FASCITIS EOSINOFÍLICA

Abstract

Eosinophilic fasciitis is a rare scleroderma-like syndrome of unknown cause. It is characterized by painful induration and progressive thickening of the muscular fascia and subcutaneous tissue of the limbs and trunk. The most common laboratory findings include peripheral eosinophilia, hypergammaglobulinemia, and an elevated erythrocyte sedimentation rate. The diagnosis is confirmed through a full-thickness wedge biopsy of the affected skin, revealing inflammation and thickening of the deep fascia.

The differential diagnosis includes scleroderma, morphea, myofasciitis in graft-versus-host disease, and epidemic fasciitis syndromes caused by toxins, such as eosinophilia-myalgia syndrome and toxic oil syndrome. Although the diagnosis is based on clinical, laboratory, and histological findings, no universal diagnostic criteria exist. Glucocorticoids are the standard treatment, although some patients may improve spontaneously.

INTRODUCCIÓN

La fascitis eosinofílica (FE) es un trastorno poco frecuente similar a la esclerodermia, descrito por primera vez por Shulman en 1974¹. Se caracteriza por induración de la fascia y el tejido subcutáneo subyacente, eosinofilia periférica, hipergammaglobulinemia y elevación de la velocidad de sedimentación globular.

La fibrosis cutánea en la FE afecta a ambos sexos casi por igual^2-5 y ocurre de manera esporádica, no epidémica. La edad promedio de inicio se sitúa entre los 40 y 50 años, aunque se ha descrito en un intervalo amplio que va desde la niñez hasta la vejez⁶. No se ha establecido con claridad si la raza o los antecedentes familiares constituyen factores de riesgo, y no se han identificado asociaciones coherentes con antígenos específicos del complejo principal de histocompatibilidad^2,6-8.

ETIOLOGÍA Y PATOGÉNESIS

La etiología sigue siendo desconocida. Se han propuesto como posibles desencadenantes y factores asociados enfermedades hematológicas^2,3,6, infecciosas^9,10 y autoinmunes¹¹, así como el ejercicio físico intenso^2,4,6, compuestos químicos^12,13, fármacos^14,15, neoplasias sólidas² y factores físicos¹⁶. Además, los pacientes que reciben un trasplante de médula ósea y desarrollan enfermedad injerto contra huésped presentan con relativa frecuencia un tipo de fascitis con características clínicas muy similares a la fascitis eosinofílica ^17-19.

Al igual que la etiología, la patogénesis de la FE sigue sin comprenderse completamente. La hipergammaglobulinemia en sangre periférica y el depósito de IgG y C3 en la fascia de algunos pacientes sugiere una posible implicación de la inmunidad humoral en el desarrollo de la enfermedad².

Los eosinófilos infiltrados en la fascia se degranulan localmente, liberando proteínas catiónicas con propiedades tóxicas y potencialmente fibrogénicas²⁰.

La metaloproteinasa 1 (TIMP-1) también ha sido implicada en la patogenia, ya que los pacientes presentan valores séricos significativamente más altos de TIMP-1 en comparación con individuos sanos²¹.

Los fibroblastos derivados de la fascia en pacientes con FE muestran una mayor expresión de TGF-beta1, fibronectina y colágeno de tipo I, III y VI en comparación con fibroblastos derivados de la dermis adyacente²².

La interleucina-5 (IL-5) juega un papel importante en la producción, supervivencia, activación, adhesión y degranulación de los eosinófilos²³. Se ha observado que las células mononucleares de sangre periférica en pacientes con FE tienen una mayor capacidad para producir IFN-gamma, IL-2, IL-5 e IL-10, lo que podría contribuir a la eosinofilia y la sobreexpresión de inmunoglobulinas²⁴. Además, se han detectado células T clonales anormales y una mayor producción de IL-5, lo que sugiere que esta citocina podría estar implicada en el desarrollo de la eosinofilia periférica y contribuir al desarrollo de la enfermedad²³.

Se han identificado linfocitos T CD8+ con granzima B en el infiltrado inflamatorio de la fascia y el músculo, lo que sugiere una respuesta inmune celular citotóxica ²⁵. También se ha relacionado la expresión alterada de los antígenos CD34 y CD40 con la fibrosis tisular²⁶.

Las citocinas y quimiocinas de los mastocitos pueden regular la hematopoyesis, activación y supervivencia de los eosinófilos. A su vez, los eosinófilos pueden influir en la función de los mastocitos mediante la secreción de factor de células madre. Esta interacción puede modular las respuestas inflamatorias crónicas en la FE²⁷.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

La FE se caracteriza por edema doloroso y eritematoso de las extremidades afectadas de inicio brusco. Aunque generalmente es simétrica, también se ha descrito enfermedad unilateral²⁸.Si bien la afectación de las extremidades es la norma, pueden verse involucradas otras áreas de la piel⁶. De hecho, el compromiso del tronco se ha identificado como un factor de riesgo para fibrosis refractaria⁴.

El edema evoluciona a un engrosamiento cutáneo firmemente adherido al tejido subyacente. La apariencia de "piel de naranja" y el signo del "surco" (Figura 1), una depresión longitudinal en la piel a lo largo de los vasos sanguíneos, son hallazgos característicos en estos pacientes.

Figura 1. Signo del surco en la fascitis eosinofílica.

El signo del surco es un hallazgo característico de la fascitis eosinofílica, que consiste en una depresión a lo largo del trayecto de las venas superficiales, más pronunciada al elevar la extremidad afectada. Dado que la dermis superior y la epidermis no se ven afectadas por el proceso fibrótico, y el tejido conectivo alrededor de las venas es relativamente inmóvil, las capas superficiales de la piel pueden curvarse hacia adentro cuando disminuye la presión venosa periférica. En esta imagen, se observan depresiones lineales a lo largo del antebrazo (indicadas por flechas), compatibles con el signo del surco.

La induración de la piel puede provocar contracturas articulares y retracción tendinosa, evaluables mediante el signo de la plegaria (dificultad para unir las palmas de las manos), incapacidad para cerrar el puño o limitación del movimiento articular, especialmente en etapas avanzadas de la enfermedad²⁹.

Lesiones similares a la morfea están presentes en un tercio de los pacientes y representan un factor de riesgo para fibrosis residual y son tributarias de tratamiento intensivo³.

Hasta un 40% de los pacientes presenta poliartritis inflamatoria de pequeñas y grandes articulaciones. Son frecuentes las mialgias, la pérdida de peso, la astenia, la rigidez matutina y el síndrome del túnel carpiano^2,3.

El compromiso visceral es raro y debe llevar a descartar otras enfermedades. Sin embargo, se ha comunicado la presencia de enfermedad pulmonar restrictiva, derrames pleurales³⁰, pericarditis³¹ y afectación renal³² en asociación con la FE.

PRUEBAS COMPLEMENTARIAS

El hallazgo de laboratorio más característico en la fascitis eosinofílica es la eosinofilia periférica, presente en el 63-93% de los pacientes. Sin embargo, no es un criterio indispensable para el diagnóstico de FE ni se correlaciona con la gravedad de la enfermedad o su actividad^2-4,6.

Suele haber una elevación de reactantes de fase aguda, como la proteína C reactiva, la velocidad de sedimentación globular o la hipergammaglobulinemia, presentes en más de la mitad de los casos²⁹.

Se pueden detectar anticuerpos antinucleares en menos de una cuarta parte de los pacientes, aunque los anticuerpos anti-ADN o anti-antígenos nucleares extraíbles (ENA) suelen ser negativos^2-4.

Se ha postulado experimentalmente que el inhibidor tisular de metaloproteinasas-1 (TIMP-1) podría ser un buen marcador serológico para evaluar la actividad de la enfermedad²¹.

La creatina quinasa sérica rara vez se encuentra elevada y, cuando lo está, podría reflejar un compromiso muscular moderado^2,3. Por otro lado, la aldolasa, otra enzima muscular con mayor expresión en las fascias, se ha reportado elevada en la FE y puede ser un indicador útil de actividad de la enfermedad³³.

No se ha encontrado ninguna asociación entre el estado del antígeno leucocitario humano (HLA) y esta enfermedad⁴.

La biopsia en cuña de espesor completo de la piel afectada suele revelar hallazgos característicos (Figura 2). La fascia muscular muestra acumulación de linfocitos, predominantemente linfocitos CD8+ (relación CD4/CD8 <1)²⁵, macrófagos y células plasmáticas. No siempre se encuentran eosinófilos ni evidencia de degranulación eosinofílica (proteína básica mayor eosinofílica) en el tejido afectado, lo cual no excluye el diagnóstico, ya que estos hallazgos pueden estar ausentes en etapas crónicas de la enfermedad o tras tratamiento con glucocorticoides.

Figura 2. Apariencia histopatológica de la fascitis eosinofílica.

A) Corte transversal de músculo congelado teñido con H&E. Se observa un infiltrado inflamatorio a nivel subfascial. B) Positividad universal para el complejo mayor de histocompatibilidad clase I. C) Fascia incluida en parafina con un denso infiltrado inflamatorio perivascular dentro de la fascia con presencia de eosinófilos dispersos (D, flechas).

La fascia muscular suele ser de 2 a 15 veces más gruesa de lo normal y está firmemente adherida al músculo esquelético subyacente. La dermis y la epidermis generalmente no presentan alteraciones. Con frecuencia, el epimisio cercano a la fascia y el perimisio entre las fibras musculares están inflamados, lo que se denomina perimiositis (Figura 2)³⁴.

La resonancia magnética (RM) muscular es considerada la mejor prueba de imagen para el diagnóstico de la FE³⁵. En la fase aguda de la enfermedad, hasta en el 80% de los pacientes se observa un aumento marcado de la intensidad de señal en la fascia en secuencias sensibles a fluidos y un realce significativo tras la administración de gadolinio. Además, la RM puede ser útil para seleccionar la mejor localización para la biopsia muscular³⁵ y para el seguimiento de la enfermedad, mostrando una rápida normalización de las anomalías tras el tratamiento con glucocorticoides³⁵.

Estudios preliminares han sugerido una posible correlación entre los hallazgos de ecografía y RM en la FE³⁶. Otro estudio describió una correlación entre los hallazgos ecográficos y la mejoría clínica con el tratamiento, sugiriendo su uso en el seguimiento de pacientes en tratamiento³⁷.

En un caso se describió la tomografía por emisión de positrones con fluorodesoxiglucosa como una técnica útil para confirmar la inflamación fascial, especialmente cuando la biopsia no es concluyente o no es factible en pacientes con sospecha de FE³⁸.

Aunque se utilizan con poca frecuencia, los estudios electromiográficos pueden mostrar cambios inespecíficos, como potenciales de unidad motora de duración y amplitud reducidas. Se ha propuesto como la prueba más sensible para detectar miositis de bajo grado en la FE².

DIAGNÓSTICO

No existen criterios diagnósticos universalmente aceptados para la FE. La mayoría de los artículos y textos de reumatología indican que el diagnóstico se basa en la presencia de lesiones cutáneas características, que pueden afectar el tronco y las extremidades, respetando los dedos de manos y pies, así como la cara. Es esencial excluir esclerodermia y descartar otras causas de síndromes similares a la esclerodermia, como el síndrome del aceite tóxico, la exposición a sílice, la administración de gadolinio en pacientes con insuficiencia renal y el síndrome de mialgia-eosinofilia inducido por L-triptófano.

Algunos autores han intentado definir criterios diagnósticos para la FE con el fin de incluir o excluir pacientes en series de casos o informes clínicos (Tabla 1).

Tabla 1.

Criterios diagnósticos de fascitis eosinofílica.

Autor	Criterios propuestos
Bennett et al39. (1977)	(i) Afectación cutánea localizada. (ii) Engrosamiento pronunciado de la fascia subcutánea. (iii) Ausencia de cambios viscerales y fenómeno de Raynaud. (iv) Asociación con eosinofilia e hipergammaglobulinemia. (v) Respuesta favorable a glucocorticoides.
Endo et al4. (2007)	Criterios de inclusión: (i) Hallazgos clínicos característicos: edema simétrico, induración y/o rigidez de la piel y tejidos subcutáneos, principalmente en las extremidades. (ii) Hallazgos histopatológicos característicos en la fascia profunda o evidencia de inflamación y/o engrosamiento de la fascia profunda en la RM.
Pinal-Fernandez et al40 (2014)	Criterios mayores: (i) Edema, induración y engrosamiento de la piel y tejido subcutáneo, simétrico o asimétrico, difuso (extremidades, tronco y abdomen) o localizado (extremidades). (ii) Engrosamiento fascial con acumulación de linfocitos y macrófagos, con o sin infiltración eosinofílica (determinado por biopsia de espesor completo de piel clínicamente afectada). Criterios menores: (i) Eosinofilia > 0.5 × 109/L. (ii) Hipergammaglobulinemia > 1.5 g/L. (iii) Debilidad muscular y/o niveles elevados de aldolasa. (iv) Signo del surco y/o piel de naranja. (v) Fascia hiperintensa en RM T2. Diagnóstico: Se establece con dos criterios mayores o un criterio mayor más dos criterios menores sin presencia de esclerodermia.
Jinnin et al41. (2018)	Criterio mayor: Lesiones escleróticas simétricas en placas en las cuatro extremidades, sin fenómeno de Raynaud y con exclusión de la esclerosis sistémica. Criterios menores: (i) Fibrosis del tejido conectivo subcutáneo con engrosamiento de la fascia e infiltración de eosinófilos y monocitos en la biopsia de piel. (ii) Engrosamiento de la fascia detectado mediante resonancia magnética. Diagnóstico: Se establece con el criterio mayor más al menos un criterio menor.

Bennett et al.³⁹, tres años después de la descripción inicial de Shulman ¹, propusieron en 1977 cinco criterios cardinales: (i) afectación cutánea localizada, (ii) engrosamiento pronunciado de la fascia subcutánea, (iii) ausencia de cambios viscerales y fenómeno de Raynaud, (iv) asociación con eosinofilia e hipergammaglobulinemia y (v) respuesta favorable a glucocorticoides.

Endo et al.⁴ revisaron la bibliografía médica e incluyeron a pacientes con: (i) hallazgos clínicos característicos (edema, induración y/o rigidez simétrica de piel y tejidos subcutáneos, principalmente en las extremidades); (ii) hallazgos histopatológicos característicos en la fascia profunda o evidencia de inflamación y/o engrosamiento de la fascia profunda en la RM.

Nuestro grupo propuso también una serie de criterios diagnósticos en que, una vez descartada la esclerosis sistémica, se puede establecer el diagnóstico de fascitis eosinofílica si están presentes dos criterios mayores (edema, induración y engrosamiento de la piel y engrosamiento fascial con infiltrado linfocitario y macrófagos, con o sin eosinófilos) o un criterio mayor más 2 criterios menores (eosinofilia, hipergammaglobulinemia, debilidad muscular o aldolasa elevada, signo del surco o piel de naranja, y fascia hiperintensa en RM T2)⁴⁰.

Más recientemente, Jinnin et al.⁴¹ propusieron un nuevo conjunto de criterios diagnósticos, según los cuales el diagnóstico definitivo se establece cuando el paciente presenta lesiones escleróticas simétricas en placas en las cuatro extremidades, sin fenómeno de Raynaud y con exclusión de la esclerosis sistémica. Además, debe cumplir al menos uno de los siguientes criterios menores: fibrosis del tejido conectivo subcutáneo con engrosamiento de la fascia e infiltración de eosinófilos y monocitos en la biopsia de piel, o engrosamiento de la fascia detectado mediante pruebas de imagen como la resonancia magnética.

La FE es una enfermedad infrecuente por lo que, se requieren estudios adicionales para validar estos criterios o determinar su valor predictivo positivo y negativo.

DIAGNOSTICO DIFERENCIAL

El diagnóstico diferencial de la FE incluye varias enfermedades que pueden presentar engrosamiento cutáneo y eosinofilia (Tabla 2). Entre ellas, la esclerodermia localizada, conocida como morfea, es una de las principales a tener en cuenta. A diferencia de la FE, la morfea suele tener un curso progresivo más lento y no se asocia con eosinofilia. Además, la afectación en la morfea es más superficial, limitada a la dermis, sin comprometer la fascia subyacente como ocurre en la FE.

Tabla 2.

Diagnóstico diferencial de la fascitis eosinofílica.

Enfermedad	Diferencias clave con la fascitis eosinofílica
Morfea (esclerodermia localizada)	Curso más lento, sin eosinofilia, afectación limitada a la dermis sin compromiso fascial.
Esclerosis sistémica	Presencia de fenómeno de Raynaud, capilaroscopia anormal, compromiso visceral y autoanticuerpos específicos.
Miofascitis en la enfermedad injerto contra huésped (EICH) crónica	Historia de trasplante, síntomas sistémicos de EICH (hepáticos o gastrointestinales), posible relación patogénica con la FE.
Síndrome de mialgia-eosinofilia	Asociación con L-triptófano o 5-hidroxitriptófano, compromiso visceral frecuente (neumonitis, neuropatía).
Síndrome del aceite tóxico	Epidemia en España en los años 80, eosinofilia prominente, livedo reticularis, síntomas sistémicos (pulmonares, neurológicos).
Fibrosis sistémica nefrogénica	Relacionada con gadolinio en insuficiencia renal, afecta principalmente manos y pies, sin eosinofilia periférica.
Escleromixedema	Pápulas cerosas amarillentas, asociada a gammopatía monoclonal.
Escleredema de Buschke	Predominante en diabéticos de larga evolución, induración cutánea sin eosinofilia.

FE: fascitis eosinofílica

La esclerodermia también puede presentar cambios cutáneos similares a los de la FE. Sin embargo, la ausencia de fenómeno de Raynaud en la FE es un hallazgo clave, ya que la mayoría de los pacientes con esclerosis sistémica desarrollan este fenómeno en las etapas iniciales de la enfermedad. Además, la capilaroscopia en la FE suele ser normal, mientras que en la esclerosis sistémica se observan capilares dilatados, microhemorragias y áreas avasculares. Otros signos característicos de la esclerosis sistémica, como el compromiso visceral (fibrosis o hipertensión pulmonar) y la presencia de autoanticuerpos específicos, están ausentes en la FE.

Otra entidad a considerar es la miofascitis en el contexto de la enfermedad injerto contra huésped (EICH) crónica¹⁹. Esta condición puede causar fibrosis e induración cutánea similar a la FE en pacientes con antecedentes de trasplante y se asocia con otros signos sistémicos de EICH, como afectación hepática o gastrointestinal. Actualmente se desconoce si la patogénesis de la miofascitis en el contexto de EICH crónica guarda alguna relación con la de la fascitis eosinofílica.

Dentro de los síndromes de fascitis epidémica por toxinas, el síndrome de mialgia-eosinofilia y el síndrome del aceite tóxico son diagnósticos diferenciales importantes. El síndrome de mialgia-eosinofilia se ha asociado con el uso de suplementos de L-triptófano o 5-hidroxitriptófano y se caracteriza por mialgias intensas, edema no depresible e induración cutánean similar a la de la FE. Sin embargo, a diferencia de la FE, el síndrome de mialgia-eosinofilia se asocia frecuentemente con compromiso visceral, como neumonitis y neuropatía⁴². Por otro lado, el síndrome del aceite tóxico ocurrió en la década de 1980 en España debido al consumo de aceite de colza adulterado⁴³. Se caracterizó por eosinofilia prominente, edemas, cambios cutáneos esclerodermiformes, livedo reticularis y síntomas sistémicos, como afectación pulmonar y neuropatía.

Además, existen otros trastornos que pueden imitar a la FE. La fibrosis sistémica nefrogénica, relacionada con la exposición a gadolinio en pacientes con insuficiencia renal avanzada, puede causar engrosamiento cutáneo similar, pero afecta con mayor frecuencia las manos y los pies y no se asocia con eosinofilia periférica. El escleromixedema, caracterizado por pápulas cerosas amarillentas y presencia de gammopatía monoclonal, y el escleredema de Buschke, que se observa principalmente en pacientes con diabetes mellitus de larga evolución, también deben considerarse en el diagnóstico diferencial.

Dado que muchas de estos trastornos pueden compartir características clínicas con la fascitis eosinofílica, es crucial un enfoque diagnóstico exhaustivo que incluya una evaluación clínica detallada, hallazgos histológicos específicos y estudios serológicos adecuados para establecer un diagnóstico correcto y guiar el tratamiento adecuado.

TRATAMIENTO

Aunque algunos pacientes con FE mejoran espontáneamente sin tratamiento, la terapia principal consiste en el uso inicial de glucocorticoides a dosis de 0,5-1 mg/kg/día. Este enfoque suele lograr una rápida reducción de la eosinofilia periférica y la normalización de la velocidad de sedimentación globular, acompañándose de una mejoría progresiva de la induración cutánea. Sin embargo, la normalización de los parámetros de laboratorio generalmente precede a la resolución de los síntomas clínicos, que puede tardar semanas o incluso meses⁴⁴.

Los pulsos iniciales de metilprednisolona intravenosa (0,5-1 g al día durante 3 días consecutivos) se han asociado con un mejor pronóstico y una menor necesidad de otros fármacos inmunodepresores³. El tiempo de reducción gradual de los glucocorticoides no está bien establecido, pero la duración habitual del tratamiento, una vez lograda la remisión, es de cuatro a seis meses, dependiendo de la respuesta clínica. Más de la mitad de los pacientes logran remisión parcial o completa con monoterapia de glucocorticoides, pero aquellos que son resistentes a este tratamiento o que no puedan disminuir la dosis adecuadamente son candidatos para iniciar otros fármacos modificadores de la enfermedad.

El metotrexato a dosis bajas (15 a 25 mg una vez por semana) es probablemente el tratamiento de segunda línea más utilizado, especialmente en pacientes con lesiones cutáneas tipo morfea^3,6.

Se han sido otros fármacos inmunodepresores con diferentes grados de evidencia, principalmente basados en casos clínicos y series de casos, e incluyen el micofenolato⁴⁵, tocilizumab⁴⁶, fármacos inhibidores de la vía de la IL5 como el mepolizumab, reslizumab o benralizumab⁴⁷, cimetidine⁴⁸, inhibidores de la vía JAK-STAT⁴⁹, inmunoglobulinas intravenosas⁵⁰, antipalúdicos^2,6, ciclosporina^6,51, d-penicilamina², azatioprina⁵², ciclofosfamida⁴⁴, inhibidores del factor de necrosis tumoral alfa⁵³, rituximab⁵⁴, dapsona⁵⁵, sulfasalazina⁶, terapia PUVA (fototerapia con psoraleno y ultravioleta A)³⁷, fototerapia extracorpórea⁵⁶, trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas⁵⁷, y globulina antitimocítica combinada con ciclosporina A⁵⁸.

En todos los casos se recomienda fisioterapia para prevenir o mejorar las contracturas articulares⁶. En pacientes resistentes al tratamiento, algunos autores han utilizado la liberación de contracturas con fasciotomía quirúrgica⁵⁹. La liberación quirúrgica también puede ser necesaria en pacientes con síndrome del túnel carpiano crónico que no responde a la terapia convencional.

LINEAS DE INVESTIGACIÓN FUTURAS

A diferencia de otras formas de miopatía inflamatoria, en las cuales se ha avanzado significativamente en el descubrimiento de la patogénesis de la enfermedad en los últimos años,⁶⁰ en la fascitis eosinofílica aún no contamos con indicios sólidos sobre su causa ni con mecanismos patogénicos específicos que nos permitan desarrollar tratamientos dirigidos. En los próximos años, los estudios enfocados en la detección de autoanticuerpos específicos, mutaciones somáticas, así como en el análisis de alteraciones transcriptómicas, proteómicas y genéticas, podrían arrojar luz sobre lo que, en la actualidad, sigue siendo un área poco explorada de la investigación biomédica.

Ética de la publicación.

¿Su trabajo ha comportado experimentación en animales?:

No

¿En su trabajo intervienen pacientes o sujetos humanos?:

No

¿Su trabajo incluye un ensayo clínico?:

No

¿Todos los datos mostrados en las figuras y tablas incluidas en el manuscrito se recogen en el apartado de resultados y las conclusiones?:

Sí