommend loop diuretics for the treatment of fluid retention at the lowest dose possible to maintain euvolemia.29,30 Even though furosemide is the most commonly used diuretic in clinical practice, there are no clear recommendations regarding which loop diuretic should be considered first-line.4,29,30

In this sense, torsemide has shown better pharmacokinetic and pharmacodynamic features relative to furosemide in patients with HF, albeit with higher costs.1,9,10 In fact, previous RCTs suggested the superiority of torsemide in terms of functional and social improvement due to overall better tolerability. They also decreased inconvenient aspects such as a number of mictions.7,22,23 These aspects could improve patient compliance with therapy and may be one of the factors contributing to a decrease in HF decompensations and HHF,5-10 thus leading to potential inpatient cost savings to the healthcare system.10,23

Our results showed a significant reduction in cardiovascular hospitalizations and HHF with torsemide treatment. Two main mechanisms may contribute to this finding. First, increased bioavailability and longer half-life of torsemide lead to faster, longer effects and less frequent micturition compared to furosemide, which may confer overall better tolerability.1 Second, torsemide’s action on neurohormonal activation and its attainable anti-aldosterone effects may impact LV remodeling and fibrotic changes with resultant reduced symptoms, hospitalizations and potential lower mortality,31 even though our findings failed to demonstrate a NYHA functional improvement and lower mortality compared with furosemide (Figure 3). Torsemide was also associated with an improvement in LVEF compared to furosemide, which is a promising result, especially for the subset of patients with heart failure with reduced ejection fraction (HFrEF).

Previous meta-analyses have assessed this comparison. Our results support findings of no significant difference in all-cause mortality and a significantly lower rate of HHF.5,6,14,31 However, we did not find significant results regarding NYHA class improvement, diverging from previous study results that included observational studies.5,6 In one meta-analysis, NYHA class improvement was driven by observational data, which was not significant in the RCT subgroup. published on this topic, one which included RCTs and observational studies32 and another which included only RCTs,33 also demonstrated a reduction in HHF and all-cause hospitalization and no significant difference in all-cause mortality.32 Our meta-analysis expanded clinical outcomes and assessed other parameters not previously pooled, such as echocardiographic and laboratory outcomes. Nonetheless, conflicting published results on these outcomes highlight the need for additional clinical trials to assess this comparison further.

Our study possesses limitations. First, despite extending the follow-up period beyond previous meta-analyses, most of the studies we included still had relatively short follow-up durations. Second, a number of the included studies employed open-label designs,4,7,8,22-24 potentially introducing biases from both participants and investigators. Third, some of the included studies had relatively small sample sizes,7,22,23,25 which could limit the precision of estimates. However, this constraint of individual studies also underscores the necessity of combining them through meta-analysis to bolster the statistical power of summary metrics. Fourth, the absence of individual patient-level data prevented us from performing subanalyses based on factors influencing the hospitalization endpoint and conducting subgroup analyses according to distinct HF classifications. As HF classifications varied substantially across the studies, we lacked access to individual patient data or grouped data according to HF classes, making it challenging to assess the potential heterogeneity of treatment effects. Finally, we could not conduct a thorough analysis of echocardiographic outcomes for LVEDV and LVESV due to incomplete reporting in the individual studies.

Conclusion

In contrast to patients receiving furosemide, those with heart failure undergoing torsemide diuretic therapy demonstrated significant enhancements in left ventricular ejection fraction and reductions in hospitalizations for heart failure and cardiovascular causes. However, there were no discernible impacts on all-cause hospitalizations, all-cause mortality, functional class, body weight, systolic and diastolic blood pressure, NT-proBNP levels, left ventricular mass index, or left ventricular end-diastolic volume. Given the possibility of clinically relevant effects for null outcomes, additional trials are necessary to conduct a more comprehensive comparison of these medications.

*Supplemental Materials

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Footnotes

Sources of funding

There were no external funding sources for this study.

Study association

This study is not associated with any thesis or dissertation work.

Ethics approval and consent to participate

This article does not contain any studies with human participants or animals performed by any of the authors.

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