Nem melanóma bőrdaganatok komplex terápiája a fej-nyaki régióban

Abstract

Although most malignant non-melanoma skin cancers are low-risk and curable with surgical intervention, the management of locally advanced and metastasizing tumors is very challenging. Previous systemic treatment options for advanced skin cancer were limited to cytotoxic chemotherapy and anti-epidermal growth factor receptor (EGFR) therapy, with significant morbidity and poor durable response rates, but the newly emerged therapies such as Hedgehog pathway inhibitors and immunotherapies have improved not only the survival, but the patients’ quality of life too. The clinical trials of neoadjuvant immunotherapies are still ongoing, but in the case of borderline resection margins or surgical removal with high morbidity or severe functional impairment, immunotherapy can be a good option for aesthetical and functional preservation and provides a long term survival with combination of oncological therapies.

BEVEZETÉS

A malignus bőrtumorok a leggyakoribb daganatok közé tartoznak világszerte; a bőr festéksejtes daganatai, a melanómák egyedi tulajdonságaik révén a bőrtumorokon belül önálló csoportot képeznek mind viselkedésüket, mint terápiájukat tekintve. A nem melanóma bőrdaganatok közé tartoznak a bazocelluláris és planocelluláris daganatok, melyek jellemző tulajdonságait, diagnosztikáját és terápiáját tekintjük át egy-egy esetismertetéssel összekötve.

BAZOCELLULÁRIS KARCINÓMA

A leggyakoribb bőrdaganat, melynek első pontos leírója a magyar patológus, Krompecher Ödön volt (1). A bazaliómák rendszerint lassan növekvő, akár évek alatt kifejlődő elváltozások, melyek rendkívül ritkán metasztatizálnak. Éppen ezért a hagyományos TNM-beosztás nem használható esetükben.

A daganat legfőbb etiológiai tényezője az UV-sugárzás, valamint a Hedgehog jelátviteli út hibás működése, mely az útvonal folyamatos aktiválása révén vezet a betegség kialakulásához. Rizikófaktorai közé tartozik a növekvő életkor, az 1-es bőrtípus (világos bőr, vörös vagy szőke haj, kék vagy zöld szem), a hematológiai betegségek, HIV, immunszuppresszív állapot, a korábban már kialakult bazalióma, pozitív családi anamnézis. A Hedgehog jelátviteli út hibája áll egy ritka genetikai betegség hátterében, mely a nevoid bazálsejtes karcinóma szindróma (Gorlin–Goltz-szindróma), de néhány más genetikai betegség is hajlamosító tényező lehet, mint pl. albinizmus, xeroderma pigmentosum, Bazex-szindróma (2, 3).

A nők magasabb számban érintettek, mint a férfiak, kb. 80%-ban a fej-nyaki régióban alakul ki, a maradék a törzsön és az alsó végtagokon.

Főbb típusai közül alacsonyabb rizikót mutatnak a noduláris vagy cisztikus, a szuperficiális, a pigmentált elváltozások, míg a morfeaform, infiltratív és bazoszkvamózus formák rosszabb prognózisúak. Utóbbiak jóval agresszívebb viselkedést mutatnak, határaikat nehéz szabad szemmel jól vizualizálni, ezért eltávolításuk is nagyobb kihívást jelent a sebészek számára. Az agresszív növekedés mellett a recidiváló hajlamuk is erőteljesebb. Gyakran nehezebben és késve kerülnek felismerésre, néhány tumor éppen ezért jelentős méretet tud elérni, eltávolításuk sokszor kiterjedt reszekciót és plasztikai helyreállítást igényel, mely a beteg életminőségét alapvetően meghatározza (2, 4).

Bár jó prognózisú daganatokról van szó, léteznek nehezen kezelhető formái is, így a multiplex elváltozásokkal rendelkező betegek és az ún. advanced, vagyis előrehaladott forma, melynek pontos definíciója nincs, de ide tartozik a lokálisan kiterjedt és a metasztatikus bazalióma is. A bazaliómák sokféle megjelenési formája nem feltétlenül osztályozható egy típusba, többszörös megjelenésűek és egyedi viselkedésűek lehetnek, ezért az Európai Dermatoonkológiai Társaság (EADO) új, jóval pragmatikusabb beosztást javasolt, melyben a daganatokat két fő csoportra, könnyen vagy nehezen kezelhető típusokra osztották. A bazaliómák 90%-a a könnyen kezelhető csoportba került. A nehezen kezelhető daganatok közé azokat sorolták, amelyek technikailag kihívást jelentenek az esztétika és a funkciómegőrzés tekintetében (orr, fül, szem, száj körüli elváltozások), valamint a nehezen azonosítható határokkal rendelkező, főként morfeaform vagy recidiváló elváltozásokat, a több ponton recidiváló elváltozásokat, melyek kiterjedt excíziót igényelnek, a korábban sugárkezelt elváltozásokat, ill. a beteg komorbiditása vagy a sebészi terápia elutasítása miatt nem operálható elváltozásokat (2, 5).

Négy stádium került meghatározásra, melyeken belül további alcsoportokat jelöltek meg, az elváltozások száma, kiterjedése, kritikus területek érintettsége, ill. a beteg vagy a tumor egyéb, eltávolítást nehezítő tényezői alapján. Az I. stádiumba a könnyen eltávolítható, alacsony rizikójú betegek kerültek. A II. stádiumba a valamilyen beteggel vagy elváltozással összefüggő ok, vagy a képletek száma miatt nehezen eltávolítható daganatok tartoznak. A III. stádiumban három alcsoport került meghatározásra, melyeket a folyamat kiterjedése vagy annak kritikus területen való elhelyezkedése alapján osztottak fel. A IV. stádiumba a metasztatizáló bazaliómák kerültek (2, 5).

Az NCCN ajánlása alacsony, ill. magas rizikót különít el a recidiváló készség alapján. Minden nehezen eltávolítható tumort a magas rizikójú csoportba sorolnak, míg a könnyen eltávolíthatókat az alacsony rizikójú csoportba, ugyanakkor utóbbiak között a beteg vagy a daganat egyedi tulajdonsága alapján lehetnek könnyen kiújuló daganatok is (6).

Míg a low-risk csoport sebészi terápiával jól kezelhető, és szuperficiális bazaliómák esetében destruktív (lézeres eltávolítás, krioterápia stb.), valamint nem sebészi terápiák is megengedettek, addig high-risk bazaliómák esetén a magas kiújulási ráta miatt kizárólag sebészi terápiák jönnek szóba. A standard eltávolítás a daganatnak makroszkóposan az épben történő kimetszését jelenti, a sebészi szélek vizsgálatával, melyek mérete alacsony rizikójú daganatok esetén 2–5 mm, magas rizikójú elváltozások esetén 5–15 mm. Érintett sebészi szélek esetén ismételt eltávolítás javasolt, mely főleg a morfeaform elváltozások esetén gyakori, de más agresszív típus vagy bazálisan érintett szél esetén is 3D kimetszés javasolt, nyitott sebkezeléssel, az ép sebészi szélek eléréséig (2, 6).

Az ún. kiterjedt daganatok kezelése jelentős kihívást jelent mind a beteg, mind az őt kezelő orvosok számára. A sebészi terápia, amennyiben R0 reszekció végezhető, jelentős morbiditással jár, a műtétet követően posztoperatív sugárkezelés szükséges. Amennyiben műtét nem kivitelezhető, úgy primeren sugárkezelés javasolt. Bár a sugárterápia alkalmazható kuratív jelleggel, azonban ezekben az esetekben egyedüli terápiaként ritkán elegendő. A korábbi sugárkezelés, az elváltozás mérete, lokalizációja, ill. a beteg általános állapota, akarata limitáló tényező lehet (2).

Célzott terápia

Bazaliómák kialakulásában a Hedgehog (HH) jelátviteli út hibás működése a legfőbb patogenetikai tényező. Sporadikus bazaliómákban megfigyelték a PTCH gén módosulását (9q22 loss of heterozygosity), mely a PTCH transzmembrán receptort kódolja a Hedgehog ligandum számára. A jelátviteli út diszfunkciója a Smoothened (SMO) receptoron keresztül folyamatos aktiválást közvetít és ezáltal a sejt folyamatos, kontrollálatlan növekedéséhez vezet. 90%-ban a PTCH gén inaktivációját, 10%-ba az SMO receptor aktiváló mutációját figyelték meg (2, 7).

A terápia alkalmazható sebészeti és/vagy sugárterápiára rezisztens betegek esetén palliatív céllal, ill. lokálisan kiterjedt daganatok esetében, ha a beteg sem sebészi, sem sugárterápiás ellátásra nem alkalmas primeren.

Az Amerikai (FDA) és az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) két, a Hedgehog jelátviteli utat gátló vegyületet fogadott be, 2012-ben a viszmodegibet, 2015-ben pedig a szonidegibet, amelyek kiterjedt bazaliómák kezelésében terápiás hatékonyságot mutattak (2, 8).

A viszmodegib naponta 150 mg dózisban alkalmazandó, hatékonyságát az ERIVANCE fázis 2-es vizsgálatban bizonyították, ahol 104 beteget választottak be. 71 beteg lokálisan kiterjedt, 33 beteg metasztatikus daganattal került kezelésre, a teljes válaszadási ráta a lokálisan kiterjedt csoportban 43–60%, míg a metasztatikus daganatok esetében 30–45% volt a független szakértő és helyi vizsgálók adatai alapján. A medián válaszadási idő 7,6 hónap, a progressziómentes túlélés 9,5 hónap volt. 39 hónapos utánkövetés alapján a teljes válaszadási ráta 60,3%, míg a metasztatikus daganatoknál 48,5%. A medián válaszadási idő a lokálisan kiterjedt tumorok esetében 26,2 hónap, míg a metasztatikus elváltozásoknál 14,8 hónap volt. A teljes túlélés a lokálisan kiterjedt daganatok esetében nem volt meghatározható, míg a metasztatikus csoportban 33,4 hónap volt. A biztonság és hatékonyság szempontjából további két vizsgálat indult, melyek megerősítették a fenti adatokat (2, 4, 8).

A szonidegib hatékonyságát a BOLT vizsgálatban igazolták, amelyben 1:2 arányban 200, ill. 800 mg dózisban alkalmazták. Bár a 800 mg-os dózis hatékonyabbnak bizonyult, a 200 mgos dózis esetében jobb haszon-kockázat arányt észleltek.

A teljes válaszadási ráta 43–67% volt a lokálisan kiterjedt csoportban, míg metasztatikus tumorok esetén 15–23% a független szakértő, ill. a vizsgáló értékelése alapján. A medián válaszadási idő 20,2 hónap, a progressziómentes túlélés 22 hónap volt. A végső, 42 hónapos utánkövetés analízise alapján a lokálisan kiterjedt betegség teljes válaszadási rátája 56%, míg a metasztatikus betegség esetén 8% volt. A medián válaszadási idő 26,1, ill. 24 hónap volt a lokálisan kiterjedt, ill. metasztatikus csoportokban, míg a progressziómentes túlélés 22,1, ill. 13,1 hónap.

A vizsgálatokban multiplex elváltozásokkal rendelkező, ill. Gorlin–Goltz-szindrómában szenvedő betegek kis csoportját is vizsgálták, melyben az elváltozások méretének és az új elváltozások számának csökkenését észlelték (2, 8).

A jó terápiás eredmények kapcsán, a kiterjedt daganatok esetében a daganat megkisebbítése és a sebészi terápia okozta morbiditás csökkentése céljából, neoadjuváns formában adott terápia szóba jönne, azonban jelenleg nincs olyan randomizált vizsgálat, mely igazolta volna a kellő terápiás hatékonyságot.

Megemlítendő a Vismoneo study, amelyben 55 beteget vizsgáltak, akik inoperábilisak voltak vagy csak jelentős funkcionális és/vagy esztétikai deformitást okozó műtétet lehetett volna végezni. 4–10 hónapon keresztül részesültek napi 150 mg viszmodegibkezelésben. 80%-nál a sebészi excízió mérete csökkenthető volt. A vizsgálat nem randomizált, és hosszú távú eredményei nem ismertek (2, 9).

A gyógyszer klasszikus mellékhatásai a fáradékonyság, testsúlycsökkenés, szőrzetvesztés, alopécia, izomgörcsök, ízérzékelés zavara, mely a legtöbb betegen jelentkezik, és kb. 30%-ban a terápia megszakításához vezet (2, 7, 10).

2021-ben fázis 2-es, multicentrikus vizsgálatban a PD-1-gátló cemiplimab hatékonyságát igazolták kiterjedt bazaliómákban (REGN-ONC 1620 vizsgálat), mely szintén befogadásra került. Progrediáló betegségben szenvedő, ill. a Hedgehog-inhibitor terápiát nem megfelelően toleráló betegek kerültek beválasztásra. A 84 betegen végzett vizsgálatban az objektív válaszadási ráta 31% volt, a progressziómentes túlélés 16,5 hónap lokálisan kiterjedt betegség esetén, míg 16,7 hónap a metasztatikus daganatoknál (2, 11).

Esetismertetés

2019. októberében egy 69 éves férfibeteg belső szemzugból kiinduló tumor miatt jelentkezett ambulanciánkon (1. ÁBRA). Az elváltozás beterjedt az orbitába és elérte a mediális szemizmot is, így biztonságos eltávolítás csak exenterációval volt lehetséges, melyet a beteg elutasított. EADO-osztályozás szerint a betegség III B csoportba sorolható. Sugárterápia a szemgolyó közelsége miatt a látás romlását okozta volna, így viszmodegibkezelés indult egyedi méltányossági kérelem alapján.

1. ÁBRA.

a) A periokuláris bazaliómával kezelt beteg kiindulási állapota; b) a terápia során elért teljes remisszió; c) recidív bazalióma a korábbi tumor széli részein

A beteg a kezelést 2020 februárjában kezdte meg, 2020 novemberében pedig teljes remisszió alakult ki (1. ÁBRA). 2022 áprilisáig a betegség nem változott, azonban a mellékhatások miatt a beteg jelentősen fogyott, ízérzési zavara, enyhe görcsei voltak. Bár a mellékhatásokat elmondása szerint jól tolerálta, a kezelése két évre megszakadt, majd 2024 áprilisában ismét jelentkezett ambulanciánkon.

A felső szemhéjon, ill. az alsó szemhéj-arc találkozásánál, a korábbi elváltozás széli részein recidív elváltozások jelentek meg (1. ÁBRA). Az elváltozások méretcsökkenése miatt viszont a korábban tervezett műtét nagyságát csökkenteni tudtuk, és 2024 októberében, valamint decemberében a recidívákat ép szélekkel eltávolítottuk. Exenterációra végül nem volt szükség.

PLANOCELLULÁRIS KARCINÓMA

A második leggyakoribb bőrtumor a bazaliómák után. Fő rizikótényezői a krónikus UV-expozíció, előrehaladott életkor, immunszupprimált állapot (12). A spinaliómák korai stádiumban könnyen eltávolíthatóak, a kiújulási képességtől függően alacsony, ill. magas kockázatú daganatokat különítünk el. A kiterjedt spinaliómák a bazaliómákhoz hasonlóan lehetnek lokálisan kiterjedtek vagy metasztatikusak, ám ez utóbbiak a bazaliómákkal ellentétben nem ritkaságok, regionális és távoli áttétek is képződhetnek. A prognosztikai tényezők ún. intrinzik, vagyis tumorral összefüggő, valamint extrinzik, vagyis a beteggel és a kezeléssel összefüggő csoportokra oszthatóak. A tumor nagysága, vastagsága, mélységi terjedése, perineurális invázió, alacsony differenciáltság, limfovaszkuláris terjedés, dezmoplasztikus tumortípus, nyirokcsomóáttét, pozitív sebészi szél, immunszuppreszív állapot, recidív tumor, krónikus bőrbetegségből, hegből kiinduló tumor, mind negatív prognosztikai tényezők (6, 12).

A betegek kb. 5%-a tartozik az ún. advanced vagy előrehaladott típusba, mely magában foglalja azokat a lokálisan kiterjedt és metasztatikus formákat is, amelyek sem sebészi, sem sugárterápiával nem gyógyíthatóak (13).

A spinaliómák elsődleges terápiája a bazaliómákhoz hasonlóan szintén a teljes sebészi eltávolítás, mely történhet standard eltávolítással és a sebészi szélek utólagos ellenőrzésével, valamint a körkörös és mély sebészi szélek háromdimenziós, lépésenkénti eltávolításával és azok terápia közbeni ellenőrzésével.

Alacsony rizikó esetén standard sebészi eltávolítás javasolt 4-5 mm-es ép széllel, de a kürettázs és kauterizáció is megengedett bizonyos esetekben.

Magas rizikó esetén a standard eltávolítás szélesebb határokkal javasolt, de ennek pontos mérete nem meghatározott, minimum 6–10 mm-es szél javasolt, utóbbi főként a nagyon magas rizikójú betegeken (6, 14).

Az eltávolítás gyakran plasztikai rekonstrukciót igényel, ezért a negatív sebészi szélek eléréséig a seb nyitva kezelése javasolt. A kiterjedés mértékétől függően bőrgraft vagy lebenyes (lokális vagy távoli) rekonstrukció szükséges a megfelelő záráshoz. Pozitív szélek esetén ismételt kimetszés javasolt, melyben az ún. Mohs-sebészetet vagy a perifériás és mély reszekciós szélek háromdimenziós mikroszkópos áttekintését javasolja a szakirodalom. Negatív sebészi szélek esetén, ha perineurális invázió vagy nagy, nevesített idegek érintettsége áll fenn, a posztoperatív sugárkezelés megfontolandó, de ha a beteg általános állapota vagy akarata miatt a műtét nem kivitelezhető, úgy akár kuratív céllal is alkalmazható sugárterápia (6).

Igen magas rizikójú, lokálisan kiterjedt betegség esetén az NCCN ajánlása alapján szóba jön a neoadjuváns cemiplimab adása, bár egyelőre csak kis betegszámú vizsgálatok adatai állnak rendelkezésre, rövid utánkövetési idővel, a terápia újszerűsége miatt. A sebészi eltávolítás a magas rizikójú betegekkel megegyezően, széles, legalább 6–10 mm-es szélekkel történhet, a szakirodalom a pontos értéket illetően megosztott (6, 14).

Pozitív szélek és tokáttört (ENE+) metasztázis esetén posztoperatív sugárkezelés mindenképpen szükséges, de 3 cm feletti nyirokcsomóáttét vagy legalább 2 metasztázis együttes jelenléte, kiterjedt perineurális terjedés vagy nevesített idegek érintettsége esetében szintén javasolt az irradiáció az ideg proximális szakaszával együtt (6).

Gyógyszeres terápia

Az immunterápiák a bőreredetű laphámkarcinómák esetében magas hatékonyságot mutatnak, így 2018-ban az FDA a lokálisan kiterjedt, ill. metasztatikus laphámkarcinómák kezelésében a cemiplimabot primer terápiaként befogadta, amennyiben a betegnél definitív sebészi terápia vagy irradiáció nem végezhető (13). Korábban elfogadott szisztémás kezelés ebben az indikációban nem volt (11). A cemiplimab egy IgG monoklonális antitest, mely a PD-1 receptoron hat. A receptor blokkolásával a gátló, szuppressziós szignál megszűnik és a T-sejtek aktiválódnak. A hatékonyságot az EMPOWER-CSCC vizsgálatban igazolták, melyben a teljes válaszadási ráta 44% volt, a medián válaszadási idő 41,3 hónap, míg a progressziómentes túlélés 22,1 hónap. Később, egy 2022-ben publikált, megerősítő vizsgálat (EMPOWER-CSCC-1) a fenti adatokat igazolta (3, 14, 15).

2020 júniusában a pembrolizumab is befogadásra került az FDA által, olyan kiújult vagy metasztatikus betegségben szenvedő betegeknél, ahol a sebészi vagy sugárterápia nem volt kivitelezhető. A befogadás alapját egy fázis 2-es, 105 betegen végzett vizsgálat adta (KEYNOTE-629). A betegek jelentős része már előkezelt volt, csak kevés beteg nem kapott korábban szisztémás terápiát. A teljes válaszadási ráta a kiújuló vagy metasztatikus csoportban 35,2%, a lokálisan kiterjedt betegségek esetén viszont 50% volt. Bár az adatok meggyőző bizonyítékot szolgáltattak a terápia hatékonyságára, az Európai Gyógyszerügynökség a terápiát még nem fogadta be, így jelenleg a cemiplimab az egyetlen Európában befogadott gyógyszer (3, 11, 14).

2018 előtt, jelen indikációban befogadott szisztémás kezelés hiányában, célzott biológiai, ill. kemoterápiás kezelések kerültek alkalmazásra gyenge hatékonysággal. Elsősorban platinaalapú vegyületeket, valamint az epidermális növekedési faktor receptort gátló terápiát egyedüli, ill. kombinált formában alkalmazták a betegeken (12). Ezek a kezelések jelenleg is terápiás alternatívák olyan betegeknél, akik immunterápiára alkalmatlanok, tolerálhatatlan mellékhatások kialakulásakor és immunterápia-refrakter esetekben is (3, 11).

Az EGFR-gátlók monoterápiában adva 10–31% közötti teljes válaszadási rátát mutatnak, de immunterápiát követő cetuximab adása során gyors és tartós választ észleltek, a teljes válaszadási ráta 64% volt.

Az I-TACKLE fázis 2-es, nem randomizált vizsgálatban lokálisan kiterjedt és metasztatikus betegeket kezeltek pembrolizumabbal. Részleges vagy teljes remisszió esetén a kezelést pembrolizumabbal folytatták, stacioner vagy progrediáló betegeken a rezisztencia áttörésére cetuximabbal kombinálták a kezelést. A betegek 44%-ánál észleltek választ mono-pembrolizumab terápia során, a kombinációs terápia szintén 44%-os válaszadási rátát mutatott, melynek során mind a primer, mind a szerzett rezisztenciát sikerült áttörni. 12 hónapos progressziómentes túlélés kombinációs terápia esetén a betegek 42%-ánál, míg a monoterápiában 51%-nál volt elérhető (3, 14).

Esetismertetés

2019. februárban egy 88 éves férfibeteg homlokáról közepesen differenciált laphámkarcinómát távolítottunk el. 2019 májusában jobb oldalon a parotiszban és a nyaki nyirokcsomókban metasztázisok alakultak ki (2. ÁBRA). A beteg a felajánlott sebészeti terápia helyett az irradiációt választotta, majd 2020 februárjában lokális recidíva mellett ellenoldali nyaki áttétek jelentkeztek, melyre újabb, definitív sugárkezelés történt. 2020 szeptemberében jobb oldalon, szubmandibulárisan recidív elváltozást észleltünk, melynek sebészi eltávolítása R1 reszekcióval történt. A beteg a továbbiakban sem műtéti, sem sugárterápiára nem volt alkalmas, így egyedi méltányossági kérelem alapján cemiplimabkezelést indítottunk. 2021. januárban kezdte meg kezelését és már másfél hónappal később a nyaki nyirokcsomók mérete csökkent, 2021 májusában pedig teljes remissziót észleltünk (2. ÁBRA). Ezt követően a beteg folyamatos kezelésben részesült. 2024. februárban a jobb oldali axillában kóros nyirokcsomó jelent meg, miközben a korábbi tumoros elváltozások helyén nem volt észlelhető recidíva. Az elvégzett core-biopszia az előzményi tumorral való egyezést igazolta. A beteg a műtéti eltávolításba nem egyezett bele, így 2024. március–áprilisban 60 Gy irradiációban részesült a jobb axilla területére. A kontroll képalkotó vizsgálatok teljes remissziót igazoltak az axillában is, sem kiújulás, sem újabb metasztázis nem észlelhető (2. ÁBRA).

2. ÁBRA.

a) Laphámkarcinóma regionális áttétei a beteg kiindulási állapotakor; b) a terápia során elért teljes remisszió; c) távoli metasztázis jelenléte melletti daganatmentes lokális státusz

Mindkét ismertetett beteg esetén a vizsgálat tervezése és lefolytatása a Helsinki Deklarációban foglaltaknak megfelelően történt. A betegek beleegyezésüket adták a közléshez és a képek publikálásához.

ÖSSZEFOGLALÁS

A malignus bőrdaganatok terápiájában a műtéti eltávolítás az elsődleges választandó modalitás, azonban a lokálisan kiterjedt vagy metasztatikus tumorok esetében ez igen jelentős kihívást jelent. Bár a sebészi technikák és a rekonstrukciós eljárások fejlődésével a műtétek okozta morbiditás és funkcióvesztés csökkent, az új gyógyszeres terápiák hatékonysága, valamint a betegek életminőség iránti növekvő igénye miatt a beteg számára optimális terápia kiválasztása multidiszciplináris onkoteam döntését igényli olyan centrumokban, ahol a terápiákat illetően megfelelő tapasztalattal rendelkeznek.